JP2977254B2

JP2977254B2 - 経皮吸収貼付剤

Info

Publication number: JP2977254B2
Application number: JP2235160A
Authority: JP
Inventors: 通有橋本; 睦福田
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1990-09-04
Filing date: 1990-09-04
Publication date: 1999-11-15
Anticipated expiration: 2014-11-15
Also published as: JPH04117323A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、皮膚や粘膜のような生体膜に貼付して所要
の薬物を生体膜を経て体内循環器系へ投与するのに用い
られる経皮吸収貼付剤に関する。

（従来の技術）一般に、薬物の経口投与の場合には、胃または腸内の
pHの値、内容物の有無などの状態によって薬物の吸収性
が左右されるため、薬物の吸収量を常に一定に保つこと
は困難であり、また一定量の薬物を長時間かけて徐々に
投与することも難しい。このような問題を解決するため
に、薬物の血中濃度を穏やかに上昇させることができる
と共に、有効血中濃度を長時間にわたって一定値に維持
でき、しかも簡便性、機能性などの向上が期待できる経
皮吸収貼付剤の開発が進められている。

薬物のうちには、これを水溶性化するために薬理上許
容される酸付加塩の形態になされているものがある。こ
のような酸付加塩形態の薬物を経皮吸収貼付剤として製
剤化する場合、貼付剤の主体となる粘着基剤に該薬物を
単に含有させただけでは、粘着基剤中での薬物の溶解度
が低く、薬物は粘着基剤の内部ないし表面に結晶化す
る。この現象は、粘着基剤の主構成成分である高分子樹
脂の多くが親水性に乏しいものであり、これに水溶性の
酸付加形態の薬物を所要量溶解状態で含有せしめること
は極めて困難であることに起因する。このように薬物が
粘着基剤中に非溶解状態で含まれていると、得られた貼
付剤は、薬物の均一な含有性、薬物の放出性、皮膚に対
する粘着性などに劣るものとなる。

そこで、従来、粘着基剤に対する親水性薬物の溶解性
を向上させる手段として、粘着基剤の高分子樹脂中のカ
ルボキシル基やスルホキシル基のような酸性官能基の少
なくとも一部を、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水
酸化物、アンモニア水やトリエタノールアミンのような
塩基性物質で中和することが提案されている（特開昭62
−29516号公報参照）。

また、もう１つの手段として、粘着基剤の高分子樹脂
製造用モノマーに、アミノ基を有する（メタ）アクリル
アミドたとえばN,N−ジアルキルアミノアルキル（メ
タ）アクリルアミドを共重合させることが提案されてい
る（特開昭62−228008号公報参照）。

（発明が解決しようとする課題）しかしながら、前者の手段では、酸性官能基中和用の
塩基性物質は皮膚刺激を引き起こす物質であるため、皮
膚の貼付部に紅斑が発生し、ひどい場合には痂皮形成や
浮腫形成が伴い、経皮吸収貼付剤の除去後も数日間続く
ことさえある。経皮吸収貼付剤は皮膚に長期間貼付する
ものであるから、皮膚刺激を有するものであってはなら
ない。

また、後者の手段では、粘着基剤は高分子樹脂製造用
モノマーとアミノ基含有（メタ）アクリルアミドとの共
重合体より成るものであるので、これを薬物の特性に応
じて適宜変更することが容易にはなし得ず、経済性およ
び実用性の点で問題がある。

本発明の目的は、上記の如き実情に鑑み、酸付加塩形
態にある薬物を粘着基剤中に溶解状態で含有せしめ、こ
れによって薬物の均一含有性、薬物の放出性、皮膚に対
する粘着性などを向上し、以て所期の薬効を発現させる
に充分な量の該薬物を皮膚を経て体内循環器系に吸収せ
しめることができると共に、含有物質による皮膚の刺激
を可及的に低減した経皮吸収貼付剤を提供するにある。

（課題を解決するための手段）本発明は、上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、
粘着基剤および薬物を含む貼付層と同層を保持した支持
体とより成る２層系の貼付剤において、酸付加塩形態に
ある薬物を貼付層中に所要量含ませると共に、薬物溶解
性向上剤として特定の物質を貼付層中に所要量含ませる
と、粘着基剤に対する薬物の溶解性が著しく高められて
該薬物の経皮吸収性が向上させられ、しかも皮膚刺激が
全くないという知見を得て完成せられたものである。

すなわち、本発明による経皮吸収貼付剤は、粘着基剤
および薬物を含む貼付層を支持体上に保持して成る経皮
吸収貼付剤において、該薬物として薬理上許容される酸
付加塩の形態にあるもの（但し、３−｛２−［４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−
2,4−（1H,3H）−キナゾリンジオンの薬理上許容される
酸付加塩及びＮ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２−プ
ロピル）−２−プロピニルアミンの薬理上許容される酸
付加塩を除く）が貼付層中に0.1〜20重量％含まれ、さ
らに塩基性窒素を含有し常温で皮膚に粘着性を有しない
重合体が貼付層中に0.1〜50重量％含まれていることを
特徴とする経皮吸収貼付剤である。

本発明による経皮吸収貼付剤の各構成成分および同貼
付剤の製造法について、以下に詳しく説明する。

ｉ）本発明による経皮吸収貼付剤の粘着基剤は、常温
で皮膚ないし粘膜に対し長時間固着し得る感圧接着性を
有する一般的な粘着基剤組成物であれば、特に限定され
ない。好ましい粘着基剤としては、アクリル系粘着基
剤、ゴム系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤などが例示
される。

ｉ−ａ）アクリル系粘着基剤としては、特に、炭素数
４〜18の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから
得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重
合体または共重合体および／または上記（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共
重合体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル
酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシ
ル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシ
ル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリ
ル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メ
チル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタ
クリル酸イソブチル、メタクリル酸−２エチルヘキシ
ル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メ
タクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが例
示される。

上記官能性モノマーの例としては、水酸基を有するモ
ノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基を
有するモノマー、アミノ基を有するモノマーなどが挙げ
られる。水酸基を有するモノマーとしては、（メタ）ア
クリル酸−２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸
ヒドロキシプロピルなどの（メタ）アクリル酸ヒドロキ
シアルキルが例示される。カルボキシル基を有するモノ
マーとしては、アクリル酸、メタクリル酸などのα−β
不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン酸
モノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロト
ン酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸と
同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有するモノ
マーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミ
ド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）ア
クリルアミド：ブトキシメチルアクリルアミド、エトキ
シメチルアクリルアミドなどのアルコキシアルキル（メ
タ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドなどが
例示される。アミド基を有するモノマーとしては、（メ
タ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリ
ル酸ジエチルアミノエチル、ビニルピロリドンなどが例
示される。

さらに上記以外の共重合性モノマーが共重合されても
よく、その共重合性モノマーとしては、たとえば酢酸ビ
ニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、ア
クリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエンな
どが挙げられる。粘着基剤中には（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルが（共）重合成分として50重量％以上含
有されることが好ましい。

アクリル系粘着基剤用のモノマー成分として、さらに
必要に応じて少量の多官能性モノマーが加えられ、他の
モノマー成分と共重合される。この多官能性モノマーの
添加により、生成する重合体間にごくわずかに架橋が生
じ、それにより粘着基剤の内部凝集力が増大する。その
ため貼付された皮膚の性状や発汗量にほとんど無関係に
貼付剤剥離時のいわゆる糊残り現象がほぼ解消せられ
る。しかも、この多官能性モノマーの添加は薬物の放出
性や低皮膚刺激性には何ら悪影響を与えない。このよう
な多官能性モノマーとしては、たとえば、ジ（メタ）ア
クリレート、トリ（メタ）アクリレート、テトラ（メ
タ）アクリレートなどがあるが、これに限定されない。
より具体的には、ヘキサメチレングリコールやオクタメ
チレングリコールなどのポリメチレングリコール類と
（メタ）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メタ）
アクリレート；ポリエチレングリコールやポリプロピレ
ングリコールなどのポリアルキレングリコール類と（メ
タ）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メタ）アク
リレート；トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリ
レートやグリセリントリ（メタ）アクリレートなどのト
リ（メタ）アクリレート；およびペンタエリスリトール
テトラ（メタ）アクリレートなどのテトラ（メタ）アク
リレートがある。これら多官能性モノマーは２種以上の
組み合わせで用いてもよい。多官能性モノマーは粘着基
剤の製造に供される全モノマー中に0.005〜0.5重量％の
割合で使用される。多官能性モノマーの使用量が0.005
重量％未満であると、架橋による内部凝集力向上の効果
が小さく、また0.5重量％を超えると重合により得られ
る粘着基剤がゲル化を起こし易く、薬物の拡散・放出に
も好ましくない影響が現われる。

ｉ−ｂ）ゴム系粘着基剤は、ゴム弾性体100重量部、
粘着性付与樹脂20重量部〜200重量部、および適量の軟
化剤などの改質剤さらに老化防止剤その他の安定剤など
より成り、必要に応じて経皮吸収促進剤を添加してもよ
い。ゴム弾性体としては、天然ゴム（シス−1,4−イソ
プレン）、合成ゴム（トランス−1,4−イソプレン）、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポ
リイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、
ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチ
レン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−ブ
チレンブロック共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、シリコンゴムなどが好んで用いられる。

粘着性付与樹脂としては、ロジン系のものとしてロジ
ンおよび水添、不均化、重合、エステル化されたロジン
誘導体、α−ピネン、β−ピネンなどのテルペン樹脂、
テルペン−フェノール樹脂、脂肪族系、芳香族系、脂環
族系、共重合系の石油樹脂、さらにアルキル−フェノー
ル樹脂、キシレン樹脂などが用いられる。また、軟化剤
には、ポリブテン、プロセスオイル、液状イソブチレ
ン、液状ポリアクリレート、ヒマシ油、綿実油、パーム
油、ヤシ油、蜜ロウ、カルナバロウ、ラノリンなどが用
いられる。

ｉ−ｃ）シリコーン系粘着基剤としては、ポリジメチ
ルシロキサンなどを主成分とするものが使用可能であ
る。

ｉ−ｄ）上記粘着基剤中には、たとえばロジン系樹
脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油
系樹脂、テルペン−フェノール樹脂などの粘着性付与
剤；液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプ
レン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填剤；老
化防止剤などの配合剤が必要に応じて添加される。

ii）本発明による経皮吸収貼付剤に使用される薬物
は、薬理上許容される酸付加塩の形態にあるものであっ
て、かつ経皮的ないし経粘膜的に生態膜を透過しうるも
のであればよく、特に限定されない（但し、３−｛２−
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
エチル｝−2,4−（1H,3H）−キナゾリンジオンの薬理上
許容される酸付加塩及びＮ−メチル−Ｎ−（１−フェニ
ル−２−プロピル）−２−プロピニルアミンの薬理上許
容される酸付加塩を除く）。酸付加塩としては、塩酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸
塩、メシル酸塩、酢酸塩などが例示される。薬物の例と
しては、解熱消炎鎮痛剤、骨格筋弛緩剤、ステロイド系
抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧・不整脈用剤、血圧降下
剤、強心剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホル
モン剤、喘息・鼻アレルギー治療剤、抗ヒスタミン剤、
抗凝血剤、鎮痙剤、脳循環・代謝改善剤、精神神経用
剤、自律神経剤、抗うつ・抗不安剤、ビタミンＤ製剤、
血糖降下剤、抗潰瘍剤、睡眠剤、抗生物質などが挙げら
れる。

解熱消炎鎮痛剤としては、塩酸チアラミド、塩酸チノ
リジン、塩酸ベンジダミン、酒石酸エルゴタミンなどが
例示される。

精神神経用剤としては、塩酸アミトリプチン、塩酸イ
ミプラミン、塩酸クロカプラミンなどが例示される。

骨格筋弛緩剤としては、塩酸トルペリゾンなとが例示
される。

自律神経剤としては、塩酸イソプロテレノール、塩酸
エピネフリン、塩酸ジサイクロミンなどが例示される。

鎮痙剤としては、塩酸アマンタジン、塩酸イソクスプ
リン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸トルペリゾンな
どが例示される。

抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、
塩酸シプロヘプタジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモク
ロルシクリジン、マレイン酸クロルフェニラミンなどが
例示される。

強心剤としては、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミンな
どが例示される。

不整脈用剤としては、塩酸アセブトロール、塩酸アル
プレノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸プロプラ
ノロールなどが例示される。

血圧降下剤としては、塩酸エカラジン、塩酸クロニジ
ン、塩酸ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、酒石酸メト
プロロール、硫酸ベタニジンなどが例示される。

鎮咳去痰剤としては、塩酸エプラジノン、塩酸クロル
プレナリン、塩酸メチルエフェドリンなどが例示され
る。

本薬物の含有量は、貼付層中に0.1〜20重量％の範囲
である。この含有量が0.1重量％未満であると、所期の
薬効を発現させるに充分な量の薬物を吸収せしめるため
に貼付剤のサイズを著しく大きくし、貼付面積を拡げる
必要がある。このような大型の貼付剤は、使い勝手が悪
い上に、貼付中の使用感が悪く、しかも長時間の貼付が
困難なものとなる。また、この含有量が20重量％を越え
ると、薬物が粘着基剤中に過飽和状態となり粘着基剤の
表面に薬物の結晶が析出して貼付性を低下させ、やはり
長時間の貼付が困難になる。本薬物の特に好ましい含有
量は貼付層中0.5〜15重量％の範囲である。

iii）塩基性窒素を含有する重合体は常温で皮膚に対
する粘着性のないものである。該重合体の代表例はアミ
ノ基を含有する重合体であるが、そのほかアミド基を含
有する重合体、イミノ基を含有する重合体、イミド基を
含有する重合体なども使用可能である。アミノ基は１
級、２級および３級のいずれのものでもよい。また２級
または３級アミノ基の置換アルキル基は環を形成してい
てもよい。このような重合体の例としては、（メタ）ア
クリル酸ジメチルアミノエチルや（メタ）アクリル酸ジ
エチルアミノエチルのような（メタ）アクリル酸ジアル
キルアミノアルキル、ビニルピロリドンなどの重合性ア
ミンの単独重合体またはこれらの間の共重合体、さらに
上記重合性アミンのうちの少なくとも１種と他の共重合
可能なモノマーとの共重合体、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテートのようなポリビニルアセタール
ジアルキルアミノアセテートなどが挙げられる。該重合
体の分子量は通常1000〜500000に調整されている。

上記共重合可能なモノマーとしてたとえば、アクリル
酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、ア
クリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘ
キシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘ
キシル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、ア
クリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸
２−ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピ
ル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタク
リル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸
２−エチルヘキシル、メタクリル酸デシル、メタクリル
酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ス
テアリル、メタクアリル酸２−ヒドロキシエチル、メタ
アクリル酸ヒドロキシプロピルなどがある。

塩基性窒素を含有する重合体として特に好適なもの
は、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸ブチルおよ
びメタアクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体（レ
ーム社製、商品名「オイドラギットE100」、分子量:330
00、含有窒素重量比:5.0重量％）、ポリビニルアセター
ルジエチルアミノアセテート（三共（株）社製、商品名
「AEA」、分子量:48000、含有窒素重量比:2.0重量％）
である。

塩基性窒素を含有する重合体の含有量は、粘着基剤の
種類によっても異なるが、貼付層中に0.1〜50重量％の
範囲である。この含有量が0.1重量％未満であると、酸
付加塩形態の薬物を粘着基剤中に溶解状態で含有せしめ
ることができず同薬物の結晶が析出し、そのため所期の
薬効を発現させるに充分な量の該薬物を皮膚を経て体内
循環器系に吸収せしめにくい。この含有量が50重量％を
越えると、粘着基剤による皮膚粘着性が相対的に低下す
るので、良好な粘着力が得られない。塩基性窒素を含有
する重合体の特に好ましい含有量は貼付層中に0.5〜40
重量％の範囲である。

iv）支持体は、柔軟であるが経皮吸収貼付剤に自己支
持性を付与し、かつ貼付層中の薬物の揮散や移行を防止
する役目を果たすものであって、薬物非透過性のシート
ないしフィルムやこれらのラミネート、これらに金属蒸
着したもの、織布ないし不織布、紙、箔などで構成され
ている。支持体の材料の例としては、酢酸セルロース、
エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸
ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢
酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタ
ン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム
などが挙げられる。これら素材のうち、皮膚面に対して
追従性を有する素材が好適に用いられる。特に、ポリエ
チレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体
とのラミネートフィルムなどが好ましい。支持体の厚み
は500μｍ以下、好ましくは５〜150μｍである。

ｖ）本発明による経皮吸収貼付剤は通常はその貼付面
に剥離紙を有している。剥離紙としてはポリエチレンテ
レフタレートのフィルムをシリコン処理して成るものが
よく用いられるが、もちろん剥離紙はこれに限定されな
い。剥離紙の厚みは100μｍ以下、好ましくは５〜50μ
ｍである。

vi）本発明による経皮吸収貼付剤の製法としては、通
常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表例は
溶剤塗工法であり、これ以外にもエマルジョン塗工法、
ホットメルト法、電子線架橋による方法などが用いられ
る。本発明による経皮吸収貼付剤を溶剤塗工法で製造す
るには、たとえば、粘着基剤、薬物および吸収促進剤、
さらに必要に応じて配合剤を適当な溶媒に溶解ないし分
散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接
塗布・乾燥し、厚み30〜200μｍの貼付層を形成する。
また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布
し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着させてもよ
い。

（作用）本発明による経皮吸収貼付剤は、粘着基剤および薬物
を含む貼付層と同層を保持した支持体とより成る２層系
の貼付剤において、酸付加塩形態にある薬物を貼付層中
に所要量含ませると共に、薬物溶解性向上剤として特定
の物質を貼付層中に所要量含ませたものであるので、該
薬物は粘着基剤中に溶解状態で含有せしめられ、これに
よって、同貼付剤は、薬物の均一含有性、薬物の放出
性、皮膚に対する粘着性などが優れたものとなされ、以
て所期の薬効を発現させるに充分な量の該薬物が皮膚を
経て体内循環器系に吸収せしめられる。

塩基性窒素を含有する重合体の薬物溶解性に対する詳
細な作用機序は、明確ではないが、該重合体に含まれる
アミノ基のような塩基性窒素含有基が、酸付加塩形態に
ある薬物の酸を解離し、同薬物をフリー体化することに
より、薬物の粘着基剤に対する溶解性が高められるもの
と考えられる。

また、該塩基性窒素含有重合体に起因する皮膚の刺激
は全く認められない。

（実施例）つぎに、本発明を実施例に基づいて具体的に説明す
る。

（ａ）経皮吸収貼付剤の製造実施例１ｉ）アクリル系粘着基剤の調製アクリル酸−２−エチルヘキシル65モル％（302.0
g）、ビニルピロリドン35モル％（98.0g）、およびジメ
タクリル酸1,6−ヘキサメチレングリコール0.02モル％
（40.0mg）をセパラブルフラスコに仕込み、さらに酢酸
エチル400gを加えて、モノマー濃度を50重量％に調整し
た。この溶液を窒素雰囲気下に温度60℃に加熱し、2gの
過酸化ラウロイルをシクロヘキサン100gと酢酸エチル24
0gの混合溶媒に溶解して成る重合開始剤溶液を少しずつ
添加し、12時間にわたり重合反応を行なった。かくし
て、固形分濃度35重量％を有するアクリル系粘着基剤の
酢酸エチル溶液を得た。

ii）塗工液の調製得られた粘着基剤溶液に、塩酸クロニジンおよび塩基
性窒素含有重合体としてメタアクリル酸メチル、メタア
クリル酸ブチルおよびメタアクリル酸ジメチルアミノエ
チルの共重合体（レーム社製、商品名「オイドラギット
E100」、分子量:33000、含有窒素重量比:5.0重量％）
を、固形分（粘着基剤、薬物および塩基性窒素含有重合
体の重量和）濃度が28.6重量％となるように、かつ、粘
着基剤、薬物および塩基性窒素含有重合体の固形分中含
有量がそれぞれ76.3重量％、6.8重量％および16.9重量
％となるように配合し、さらにこの配合物100重量部に
対しテトラヒドロフラン250重量部を加え、液全体をデ
ィゾルバーにて均一に混合した。かくして、貼付用配合
物を含有する塗工液を調製した。

iii）経皮吸収貼付剤の調製厚さ48μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを
シリコン処理して成る剥離紙上に、工程ii）で得られた
塗工液を塗布した後、60℃で30分間ギヤオーブン内で乾
燥し、厚さ80μｍの貼付層を形成した。ついで、ポリエ
チレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニルの共重合
体をラミネートして成る厚さ38μｍの支持体を貼付層に
密着させた。かくして、経皮吸収貼付剤を調製した。

実施例２実施例１の工程ii）において、薬物として塩酸ジフェ
ンヒドラミンを用い、塩基性窒素含有重合体としてポリ
ビニルピロリドン（BASF社製、商品名「コリドンK2
5」、分子量:25000、含有窒素重量比:12.2重量％）を用
い、工程ｉ）で得られたアクリル系粘着基剤溶液に、該
薬物およびポリビニルピロリドンを、粘着基剤、薬物お
よび塩基性窒素含有重合体の固形分中含有量がそれぞれ
86.5重量％、3.9重量％および9.6重量％となるように配
合した点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収貼付
剤を調製した。

実施例３実施例１の工程ii）において、薬物として塩酸プロプ
ラノロールを用い、工程ｉ）で得られたアクリル系粘着
基剤溶液に、該薬物および塩基性窒素含有重合体「オイ
ドラギットE100」を、粘着基剤、薬物および塩基性窒素
含有重合体の固形分中含有量がそれぞれ85.7重量％、4.
8重量％および9.5重量％となるように配合した点を除い
て、実施例１と同じ操作で経皮吸収貼付剤を調製した。

比較例１実施例１において、塩基性窒素含有重合体を用いない
点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収貼付剤を調
製した。

比較例２実施例２において、塩基性窒素含有重合体を用いない
点を除いて、実施例２と同じ操作で経皮吸収貼付剤を調
製した。

比較例３実施例３において、塩基性窒素含有重合体を用いない
点を除いて、実施例３と同じ操作で経皮吸収貼付剤を調
製した。

（ｂ）経皮吸収貼付剤の性能評価ｉ）皮膚透過性試験上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤
について、試験１に示す手法によりヘアレスマウスの摘
出皮膚に対する薬物の透過性試験を行なった。

試験１まず、添付図面に示す拡散セル（１）を用意した。拡
散セル（１）は、下側の有底円筒状のレセプター槽
（２）と、これの上に配置された有底円筒状のドナー槽
（３）とより成る。ドナー槽（３）の底壁中央には開口
部（４）が設けられ、またドナー槽（３）の下端および
レセプター層（２）の上端にはそれぞれ上側フランジ
（５）および下側フランジ（６）が設けられている。そ
して、上側フランジ（５）と下側フランジ（６）を対向
状に重ね合わせることによって、ドナー槽（３）とレセ
プター槽（２）が気密状にかつ同心状に積み重ねられて
いる。レセプター槽（２）にはその側部に側方突出状の
サンプリング口（７）が取付けられ、レセプター槽
（２）の内部にはマグネット攪拌子（９）が入れてあ
る。

ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頚椎脱臼により屠殺
した後、直ちに皮膚を剥離して皮下脂肪を除去し、約5c
m×5cmの皮膚片を得た。この皮膚片（８）を拡散セル
（１）の上側フランジ（５）と下側フランジ（６）の間
に挟着して、ドナー槽（３）の開口部（４）を皮膚片
（８）で完全に閉じるようにした。皮膚片（８）の上面
に、経皮吸収貼付剤を面積3.14cm²の円形に打ち抜いて
得た試験片（10）を貼付した。レセプター槽（２）に
は、下記の方法により調製したレセプター液を満たし
た。

ついで、拡散セル（１）を温度37゜に保たれた恒温槽
に設置し、マグネット攪拌装置によりレセプター液の攪
拌を行なった。試験開始24時間後サンプリング口（７）
からレセプター液1mlを採取し、このレセプター液への
薬物の透過量を高速液体クロマトグラフ法により測定し
た。

各経皮吸収貼付剤剤について求められた透過量測定値
を、比較例の貼付剤の値を１とした場合の相対比で表わ
して表１に示す。

［レセプター液の調製法］ NaH₂PO₄（５×10^-4モル）、Na₂HPO₄（２×10^-4モ
ル）、NaCl（1.5×10^-4モル）およびゲンタマイシン10m
gを蒸留水500mlに溶かし、得られた溶液のpHを0.1規定N
aOH水溶液で7.2に調製した後、その容量を蒸留水で1000
mlとした。

ii）薬物溶解性試験上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤
について、製剤中における薬物の結晶析出の有無を目視
によって観測し、粘着基剤に対する薬物の溶解性を調べ
た。

この観察結果を表１に示す。

iii）皮膚粘着性試験上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤
について、試験２に示す手法によりウサギの剃毛皮膚に
対する薬物の粘着性試験を行なった。

試験２１羽のウサギ（ニュージーランド・ホワイト種）の背
部をバリカンついでシェーバーで剃毛し、この剃毛部に
経皮吸収貼付剤の試験片（面積3.14cm²）を貼付した。2
4時間後、この試験片が剥れた面積を測定し、試験片の
面積との割合を求めた。この試験の繰り返し回数は各製
剤ごとに３回とした。求めた値の平均値（各回における
値の総和を繰り返し回数３で割った値）を各々の経皮吸
収貼付剤の皮膚粘着性指数とした。

各経皮吸収貼付剤についてこの値を表１に示す。

iv）皮膚刺激性試験上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤
について、試験３に示す手法によりウサギの皮膚に対す
る刺激性試験を行なった。

試験３試験２と同じ手法で剃毛処理したウサギの背部皮膚に
経皮吸収貼付剤の試験片（面積3.14cm²）を貼付し、24
時間後この試験片を剥離した。そして貼付剤剥離後、１
時間たってから貼付部の皮膚の紅斑状態を目視で観察し
た。この試験の繰り返し回数は各製剤ごとに３回とし
た。なお、本試験において、浮腫および痂皮の形成は認
められなかった。

紅斑の程度は下記の０〜３の４段階の判定基準で評価
した。

０…紅斑無し１…軽度の紅斑２…明らかな紅斑３…強度の紅斑評点の平均値（各回における評点の総和を繰り返し回
数３で割った値）を各々の経皮吸収貼付剤の皮膚刺激指
数とした。

各経皮吸収貼付剤についてこの観察結果を表１に示
す。

表１から明らかなように、貼付層中に酸付加塩形態の
薬物を0.1〜20重量％、塩基性窒素含有重合体を0.1〜50
重量％含む経皮吸収貼付剤（実施例１、２および３）
は、塩基性窒素含有重合体を含まない貼付剤（比較例
１、２および３）に比べ、皮膚透過性、薬物溶解性およ
び皮膚粘着性のいずれの項目においても格段に勝ってお
り、皮膚刺激を全く誘発しないことが認められる。

（発明の効果）本発明による経皮吸収貼付剤は、粘着基剤および薬物
を含む貼付層と同層を保持した支持体とより成る２層系
の貼付剤において、酸付加塩形態にある薬物を貼付層中
に所要量含ませると共に、薬物溶解性向上剤として特定
の物質を貼付層中に所要量含ませたものであるので、該
薬物を粘着基剤中に溶解状態で含有せしめることがで
き、これによって、同貼付剤を薬物の均一含有性、薬物
の放出性、皮膚に対する粘着性などに優れたものとする
ことができ、以て所期の薬効を発現させるに充分な量の
該薬物を経皮的に体内循環器系に吸収せしめることがで
きる。

かくして、本発明の経皮吸収貼付剤によれば、貼付層
中に所要量の酸付加塩形態の薬物を含ませ、かつ所要量
の塩基性窒素含有重合体を含ませることによって、上記
の如き特有の顕著な効果が発揮せられる。

【図面の簡単な説明】

図面は経皮吸収製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験
するのに使用される拡散セルを示す斜視図である。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】粘着基剤および薬物を含む貼付層を支持体
上に保持して成る経皮吸収貼付剤において、該薬物とし
て薬理上許容される酸付加塩の形態にあるもの（但し、
３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル｝−2,4−（1H,3H）−キナゾリンジオ
ンの薬理上許容される酸付加塩及びＮ−メチル−Ｎ−
（１−フェニル−２−プロピル）−２−プロピニルアミ
ンの薬理上許容される酸付加塩を除く）が貼付層中に0.
1〜20重量％含まれ、さらに塩基性窒素を含有し常温で
皮膚に粘着性を有しない重合体が貼付層中に0.1〜50重
量％含まれていることを特徴とする経皮吸収貼付剤。