JPH04117324A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、高血圧症の治療剤として近年開発された３−
ｆ２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチルｌ−２４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン（以下これをｒｓＧＢ１５３４Ｊと略記する）の新
規剤型に関し、より詳細には、皮膚や粘膜のような生体
膜に貼付して該薬物を生体膜を経て体内循環器系へ投与
するのに用いられる経皮吸収貼付剤に関する。

（従来の技術） 高血圧症の薬物すなわち降圧剤としては、降圧利尿薬、
交感神経抑制薬、血管拡張薬などが知られており、近年
各種の新しい降圧剤が開発されている。そのうち、５Ｇ
Ｂ１５３４は、α１遮断作用と５−ＨＴ２遮断作用を合
わせ持つ新しいタイプの降圧剤であり、顕著な薬効を発
現する（特開昭５８−１５９４８０号公報参照）一般に
、薬物の経口投与の場合には、胃または腸内のｐＨＯ値
、内容物の有無などの状態によって薬物の吸収性が左右
されるため、薬物の吸収量を常に一定に保つことは困難
であり、また一定量の薬物を長時間かけて徐々に投与す
ることも難しい。ＳＧＢ　１５３４塩酸塩の経口投与に
おいても、吸収量か一定しな〜１を二め１こ時として急
激な血中濃度の上昇（こ起因してめまｔ＋’、たち眩み
などの副作用が生じること力（あり、しかもこのような
副作用は一旦発生すると極めて取る除きにくい。このよ
うな問題を解決するために、５Ｇ８１５３４塩酸塩の血
中濃度を穏やかに上昇させることができると共（こ、有
効血中濃度を長時間にわたって一定値１こ維持でき、し
かも簡便性、機能性などの向上が期待できる５ＧＢ１５
３４塩酸塩の経皮吸収貼付剤ｊの開発力（望まれている
。

薬物５Ｇ８１５Ｂ４塩酸塩を経皮吸収貼付剤ｊとして製
剤化する場合、貼付剤の主体となる粘着基剤に該薬物を
単に含有させただシナでｉ！、粘着基剤中での薬物の溶
解度力く低く、薬物（よ粘着基剤の内部ないし表面に結
晶化する。この現象は、粘着基剤の主構成成分である高
分子樹脂の多くが親水性に乏しいものであり、これ１こ
水溶性の５ＧＢ１５３４塩酸塩を所要量溶解状態で含有
せしめることは極めて困難であることに起因する。この
ように薬物が粘着基剤中に非溶解状態で含まれていると
、得られた貼付剤は、薬物の均一な含有性、薬物の放出
性、皮膚に対する粘着性などに劣るものとなる。

そこで、従来、粘着基剤に対する親水性薬物の溶解性を
向上させる手段として、粘着基剤の高分子樹脂中のカル
ボキシル基やスルホキシル基のような酸性官能基の少な
くとも一部を、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸
化物、アンモニア水やトリエタノールアミンのような塩
基性物質で中和することが提案されている（特開昭６２
−２９５１６号公報参照）。

また、もう１つの手段として、粘着基剤の高分子樹脂製
造用モノマーに、アミノ基を有する（メタ）アクリルア
ミドたとえばＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ
）アクリルアミドを共重合させることが提案されている
（特開昭６２−２２８００８号公報参照）。

（発明が解決しようとする課題） しかしながら、前者の手段では、酸性官能基中和用の塩
基性物質は皮膚刺激を引き起こす物質であるため、皮膚
の貼付部に紅斑が発生し、ひどい場合には痴皮形成や浮
腫形成か伴い、経皮吸収貼付剤の除去後も数日間続くこ
とさえある。経皮吸収貼付剤は皮膚に長期間貼付するも
のであるから、皮膚刺激を有するものであってはならな
い。

また、後者の手段では、粘着基剤は高分子相た製造用モ
ノマーとアミノ基含有（メタ）アクリルアミドとの共重
合体より成るものであるので、これを薬物の特性に応じ
て適宜変更することが容易にはなし得す、経済性および
実用性の点で問題がある。

本発明の目的は、上記の如き実情に鑑み、５ＧＢ１５３
４の塩酸塩のような酸付加塩を粘着基剤中に溶解状態で
含有せしめ、これによって薬物の均一な含有性、薬物の
放出性、皮膚に対する粘着性などを向上し、以て所期の
薬効を発現させるに充分な量の該薬物を皮膚を経て体内
循環器系に吸収せしめることができると共に、含有物質
による皮膚の刺激を可及的に低減した経皮吸収貼付剤を
提供するにある。

（課題を解決するための手段） 本発明は、上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、粘
着基剤および薬物を含む貼付層と間層を保持した支持体
とより成る２層系の貼付剤において、５ＧＢ１５３４酸
付加塩を貼付剤中に所要量含ませると共に、薬物溶解性
向上剤として特定の物質を貼付剤中に所要量含ませると
、粘着基剤に対する５ＧＢ１５３４酸付加塩の溶解性が
著しく高められて、該薬物の経皮吸収性が向上させられ
、しかも皮膚刺激が全くないという知見を得て完成せら
れたものである。

すなわち、本発明による経皮吸収貼付剤は、粘着基剤お
よび薬物を含む貼付層を支持体上に保持して成る経皮吸
収貼付剤において、該薬物として５ＧＢ１５３４の薬理
上許容される酸付加塩が貼付層中に０．１〜２０重量％
含まれ、さらに塩基性窒素を含有し常温で皮膚に粘着性
を有しない重合体が貼付層中に０．１〜５０重量％含ま
れていることを特徴とする経皮吸収貼付剤である。

本発明による経皮吸収貼付剤の各構成成分および同貼付
剤の製造法について、以下に詳しく説明する。

ｉ）　本発明による経皮吸収貼付剤の粘着基剤は、常温
で皮膚ないし粘膜に対し長時間固着し得る感圧接着性を
有する一般的な粘着基剤組成物であれば、特に限定され
ない。好ましい粘着基剤としては、アクリル系粘着基剤
、ゴム系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤などが例示さ
れる。

１−ａ）　　アクリル系粘着基剤としては、特に、炭素
数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸と
から得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単
独重合体または共重合体および／または上記（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーと
の共重合体か好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとして（よ、アクリル
酸ブチル、アクリル酸イ゛ノブチル、アクリル酸ヘキシ
ル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシ
ル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリ
ル酸うウＩノル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸
メチル、メタクリル酸エチル、メタクリＪし酸ブチル、
メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸−２エチルヘキ
シル、メタクリル酸デシル、メタク＋）　）し酸イソデ
シル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリル
などが例示される。

上記官能性モノマーの例としては、水酸基を有するモノ
マー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有
するモノマー、アミノ基を有するモノマーなどが挙げら
れる。水酸基を有するモノマーとしては、（メタ）アク
１ノル酸−２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸
ヒドロキシプロピルなどの（メタ）アクリル酸ヒドロキ
シアルキルが例示される。カルボキシル基を有するモノ
マーとしては、アクリル酸、メタクリル酸などのα−β
不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン酸
モノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロト
ン酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸と
同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有するモノ
マーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミ
ド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）ア
クリルアミド：ブトキシメチルアクリルアミド、エトキ
シメチルアクリルアミドなどのアルコキシアルキル（メ
タ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドなどが
例示される。アミノ基を有する七ツマ−としては、（メ
タ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリ
ル酸ジエチルアミノエチル、ビニルピロリドンなどが例
示される。

さらに上記以外の共重合性モノマーが共重合されてもよ
く、その共重合性モノマーとしてはたとえば酢酸ビニル
、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリ
ロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジェンなどが
挙げられる。粘着基剤中には（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルが（共）重合成分として５０重量％以上含有
されることが好ましい。

アクリル系粘着基剤用のモノマー成分として、さらに必
要に応じて少量の多官能性モノマーが加えられ、他のモ
ノマー成分と共重合される。

この多官能性モノマーの添加により、生成する重合体間
にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着基剤の内部
凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の性状や発
汗量にほとんど無関係に貼付側剥離時のいわゆる糊残り
現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能性モノマ
ーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何ら悪影響
を与えない。このような多官能性モノマーとしては、た
とえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ　（メタ）アク
リレート、テトラ（メタ）アクリレートなどがあるが、
これに限定されない。より具体的には、ヘキサメチレン
グリコールやオクタメチレングリコールなどのポリメチ
レングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて
得られるジ（メタ）アクリレート：ポリエチレングリコ
ールやポリプロピレングリコールなどのポリアルキレン
グリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて得ら
れるジ（メタ）アクリレート；トリメチロールプロパン
トリ　（メタ）アクリレートやグリセリントリ　（メタ
）アクリレートなどのトリ　（メタ）アクリレート；お
よびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート
などのテトラ（メタ）アクリレートがある。これら多官
能性モノマーは２種以上の組み合わせで用いてもよい。

多官能性モノマーは粘着基剤の製造に供される全モノマ
ー中に０．００５〜０．５重量％の割合で使用される。

多官能性モノマーの使用量が０．００５重量％未満であ
ると、架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、また
０、５重量％を超えると重合により得られる粘着基剤が
ゲル化を起こし易く、薬物の拡散・放出にも好ましくな
い影響か現われる。

１−ｂ）　　ゴム系粘着基剤は、ゴム弾性体１００重量
部、粘着性付与樹脂２０重量部〜２００重量部、および
適量の軟化剤などの改質剤さらに老化防止剤その他の安
定剤などより成り、必要に応じて経皮吸収促進剤を添加
してもよい。ゴム弾性体としては、天然ゴム（シス−１
，４−イソプレン）、合成ゴム（トランス−１，４−イ
ソプレン）、スチレン−イソプレン−スチレンブロック
共重合体、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポ
リウレタン、ポリブタジェン、スチレン−ブタジェン共
重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イ
ソプレン−ブチレンブロック共重合体、エチレン−酢酸
ビニル共重合体、シリコンゴムなどが好んで用いられる
。

粘着性付与樹脂としては、ロジン系のものとしてロジン
および水添、不均化、重合、エステル化されたロジン誘
導体、α−ピネン、β−ピネンなどのテルペン樹脂、テ
ルペン−フェノール樹脂、脂肪族系、芳香族系、脂環族
系、共重合系の石油樹脂、ざらにアルキル−フェノール
樹脂、キンレン樹脂などが用いられる。また、軟化剤に
は、ポリブテン、プロセスオイル、液状イソブチレン、
液状ポリアクリレート、ヒマシ浦、綿実油、パーム油、
ヤシ油、蜜ロウ、カルナバロウ、ラノリンなどが用いら
れる。

１−ｃ）　　シリコーン系粘着基剤としては、ポリジメ
チルシロキサンなどを主成分とするものが使用可能であ
る。

１−ｄ）　　上記粘着基剤中には、たとえばロジン系樹
脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油
系樹脂、テルペン−フェノール樹脂などの粘着性付与剤
；液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレ
ン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填剤；老化
防止剤などの配合剤が必要に応じて添加される。

ＩＩ）　　本発明による経皮吸収貼付剤に使用される薬
物は、降圧剤として高血圧症などの治療に適用される５
ＧＢ１５３４の薬理上許容される酸付加塩である。酸付
加塩としては特に塩酸塩が好ましい。その他の薬理上許
容される酸付加塩としては、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素
酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩
、フマール酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、酢酸塩などが例
示される。

本薬物の含有量は、貼付層中に０．１〜２０重量％の範
囲である。この含有量が０．１重量％未満であると、所
期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を吸収せし＼め
るために貼付剤のサイズを著しく大きくし、貼付面積を
拡げる必要がある。このような大型の貼付剤は、使い勝
手が悪い上に、貼付中の使用感が悪く、しかも長時間の
貼付が困難なものとなる。また、この含有量が２０重量
％を越えると、本薬物が粘着基剤中に過飽和状態となり
粘着基剤の表面に薬物の結晶が析出して貼付性を低下さ
せ、やはり長時間の貼付が困難になる。５ＧＢ１５３４
塩酸塩の特に好ましい含有量は貼付層中に０．５〜１５
重量％の範囲である。

１ｆｆ）　　塩基性窒素を含有する重合体は常温で皮膚
に対する粘着性のないものである。該重合体の代表例は
アミノ基を含有する重合体であるが、そのほかアミド基
を含有する重合体、イミノ基を含有する重合体、イミド
基を含有する重合体なども使用可能である。アミノ基は
１級、２級および３級のいずれのものでもよい。また２
級または３級アミノ基の置換アルキル基は環を形成して
いてもよい。このような重合体の例としては、（メタ）
アクリル酸ジメチルアミノエチルや（メタ）アクリル酸
ジエチルアミノエチルのような（メタ）アクリル酸ジア
ルキルアミノアルキル、ビニルピロリドンなどの重合性
アミンの単独重合体またはこれらの間の共重合体、さら
に上記重合性アミンのうちの少なくとも１種と他の共重
合可能なモノマーとの共重合体、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテートのようなポリビニルアセター
ルジアルキルアミノアセテートなどが挙げられる。該重
合体の分子量は通常１０００〜５０００００に調整され
ている。

上記共重合可能なモノマーとしてたとえば、アクリル酸
メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アク
リル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキ
シル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキ
シル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデンル、アク
リル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸２
−ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、
メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル
酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸２−
エチルヘキシル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イ
ソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステア
リル、メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタアク
リル酸ヒドロキシプロピルなどがある。

塩基性窒素を含有する重合体として特に好適なものは、
メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸ブチルおよびメ
タアクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体（レーム
社製、商品名「オイドラギットＥ１００」、分子量：　
３３０００、含有窒素重量比：５．０重量％）、ポリビ
ニルアセクールジエチルアミノアセテート（三共（株）
社製、商品名「ＡＥＡ」、分子量；４８０００、含有窒
素重量比：２．０重量％）である。

塩基性窒素を含有する重合体の含有量は、粘着基剤の種
類によっても異なるが、貼付層中に０．１〜５０重量％
の範囲である。この含有量が０．１重量％未満であると
、５ＧＢ１５３４塩酸塩のような酸付加塩を粘着基剤中
に溶解状態で含有せしめることができず同薬物の結晶が
析−出し、そのため所期の薬効を発現させるに充分な量
の該薬物を皮膚を経て体内循環器系に吸収せしめにくい
。この含有量が５０重量％を越えると、粘着基剤による
皮膚粘着性が相対的に低下するので、良好な粘着力が得
られない。塩基性窒素を含有する重合体の特に好ましい
含有量は貼付層中に０．５〜４０重量％の範囲である。

ｉｖ）　　支持体は、柔軟であるか経皮吸収貼付剤に自
己支持性を付与し、かつ貼付層中の薬物の揮散や移行を
防止する役目を果たすものであって、薬物非透過性のシ
ートないしフィルムやこれらのラミネート、これらに金
属蒸着したもの、織布ないし不織布、紙、箔などで構成
されている。支持体の材料の例としては、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、
酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウ
レタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリ乞ン、アルミニ
ウムなどが挙げられる。これら素材のうち、皮膚面に対
して追従性を有する素材が好適に用いられる。特に、ポ
リエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重
合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。支持体の
厚みは５００μｍ以下、好ましくは５〜１５０μｍであ
る。

■）　本発明による経皮吸収貼付剤は通常はその貼付面
に剥離紙を有している。剥離紙としてはポリエチレンテ
レフタレートのフィルムをシリコン処理して成るものが
よく用いられるが、もちろん剥離紙はこれに限定されな
い。剥離紙の厚みは１００μｍ以下、好ましくは５〜５
０μｍである。

νｉ）　本発明による経皮吸収貼付剤の製法としては、
通常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表例
は溶剤塗工法であり、これ以外にもエマルジョン塗工法
、ホットメルト法、電子線架橋による方法などが用いら
れる。本発明による経皮吸収貼付剤を溶剤塗工法で製造
するには、たとえば、粘着基剤、薬物および吸収促進剤
、さらに必要に応じて配合剤を適当な溶媒に溶解ないし
分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直
接塗布・乾燥し、厚み３０〜２００μ■の貼付層を形成
する。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上
に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着させ
てもよい。

（作　用） 本発明による経皮吸収貼付剤は、粘着基剤および薬物を
含む貼付層と同層を保持した支持体とより成る２層系の
貼付剤において、５ＧＢＩ５３４酸付加塩を貼付剤中に
所要量含ませると共に、薬物溶解性向上剤として特定の
物質を貼付剤中に所要量含ませたものであるので、該薬
物は粘着基剤中に溶解状態で含有せしめられ、これによ
って、同貼付剤は、薬物の均−含有性、薬物の放出性、
皮膚に対する粘着性などに優れたものとなされ、以て所
期の薬効を発現させるに充分な量の該薬物が皮膚を経て
体内循環器系に吸収せしめられる。

塩基性窒素を含有する重合体の薬物溶解性に対する詳細
な作用機序は、明確ではないが、該重合体に含まれるア
ミノ基のような塩基性窒素含有基が、酸付加塩形態にあ
る５Ｇ８１５３４の酸を解離し、同薬物をフリ一体化す
ることにより、５ＧＢ１５３４の粘着基剤に対する溶解
性が高められるものと考えられる。

また、該塩基性窒素含有重合体に起因する皮膚の刺激は
全く認められない。

（実　施　例） つぎに、本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。

（ａ）　　経皮吸収貼付剤の製造 実施例１ １）　アクリル系粘着基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル６５モル％（３０２，
０ｇ）、ビニルピロリドン３５モル％（９８，０ｇ）　
、およびジメタクリル酸１゜６−へキサメチレングリコ
ール０．０２モル％（４０，０ｍｇ）をセパラブルフラ
スコに仕込み、さらに酢酸エチル４００ｇを加えて、モ
ノマー濃度を５０重量％に調整した。この溶液を窒素雰
囲気下に温度６０℃に加熱し、２ｇの過酸化ラウロイル
をシクロヘキサン１００ｇと酢酸エチル２４０ｇの混合
溶媒に溶解して成る重合開始剤溶液を少しずつ添加し、
１２時間にわたり重合反応を行なった。かくして、固形
分濃度３５重量％を有するアクリル系粘着基剤の酢酸エ
チル溶液を得た。

ｉｉ）　　塗工液の調製 得られた粘着基剤溶液に、５ＧＢ１５３４塩酸塩および
塩基性窒素含有重合体としてポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテート（三共（株）社製、商品名「ＡＥ
Ａ」、分子量：４８０００、含有窒素重量比＝２．０重
量％）を、固形分（粘着基剤、薬物および塩基性窒素含
有重合体の重量和）濃度が２８．６重量％となるように
、かつ、粘着基剤、薬物および塩基性窒素含有重合体の
固形分生含有量がそれぞれ８５゜０重量％、５．５重量
％および９．５重量％となるように配合し、さらにこの
配合物１００重量部に対しテトラヒドロフラン２５０重
量部を加え、液全体をデイシルバーにて均一に混合した
。かくして、貼付用配合物を含有する塗工液を調製した
。

１ｉ１）　　経皮吸収貼付剤の調製 厚さ４８μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
フィルムをシリコン処理して成る剥離紙上に、工程ｉｆ
）で得られた塗工液を塗布した後、６０℃で３０分間ギ
ヤオーブン内で乾燥し、厚さ８０μｍの貼付層を形成し
た。ついで、ＰＥＴとエチレン−酢酸ビニルの共重合体
（ＰＥＴ−ＥＶＡ）をラミネートして成る厚さ３８μｍ
の支持体を貼付層に密着させた。かくして、経皮吸収貼
付剤を調製した。

実施例２ ■）　アクリル系粘着基剤の調製 粘着基剤の原料として、アクリル酸２−エチルヘキシル
１０モル％（３５，０ｇ）、メタクリル酸−２−エチル
ヘキシル８０モル％（３０１，０ｇ）、メタクリル酸ド
デシル１０モル％（４８，２ｇ）、ジメタアクリル酸１
，６−へキサメチレングリコール０．０２モル％（５０
ｍｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、さらに酢酸エチ
ルを１６５．０ｇ加えて、モノマー濃度を７０重量％に
調整した。この溶液を８０℃に加熱し、４ｇの過酸化ラ
ウロイルをシクロヘキサン５０ｇと酢酸エチル３６０ｇ
の混合溶媒に溶解して成る重合開始剤溶液を少しずつ添
加し、２４時間重合反応を行なった。かくして、固形分
濃度４０重量％を有するアクリル系粘着基剤の酢酸エチ
ル溶液を得た。

ｔｉ）　　塗工液の調製 得られた粘着基剤溶液に、５Ｇ８１５３４塩酸塩と、塩
基性窒素含有重合体としてメタアクリル酸メチル、メタ
アクリル酸ブチルおよびメタアクリル酸ジメチルアミノ
エチルの共重合体（レーム社製、商品名「オイドラギッ
トＥ１００」、分子量：　３３０００、含有窒素重量比
：５．０重量％）を、粘着基剤、薬物および塩基性窒素
含有重合体の固形分中含有量がそれぞれ８７．０重量％
、３．３重量％および９．７重量％となるように配合し
た点を除いて、実施例１の工程１１）と同じ操作により
、貼付用配合物を含有する塗工液を調製した。

１１１）経皮吸収貼付剤の調製 実施例１の工程１１１）と同じ操作により、シリモジ処
理ＰＥＴフィルムより成る剥離紙上に貼付層を形成し、
この層にＰＥＴ−ＥＶＡラミネートより成る支持体を密
着させて、経皮吸収貼付剤を調製した。

比較例１ 実施例１の工程ｉｔ）において、塩基性窒素含有重合体
を用いない点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収
貼付剤を調製した。

比較例２ 実施例２の工程１１）において、塩基性窒素含有重合体
を用いない点を除いて、実施例２と同じ操作で経皮吸収
製剤を調製した。

比較例３ 実施例２の工程１１）において、工程ｉ）で得られたア
クリル系粘着基剤溶液に、５ＧＢ１５３４塩酸塩および
塩基性窒素含有重合体「オイドラギットＥ１００Ｊを、
粘着基剤、薬物および塩基性窒素含有重合体の固形分中
含有量がそれぞれ３８．０重量％、５．１重量％および
５６．９重量％となるように配合した点を除いて、実施
例２と同じ操作で経皮吸収貼付剤を調製した。

比較例４ 実施例１の工程１１）において、塩基性窒素含有重合体
としてポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、商品名「
コリトンに２５Ｊ、分子量：２５０００、含有窒素重量
比二１２．２重量％）を用い、工程ｉ）で得られたアク
リル系粘着基剤溶液に、ＳＣ；Ｂ　１５３４塩酸塩およ
びポリビニルピロリドンを、粘着基剤、薬物および塩基
性窒素含有重合体の固形分中含有量がそれぞれ６１．５
重量％、２３．０重量％および１５゜５重量％となるよ
うに配合した点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸
収貼付剤を調製した。

（ｂ）　　経皮吸収貼付剤の性能評価 ｉ）　皮膚透過性試験 上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤に
ついて、試験１に示す手法によりヘアレスマウスの摘出
皮膚に対する薬物の透過性試験を行なった。

試験１ まず、添付図面に示す拡散セル（１）を用意した。拡散
セル（１）は、下側の有底円筒状のレセプター槽（２）
と、これの上に配置された有底円筒状のドナー槽（３）
とより成る。ドナー槽（３）の底壁中央には開口部（４
）が設けられ、またドナー槽（３）の下端およびレセプ
ター層（２）の上端にはそれぞれ上側フランジ（５）お
よび下側フランジ（８）が設けられている。そして、上
側フランジ（５）と下側フランジ（６）を対向状に重ね
合わせることによって、ドナー槽（３）とレセプター槽
（２）が気密状にかつ同心状に積み重ねられている。レ
セプター槽（２）にはその側部に側方突出状のサンプリ
ング口（７）が取付けられ、レセプター槽（２）の内部
にはマグネット攪拌子（９）が入れである。

ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頚椎脱臼により屠殺し
た後、直ちに皮膚を剥離して皮下脂肪を除去し、約５ｃ
ｍＸ５ｃｍの皮膚片を得た。

この皮膚片（８）を拡散セル（１）の上側フランジ（５
）と下側フランジ（６）の間に挟着して、ドナー槽（３
）の開口部（４）を皮膚片（８）で完全に閉じるように
した。皮膚片（８）の上面に、経皮吸収貼付剤を面積３
．１４ｃ＋ａ２の円形に打ち抜いて得た試験片（１０）
を貼付した。レセプター槽（２）には、下記の方法によ
り調製したレセプター液を満たした。

ついで、拡散セル（１）を温度３７°に保りれた恒温槽
に設置し、マグネット攪拌装置によりレセプター液の攪
拌を行なった。試験開始２４時間後サすンリングロ（７
）からレセプター液１ｍ／を採取し、このレセプター液
へのＳＣ２１５３４塩酸塩の透過量を高速液体クロマト
グラフ法により測定した。

各経皮吸収貼付開側についての透過量測定値を表１に示
す。

［レセプター液の調製法］ ＮａＨｚ　ＰＯ４（５Ｘ１０−’モル）、Ｎａ２ＨＰＯ
４（２Ｘ１０−’モル）　、ＮａＣ／　　（１゜５Ｘ１
０−’モル）およびゲンタマイシン１０ｍｇを蒸留水５
００ｍ／に溶かし、得られた溶液のｐＨを０．１規定Ｎ
ａＯＨ水溶液で７．２に調整した後、その容量を蒸留水
で１０１００Ｏとした。

１１）　　薬物溶解性試験 上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤に
ついて、製剤中における薬物の結晶析出の有無を目視に
よって観測し、粘着基剤に対する薬物の溶解性を調べた
。

この観察結果を表１に示す。

１１１）皮膚粘着性試験 上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤に
ついて、試験２に示す手法によりウサギの刺毛皮膚に対
する薬物の粘着性試験を行なった。

試験２ １羽のウサギにュージーランド・ホワイト種）の背部を
バリカンついでシェーバーテ刺毛し、この刺毛部に経皮
吸収貼付剤の試験片（面積３．１４ｃｍ２）を貼付した
。２４時間後、この試験片が剥れた面積を測定し、試験
片の面積との割合を求めた。この試験の繰り返し回数は
各製剤ごとに３回とした。求めた値の平均値（各回にお
ける値の総和を繰り返し回数３で割った値）を各々の経
皮吸収貼付剤の皮膚粘着性指数とした。

各経皮吸収貼付剤についてこの値を表１に示す。

１ｖ）　　皮膚刺激性試験 上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤に
ついて、試験３に示す手法によりウサギの皮膚に対する
刺激性試験を行なった。

試験３ 試験２と同じ手法で刺毛処理したウサギの背部皮膚に経
皮吸収貼付剤の試験片（面積３．１４Ｃ■２）を貼付し
、２４時間後この試験片を剥離した。そして貼付剤剥離
後、１時間たってから貼付部の皮膚の紅斑状態を目視で
観察した。

この試験の繰り返し回数は各製剤ごとに３回とした。な
お、本試験において、浮腫および癲皮の形成は認められ
なかった。

紅斑の程度は下記のＯ〜３の４段階の判定基準で評価し
た。

０・・・紅斑無し １・・・軽度の紅斑 ２・・・明らかな紅斑 ３・・・強度の紅斑 評点の平均値（各回における評点の総和を繰り返し回数
３で割った値）を各々の経皮吸収貼付剤の皮膚刺激指数
とした。

各経皮吸収貼付剤についてこの観察結果を表１に示す。

（以下余白） 表１ １５３４の塩酸塩を０．１〜２０重量％、塩基性窒素含
有重合体を０．１〜５０重量％含む経皮吸収貼付剤（実
施例１および２）は、塩基性窒素含有重合体を含まない
貼付剤（比較例１および２）、同重合体を上記範囲を逸
脱して含む貼付剤（比較例３）および同薬剤を上記範囲
を逸脱して含む貼付剤（比較例４）に比べ、皮膚透過性
、薬物溶解性および皮膚粘着性のいずれの項目において
も格段に勝っており、皮膚刺激を全く誘発しないことが
認められる。

（発明の効果） 本発明による経皮吸収貼付剤は、粘着基剤および薬物を
含む貼付層と同層を保持した支持体とより成る２層系の
貼付剤において、５ＧＢＩ５３４酸付加塩を貼付剤中に
所要量含ませると共に、薬物溶解性向上剤として特定の
物質を貼付剤中に所要量含ませたものであるので、該薬
物を粘着基剤中に溶解状態で含有せしめることができ、
これによって、同貼付剤を薬物の均一含有性、薬物の放
出性、皮膚に対する粘着性などに優れたものとすること
ができ、以て所期の薬効を発現させるに充分な量の該薬
物を経皮的に体内循環器系に吸収せしめることができる
。

また、該塩基性窒素含有重合体に起因する皮膚の刺激は
全く認められない。

かくして、本発明の経皮吸収貼付剤によれば、貼付層中
に所要量の５ＧＢ１５３４酸付加塩を含ませ、かつ所要
量の塩基性窒素含有重合体を含ませることによって、上
記の如き特有の顕著な効果が発揮せられる。

【図面の簡単な説明】

図面は経皮吸収製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験
するのに使用される拡散セルを示す斜視図である。 以上 特許出願人　　積水化学工業株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）粘着基剤および薬物を含む貼付層を支持体上に保
   持して成る経皮吸収貼付剤において、該薬物として３−
   （２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
   ニル］エチル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン
   ジオンの薬理上許容される酸付加塩が貼付層中に０．１
   〜２０重量％含まれ、さらに塩基性窒素を含有し常温で
   皮膚に粘着性を有しない重合体が貼付層中に０．１〜５
   ０重量％含まれていることを特徴とする経皮 吸収貼付剤。