JPH0348619A - 経皮吸収貼付製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物として４−（ｌ−メチル−４−ピベリジ
リデン）−４Ｈ−ベンゾ（４，５〕シクロヘプタ〔１，
２−ｂ〕チオフェン−１０（９Ｈ）−オンおよび／また
はその塩を含有し、該薬物を経皮吸収により供給するこ
とにより経時的に安定した薬物血中濃度を達成し得る経
皮吸収貼付製剤に関する。

（従来の技術） ４−（１−メチル−４−ビベリジリデン）−４Ｈ−ベン
ゾ（４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ　）チオフェン
−１０（９８）−オン（以下、ケトチフェンとする：特
公昭６１３９２８７号に開示）および／またはその塩は
アレルギー性疾患治療剤として気管支喘息、アレルギー
性鼻炎、湿疹、皮膚炎、暮麻疹、皮膚募痒症などに対す
る薬物として有効である。この薬物は８通常、カプセル
剤、シロップ剤などとして経口投与されている。しかし
、この薬物を経口投与すると。

−時的に薬物の血中濃度が高くなるため、眠気。

下痢等の副作用がみられることがある。さらに。

投与後の効果も１２時間程度しか持続せず、１日に複数
回服用する必要がある。そのため、徐放性製剤の使用が
望まれており１例えば、経皮吸収型の製剤が適当である
と考えられる。しかし、皮膚は体内への異物の侵入を防
ぐ生体防御機能を有するため、一般に、皮膚を介して充
分な量の薬物を投与するのが難しい。

英国特許公開公報第２０９８８６５Ａ号には、皮膚の角
質層を通って吸収されにくい薬物を容易に経皮吸収させ
るための製剤が開示されており２例えばケトチフェンを
含有する微少エマルジョンを含むクリームが開示されて
いる。このようなりリーム剤型では、皮膚に対する塗布
面積が薬物の生体への吸収量と大きく関係する。ところ
が１　このようなりリーム状の製剤は、皮膚に塗布後、
衣服などと接触すると皮膚表面から除去され１期待した
薬効が発現しない。さらに、皮膚に対する塗布面積を大
きくし過ぎると、薬物の体内吸収量が一時的に大きくな
り１重篤な副作用が現れる可能性がある。

経皮吸収型の徐放性製剤としては、特表昭６１−５０１
３２４号公報に、支持体と接着層との間にリザーバー層
が設けられた貼付製剤が開示されている。

上記リザーバー層は、薬物を含む親水性ポリマー（例え
ば、各種官能基を含む（メタ）アクリレート系ポリマー
）で構成されており１例えば、薬物としてケトチフエン
が開示されている。しかし。

このような製剤では、薬物の放出性が低く、満足する薬
効を得るためには製剤を大型化する必要があり、このた
めに製剤の接着による違和感が大きく、長時間にわたり
貼付することが困難である。

特開昭６３−８３３２号公報には、ケトチフェンおよび
／またはその塩を含む徐放型経口投与製剤が開示されて
おり、この製剤により２４時間にわたり有効血中濃度が
得られることが記載されている。しかし、一般に、経口
投与の場合、薬物を服用する前後の食事の影響などで薬
物の吸収量が異なることが知られており、従って、上記
製剤によっては所定のレベルの薬効が期待され得ない。

さらに。

持続性製剤とするためには投与量を多くする必要がある
。そのため、副作用が現れた場合には、より重篤な症状
が発現する。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、上記従来の問題を解決するものであり、その
目的とするところは、ケトチフエンおよび／またはその
塩を含有し、該薬物の皮膚透過性が高く、少量もしくは
小面積であっても充分な量の薬物が供給され得、かつ徐
放性の経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の他
の目的は、上記優れた特性を有し、皮膚に傷害を与える
ことがなく、かつ万一副作用が発現した場合にも、製剤
を皮膚から剥離することにより副作用の軽減・回避する
ことの可能な経皮吸収製剤を提供することにある。

（課題を解決するだめの手段） 本発明の経皮吸収貼付製剤は、薬物および該薬物の吸収
促進剤を含有する粘着剤層が薬物不透過性の柔軟な支持
体上に設けられた経皮吸収貼付製剤であって、該薬物が
４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４Ｈ−ベン
ゾ（４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ）チオフェン−
１０（９Ｈ）−オンおよび／またはその塩であり：そし
て、該吸収促進剤が、カカオ脂を含有し；該粘着剤層の
粘着基剤１００重量部に対して該カカオ脂が１〜１５０
重量部の割合で含有され：そして、該薬物が、該粘着剤
層中に１〜４２重量％の割合で含有され；そのことによ
り上記目的が達成される。

本発明の経皮吸収貼付製剤の薬効成分は、４−（ｌ−メ
チル−４−ピペリジリデン）−４１１−ベンゾ（４，５
：１シクロへブタ（１，２−ｂ　）チオフェン−１０（
９Ｈ）−オン（以下、ケトチフェンとする）および／ま
たはその塩であり、ケトチフエンの塩としては、酸付加
塩が挙げられる。

ケトチフェンを塩の形で用いる場合には２通常。

粘着基剤中にアルカリ性物質が添加される。アルカリ性
物質の添加によりケトチフエンの塩は遊離塩基の形にな
り、皮膚透過性が向上する。アルカリ性物質としては、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム
、水酸化マグネシウム。

炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸塩。

ホウ酸塩、アンモニア１　ジアルキルアミン、トリアル
キルアミンなどがある。

ケトチフエンは後述の粘着剤層の全重量（粘着基剤、薬
物および経皮吸収促進剤などの重量の合計）に対して１
〜４２重量％、好ましくは３〜２０重量％の割合で含有
される。ケトチフエンおよび／またはその塩の含有量が
１重量％より少ない場合には薬効が不充分であり、必要
投与量を確保するためには大面積の貼付製剤を必要とす
る。このような貼付製剤は貼付感が悪く、長時間の貼付
に適さない。４２重量％よりも多くした場合には該薬物
が粘着基剤の表面に結晶となって析出し、貼付性を低下
させる。

本発明の経皮吸収貼付製剤に含有される経皮吸収促進剤
としては、カカオ脂が用いられる。カカオ脂はカカオ種
子から得られる軟化点３０〜３５°Ｃの脂質であり１本
発明では６通常、薬品の基剤などとして用いられるカカ
オ脂のいずれもが利用され得る。カカオ脂は、粘着基剤
１００重量部に対し。

１〜１５０重量部、好ましくは１〜１００重量部の割合
で含有される。カカオ脂が過少であると、薬物の皮膚透
過性が不充分であり、過剰であると貼付製剤の剥離時に
いわゆる「のり残り」の現象が起こる。

本発明の貼付製剤に用いられる粘着基剤としては、常温
で感圧性を有する粘着基剤が利用され得。

例えばアクリル系粘着基剤またはゴム系粘着基剤が用い
られる。

アクリル系粘着基剤としては、特に炭素数４〜１８の脂
肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られる（
共）重合体及び／または上記（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルとその他の官能性モノマーとの（共）重合体
が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、　（メタ）
アクリル酸ブチル、　（メタ）アクリル酸イソブチル、
　（メタ）アクリル酸ヘキシル、　（メタ）アクリル酸
オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（
メタ）アクリル酸イソオクチル。

（メタ）アクリル酸デシル、　（メタ）アクリル酸イソ
デシル、　（メタ）アクリル酸ラウリル、　（メタ）ア
クリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル。

メタクリル酸エチルなどがある。

上記官能性モノマーには、水酸基を有するモノマー、カ
ルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有する七ツ
マ−、アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる。水
酸基を有するモノマーとしては　２−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル（メ、り）アクリ
レートがある。カルボキシル基を有するモノマーとして
は。

アクリル酸、メタクリル酸なとのα−β不飽和カルボン
酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエ
ステル；マレイン酸；フマル酸；クロトン酸などがある
。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合成分
を与える。アミド基を有するモノマーとしては、アクリ
ルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリル
アミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブトキ
シメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミ
ドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）アクリル
アミド、ダイア七トンアクリルアミド；ビニルピロリド
ンなどがある。アミノ基を有するモノマーとしては、ジ
メチルアミノアクリレートなどがある。

上記以外の重合性モノマーが共重合されていてもよく、
そのような重合性モノマーとしては酢酸ビニル、スチレ
ン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリ
ル、エチレン、プロピレン。

ブタジェンなどがある。

ゴム系粘着基剤は、主としてゴム弾性体、粘着付与樹脂
、および必要に応じて軟化剤のような改質剤、老化防止
剤などを含む。ゴム弾性体としては、天然ゴム（シス−
１，４−イソプレン）１合成ゴム（トランス−１，４−
イソプレン）　スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、
ポリウレタンポリブタジェン、スチレンーブクジエン共
重合体スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソ
プレン−ブチレンブロック共重合体、シリコンゴムなど
が好適である。粘着付与樹脂としては１口ジン、ロジン
誘導体（水添、不均化２重合、エステル化などによって
得られる）などのロジン系樹脂；α−ピネン、β−ピネ
ンなどのテルペン樹脂；テルペンフェノール樹脂；脂肪
族系、芳香族系。

脂環族系または共重合系石油系樹脂：アルキル−フェノ
ール樹脂；キシレン樹脂などが用いられる。

これらの粘着付与樹脂は、ゴム弾性体１００重量部に対
して２０〜２００重量部の割合で使用される。軟化剤と
しては、ポリブテン、プロセスオイル、液状イソブチレ
ン、液状ポリアクリレート、ヒマシ油、綿実油、パーム
油、ヤシ油、蜜ロウ、カルナバロウ、ラノリンなどが用
いられる。

上記該粘着基剤としては、より好ましくは、ゴム系粘着
基剤、あるいは炭素数７以上の（メタ）アクリル酸エス
テルモノマー（共）重合体からなる疎水系粘着基剤が用
いられる。これらの粘着基剤では、カカオ脂を添加した
ときに、薬物の透過量を著しく向上させ、かつ粘着物性
が損なわれない。

貼付製剤の支持体としては、貼付製剤に通常利用される
薬物不透過性の支持体が用いられる。このような支持体
の素材としては、酢酸セルロース。

エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート可塑化
酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウ
レタン、ポリエチレン１ポリ塩化ビニリデン、アルミニ
ウムなどがある。これらは２例えば、単層のシート（フ
ィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として用い
られる。

上記支持体表面に、ケトチフェンおよび／またはその塩
、カカオ脂２および必要に応じて上記アルカリ性物質や
その他の添加剤を粘着基剤に含有させた混合物でなる粘
着剤層が形成され、貼付製剤が得られる。該粘着剤層を
形成するには、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法など種
々の塗工法が用いられうる。なかでも溶剤塗工法が好適
である。

溶剤塗工法で粘着剤層を形成するには９例えば。

粘着基剤を適当な溶媒で希釈し、これに上記薬物および
必要に応じて吸収促進剤やその他の添加剤を加えて均一
に混合し、得られた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する
。アルカリ性物質を添加する場合には、該アルカリ性物
質は適当な溶媒９例えばアルコール類に溶解させて添加
するのが便利である。溶液を直接支持体表面に塗布せず
にシリコーン樹脂などをコーティングした剥離紙上に塗
布し、乾燥後に支持体と密着させてもよい。粘着剤層の
厚みは特に限定されていないが１通常、３０〜２００μ
ｍである。

（作用） 本発明によれば、このように、所定の吸収促進剤を含有
させることにより、小さい面積で高い血中濃度を長時間
にわたって維持し得る貼付製剤が得られる。従って、小
面積であっても充分な薬効が得られる。本発明に用いる
吸収促進剤は皮膚に対する刺激性がなく安全性が高い。

そのため、皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を生じる
ことが回避される。本発明の貼付製剤は、小面積の貼付
製剤に調製し得るため貼付操作が容易でありかつ貼付時
の違和感も少ない。粘着剤層が単一の単純な構造である
ため製造が容易であり、薄い形状に調製し得る。このよ
うな貼付製剤は、従来の技術の項に開示されたクリーム
の製剤のように、衣服により皮膚表面から除去され、そ
の結果、薬物の体内吸収量が一定に定まらなかったり；
経口投与製剤のように食事などの影響で薬物の吸収量が
異なるということがなく、所定の薬物血中濃度が長時間
維持され得る。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

く貼付製剤の調製〉 ス１讃１− アクリル酸２−エチルヘキシル（以下、　Ｅ）ＩＡとす
る）　３６．４ｇ　（１０モル％）、メタクリル酸２−
エチルヘキシル３１３．２　ｇ　（８０モル％）、メタ
クリル酸ドデシル５０．４ｇ　（１０モル％）およびジ
メタクリル酸１．６−ヘキサメチレングリコール８０■
（全モノマーに対して０．０２重量％）を酢酸エチル溶
液に加え、過酸化ラウロイル（重合開始剤）を添加して
重合反応を行い、粘着剤の酢酸エチル溶液（固形分４３
．９７重量％）を得た。得られた上記ポリマー（粘着基
剤）溶液２０．８２　ｇ　（固形分９．１５４６　ｇ　
）にカカオ脂を１．３７ｇ　（粘着基剤１００重量部に
対して１５重量部）、フマル酸ケトチフエン１．６１４
８ｇ　（総固形分に対して１３．３重量％）および１ｍ
ｍｏｌ　／ｍｌの水酸化カリウム−イソプロパツール溶
液７．６　ｍを加え均一に混合し塗工液を調製した。厚
さ４８μｍのポリエチレンテレフタレート（以下、　Ｐ
ＵＴとする）シートをシリコーン処理した剥離紙を準備
し。

これに上記塗工液を、乾燥後の厚みが８０Ｍ厘となるよ
うに塗工し２６０°Ｃにて３０分間、ギヤオープン中で
乾燥した。これに厚さ３８μＩの支持体（ＰＥＴとエチ
レン−酢酸ビニル共重合体とを積層したもの；以下ＰＥ
Ｔ−ＥＶＡとする）を貼り合わせて貼付製剤を得た。

尖嵐貞Ｉ ゴム弾性体として、スチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体４８．３２　ｇ　（１００重量部）に対
し、粘着付与樹脂として脂環族水添石油樹脂〔加用化学
社製アルコン−Ｐ９０）　６７．６４ｇ　（１４０重量
部）を、そして軟化剤としてポリブテン（白石）ＩＶ−
３００）　１２．０９　ｇ　（２５重量部）をシクロヘ
キサン２３３．５７　ｇに溶解させ、固形分３５．４１
重量％の粘着基剤溶液を得た。得られた溶液２３．１２
ｇ　（固形分８．１８６８ｇ）に、カカオ脂１．２３ｇ
　（粘着基剤１００重量部に対して１５重量部）、フマ
ル酸ケトチフェン１．４４４８ｇ　（総固形分に対して
１３．３重量％）、およヒｌ　ｍｍｏｌ　／　ｒｒｄｌ
水酸化カリウム−イソプロパツール６．８　ｄを均一に
混合し、’！工液を得た。これを用いて実施例１と同様
の方法で貼付製剤を得た。

災立皿主 ＥＨＡ３０２．０　ｇ　（６５モル％）、ビニルピロリ
ドン９８．０ｇ（３５モル％）、およびジメタクリル酸
１．６−ヘキサメチレングリコール８０．０■（金子ツ
マ−に対して０．０２重量％）を用い、実施例１と同様
に重合反応を行ない、固形分３６．５０重量％の粘着剤
の酢酸エチル溶液を得た。このポリマー溶液２６．９８
　ｇ　（固形分９．８４７７　ｇ　）に、カカオ脂１．
４８ｇ　（粘着基剤１００重量部に対して１５重量部）
、フマル酸ケトチフヱン１．７３８１ｇ　（総固形分に
対して１３．３重量％）。

および１ｍｍｏｌ／ｌｒｉの水酸化カリウム−イソプロ
パツール溶液８．２ｄを加えて均一に混合し塗工液を調
製した。この塗工液を、厚さ４８μｍの酊Ｔシートをシ
リコーン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚みが１００μ
ｍとなるように塗工し、実施例１と同様の方法で貼付製
剤を得た。

ル較貫土 実施例１で得られたポリマー溶液２０．０５　ｇ　（固
形分８．８１５９　ｇ　）に、フマル酸ケトチフェン１
　、３４７２ｇ（総固形分に対して１３．３重量％）お
よび１　ｍｍｏｌ／ｄの水酸化カリウム−イソプロパツ
ール６．３　ｉｄを加えて均一に混合し塗工液を得た。

これを用いて実施例１と同様の方法で貼付製剤を得た。

比較斑Ｉ 実施例２で得られた粘着基剤溶液２１．３３　ｇ　（固
形分７．６４６８　ｇ　）に、フマル酸ケトチフェン１
．１６８５ｇ（総固形分に対して１３．３重量％）およ
び１　ｍｍｏｌ／ｍｌ！の水酸化カリウム−イソプロパ
ツール５．５１１Ｍを加えて均一に混合し、塗工液を得
た。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付製剤を得
た。

几較旦１ 実施例３で得られたポリマー溶液４８．４１　ｇ　（固
形分１７．６６９７　ｇ　）に、フマル酸ケトチフェン
２．７０２１ｇ（総固形分に対して１３．３重量％）お
よび１　ｍｍｏｌ／　ｍｌの水酸化カリウム−イソプロ
パツール１２．７ｄを加えて均一に混合し塗工液を得た
。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付製剤を得た
。

裏旦開上 上記実施例１〜３．および比較例１〜３で得られた貼付
製剤を用い、皮膚を通しての薬物透過性試験を行なった
。第１図に示す拡散セル１０を準備した。この拡散セル
ＩＯは１円筒有底状のレセプター槽１および円筒有底状
で底部に開口部２１を有するドナー槽２とを有する。ド
ナー槽２はレセプター槽１の上方に、１対の０リング３
１および３２を介して気密に、そして同心状に積み重ね
られている。

レセプター槽ｌはその側部に側方へ突出するサンプリン
グ口１１を有する。０リング３１および３２の間には、
試験に用いる皮膚４がはさまれ、ドナー槽２の開口部２
１は、該皮膚４により全面にわたっておおわれる。

ヘアレスマウス（雄、６週齢）を頚椎脱臼により殺し、
皮膚を剥離し、その皮下脂肪組成を除去し、皮膚片を得
た。これに上記貼付製剤（３，１４ｃｄ）を貼付し、上
記拡散セル１０の両Ｏリング３１．３２間にセントした
。レセプター槽１には下記のレセプター液を満たし、撹
拌子１２によりレセプター液の撹拌を行なった。

レセプター液温製法：蒸留水中にＮａＨ２ＰＯｎ　５Ｘ
１０−’Ｍ　　Ｎａ１ｌｚＰＯ４２Ｘｌ０−’Ｍ　、　
ＮａＣ１１，５ｘ１０−’Ｍおよびゲンタマイシン１０
■を蒸留水５００厳に溶解させ、　０．Ｉ　Ｎ　−Ｎａ
ＯＨ水溶液を加えてｐＨを７．２に調整し、これにポリ
エチレングリコール４００を１００−加え、さらに蒸留
水を加えて、　１ｏｏｏＩｎ１．とする。

この拡散セル１０全体を３７゛Ｃに保持された恒温槽に
入れた。試験開始後、２４時間後に、サンプリング口１
１からレセプター液１１１１１！を採取し、新たなレセ
プター液１顧を補充した。採取したレセプター液中のケ
トチフエンの濃度を高速液体クロマトグラフィー法によ
り測定した。その結果を表１に示す。

表１ 表１から、カカオ脂を添加した場合は、皮膚透過量が極
めて大きいことがわかる。

１腋１− 上記実施例１〜３．および比較例３で得られた貼付製剤
の貼付性を、　ＪＩＳ　Ｚ−０２３７の方法に準じて評
価した。本実験例においては、試験温度４０°Ｃ２試験
時間２０分、荷重１０００　ｇの条件下で各貼付製剤の
保持力を測定した。さらに、剥離後の粘着基剤の残留（
のり残り）を評価した。その結果を表２に示す。

表２ 表２から、実施例１および２の貼付製剤は粘着性が高く
、かつこれを使用した時にのり残りが認められない、こ
とがわかる。実施例３の貼付製剤は。

ビニルピロリドンのような親水性千ツマ−を共重合させ
た粘着基剤であるため、吸収促進剤を添加することによ
り、のり残りが起こるようになり貼付性は若干低下する
。

（発明の効果） 本発明によれば、このようにケトチフエンおよび／また
はその塩を含有し、該薬物の皮膚透過性が高く、小面積
であっても充分な量の薬物が供給され得る経皮吸収貼付
製剤が提供される。さらに。

該薬物は、長時間にわたり所定量ずつ放出されるという
優れた効果も認められる。そのため、治療効果も高く、
貼付感が良好であり、長時間の貼付が可能である。この
ような貼付製剤は、アレルギー疾患などに対する徐放製
剤として、広く利用され得る。

４　゛の　　なｉ゛旧 第１図は、貼付製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験
するための拡散セルを示す斜視図である。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する粘着剤層
   が薬物不透過性の柔軟な支持体上に設けられた経皮吸収
   貼付製剤であって、 該薬物が４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４
   Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオ
   フェン−１０（９Ｈ）−オンおよび／またはその塩であ
   り、そして、該吸収促進剤がカカオ脂を含有し、 該粘着剤層の粘着基剤１００重量部に対して、該カカオ
   脂が１〜１５０重量部の割合で含有され、そして、 該薬物が、該粘着剤層中に１〜４２重量％の割合で含有
   される、 経皮吸収貼付製剤。 ２、前記粘着基剤が、炭素数７以上の（メタ）アクリル
   酸エステルモノマーの（共）重合体、または、ゴム系粘
   着基剤である請求項１に記載の経皮吸収貼付製剤。