JPH0543457A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 所期のＩＳＤＮ薬効を発現させるに充分な量
の薬物を経皮吸収せしめることができると共に、吸収促
進剤による皮膚の刺激を可及的に低減した経皮吸収製剤
を提供する。 【構成】 粘着性基剤、硝酸イソソルビドおよび吸収促
進剤を含有する貼付層を支持体上に保持してなる経皮吸
収製剤において、吸収促進剤として乳酸を用いることを
特徴とする経皮吸収製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、皮膚や粘膜のような
生体膜に貼付して所要の薬物を生体膜を経て体内循環系
へ投与するのに用いる経皮吸収製剤に関し、より詳細に
は上記薬物として抗狭心症薬の１つである硝酸イソソル
ビド（以下これを「ＩＳＤＮ」と略記する）を含有する
経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＩＳＤＮはニトログリセリンと共に狭心
症の発作を抑制ないし予防するのに有効な薬物である。

【０００３】一般に薬物の経口投与の場合には、胃また
は腸内のｐＨ値、内容物の有無などの状態によって薬物
の吸収性が左右されるため、薬物の吸収量を常に一定に
保つことは困難であり、また一定量の薬物を長期間かけ
て徐々に投与することも難しい。ＩＳＤＮの経口投与に
おいても、吸収量が一定しないために時として急激な血
中濃度の上昇により起立性貧血、頭痛などの副作用が生
じることがある。また、ＩＳＤＮは有効血中濃度の持続
時間が短い薬物であるため、経口投与では夜間の発作を
抑制ないし阻止できないこともある。そこで、これらの
問題を解決するために、一定した有効血中濃度を長時間
にわたって維持でき、しかも簡便性、機能性などの向上
が期待できるなどの理由により、ＩＳＤＮの経皮吸収製
剤の開発が積極的に推進されている。

【０００４】こうした観点から、例えば下記のごとき経
皮吸収製剤が提案されている。

【０００５】特開昭５７−１１６０１１号公報には、薬
物としてＩＳＤＮまたは四硝酸ペンタエリスリトール
を、ガラス転移温度−７０℃〜−１０℃の常温で感圧接
着性を有する重合物に含有させたテープ製剤が記載され
ている。

【０００６】特開昭５８−１３４０２０号公報には、ア
ルキル基の炭素数が４〜１０のアクリル酸エステル８５
〜９９重量％とアクリル酸またはメタクリル酸１〜１５
重量％とからなる共重合物とＩＳＤＮを含む基剤層を開
示している。

【０００７】ところで、この種の経皮吸収製剤は、本来
異物の体内への侵入を防ぐバリアー機能を有する皮膚の
角質層を経由して薬物を体内循環系へ投与するものであ
るため、所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を投
与するのは必ずしも容易でなく、通常、該製剤の貼付面
積を大きくしたり、基剤に吸収促進剤を加えて薬物の透
過性を高めるなどの対策がとられている。

【０００８】しかし、経皮吸収製剤は皮膚を刺激すると
いう副作用を有しているため、該製剤の貼付面積は可能
な限り小さい方が好ましい。すなわち、該製剤を皮膚に
貼付している期間中、皮膚表面には該製剤の貼付層が接
しているため、その部分の皮膚は正常な作用、たとえば
分泌、代謝、伸縮などを妨げられる上に、貼付層自体か
ら常に刺激を受けることになる。その結果、皮膚の貼付
部に紅斑が発生し、甚だしい場合には痂皮形成や浮腫形
成が伴い、経皮吸収製剤の除去後も数日間続くことさえ
ある。したがって、このような副作用を低減させるため
には、経皮吸収製剤の貼付面積の縮小化が望まれる。

【０００９】上記ように特定の吸収促進剤の添加によっ
て薬物の皮膚への放出性を向上させることを企図した経
皮吸収製剤として、下記のものが提案されている。

【００１０】特開昭５８−７９９１８号公報には、アク
リル系粘着剤にインドメタシンと吸収促進剤としてポリ
オキシエチレンアルキルエーテル類およびポリオキシエ
チレンアルキルフェニルエーテル類の群から選ばれた少
なくとも一種を配合した消炎鎮痛貼付剤が記載されてい
る。

【００１１】特開昭６４−５６６２２号公報には、酸化
エチレン付加モル数が２０以下である酸化エチレン付加
型非イオン界面活性剤を含有する経皮吸収促進剤組成物
が記載されている。

【００１２】特公表６２−５０２９６５号公報には、ア
ルキル基の炭素数が４〜１０の（メタ）アクリル酸アル
キルエステルを含むアクリル系ポリマーにニトログリセ
リンを２０〜４５重量％含む感圧接着剤に、皮膚浸透強
化剤として炭素数１６〜２４の脂肪酸エステルを１〜３
０重量％、およびグリセリンモノラウレートを０．２〜
５重量％含む接着剤コーティング材料が記載されてい
る。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】吸収促進剤は、粘着剤
層からの薬物の放出性と薬物の経皮吸収性のいずれかあ
るいは両方を向上させる作用を果たす。ただし、粘着性
基剤に吸収促進剤を配合した結果、粘着性が低下したり
皮膚刺激性が高くなったりしてはならない。したがっ
て、吸収促進剤としては、対象となる薬物、配合される
粘着性基剤などを勘案して、最適のものを選定する必要
がある。

【００１４】上記従来技術の経皮吸収製剤において使用
されている吸収促進剤は、いずれも、ＩＳＤＮの皮膚透
過促進作用が低いものであった。

【００１５】また、吸収促進剤は、経皮吸収製剤を皮膚
に貼付している期間中、皮膚に対して作用するものであ
るから、皮膚刺激を有するものであってはならない。

【００１６】しかし、上記従来技術の経皮吸収製剤にお
いて使用されている吸収促進剤は、いずれも、経皮吸収
促進効果はある程度認められるが、皮膚刺激が強いとい
う難点を有している。

【００１７】この発明の目的は、上記の如き実情に鑑
み、所期のＩＳＤＮ薬効を発現させるに充分な量の薬物
を経皮吸収せしめることができると共に、吸収促進剤に
よる皮膚の刺激を可及的に低減した経皮吸収製剤を提供
するにある。

【００１８】

【課題を解決するための手段】この発明は、上記目的を
達成すべく検討を重ねた結果、粘着性基剤、ＩＳＤＮお
よび吸収促進剤を含む貼付層と同層を保持した支持体と
からなる２層系において、該吸収促進剤として特定の化
合物を用いると、ＩＳＤＮに対して特異的に経皮吸収促
進効果を発揮してＩＳＤＮの経皮透過性を向上させるこ
とができる上に、皮膚刺激がほとんどないという知見を
得て完成せられたものである。

【００１９】すなわち、この発明による経皮吸収製剤
は、粘着性基剤、ＩＳＤＮおよび吸収促進剤を含有する
貼付層を支持体上に保持してなる経皮吸収製剤におい
て、吸収促進剤として乳酸を用いることを特徴とするも
のである。

【００２０】以下、この発明による貼付剤の構成成分お
よび製造法について詳述する。

【００２１】ａ） 粘着性基剤 この発明による経皮吸収製剤の粘着性基剤は、ＩＳＤＮ
を飽和溶解度１％程度以上で溶解することができ、か
つ、常温で皮膚ないし粘膜に対し長時間固着し得る感圧
接着性を有する一般的な粘着剤組成からなるものであれ
ば、特に限定されない。好ましい粘着性基剤としては、
アクリル系粘着剤からなる基剤、ゴム系粘着剤からなる
基剤、シリコーン系粘着剤からなる基剤などが例示され
る。

【００２２】アクリル系粘着剤としては、特に、炭素数
１〜１８、特に好ましくは４〜１８の脂肪族アルコール
と（メタ）アクリル酸とから得られる（メタ）アクリル
酸アルキルエステルの単独重合体または共重合体および
／または上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとそ
の他の官能性モノマーとの共重合体が好適に用いられ
る。

【００２３】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、
アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸
−２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アク
リル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウ
リル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸メチル、アク
リル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソ
ブチル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリ
ル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸
イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステ
アリルなどが例示される。

【００２４】上記官能性モノマーの例としては、水酸基
を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、
アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー
などが挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、
２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキ
シプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアル
キル（メタ）アクリレートが例示される。カルボキシル
基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル
酸などのα−β不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルな
どのマレイン酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フ
マル酸：クロトン酸などが例示される。無水マレイン酸
もマレイン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド
基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチ
ルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアル
キル（メタ）アクリルアミド：ブトキシメチルアクリル
アミド、エトキシメチルアクリルアミドなどのアルキル
エーテルメチロール（メタ）アクリルアミド、ジアセト
ンアクリルアミドなどが例示される。アミノ基を有する
モノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレー
ト、ビニルピロリドンなどが例示される。

【００２５】上記以外の共重合性モノマーとしては、酢
酸ビニル、ビニルアルコール、スチレン、α−メチルス
チレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プ
ロピレン、ブタジエンなども使用できる。粘着剤中には
（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分
として５０重量％以上含有されることが好ましい。

【００２６】アクリル系粘着剤にはさらに必要に応じて
多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重
合される。この多官能性モノマーの添加により、生成す
る重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着
剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の
性状や発汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆ
る糊残り現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能
性モノマーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何
ら悪影響を与えない。このような多官能性モノマーとし
ては、たとえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ（メ
タ）アクリレート、テトラ（メタ）アクリレートなどが
例示されるが、これに限定されない。より具体的には、
ヘキサメチレングリコールやオクタメチレングリコール
などのポリメチレングリコール類と（メタ）アクリル酸
とを結合させて得られるジ（メタ）アクリレート；ポリ
エチレングリコールやポリプロピレングリコールなどの
ポリアルキレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを
結合させて得られるジ（メタ）アクリレート；トリメチ
ロールプロパントリ（メタ）アクリレートやグリセリン
トリ（メタ）アクリレートなどのトリ（メタ）アクリレ
ート；およびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アク
リレートなどのテトラ（メタ）アクリレートが例示され
る。これら多官能性モノマーは２種以上を組み合わせて
用いてもよい。多官能性モノマーは粘着剤の製造に供さ
れる全モノマー中に０．００５〜０．５重量％の割合で
使用される。多官能性モノマーの使用量が０．００５重
量％未満であると、架橋による内部凝集力向上の効果が
小さく、また０．５重量％を超えると重合により得られ
る粘着剤がゲル化を起こし易く、ＩＳＤＮの拡散・放出
にも影響が現われる。また必要に応じてロジン系樹脂、
ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹
脂、テルペン−フェノール樹脂などの粘着性付与剤を添
加してもよい。

【００２７】アクリル系粘着剤を調製するには、通常、
重合開始剤の存在下に所要のモノマーの溶液重合を行な
う。ただし、重合形態はこれに限定されない。また重合
反応条件は主としてモノマーの種類により適宜選定され
る。

【００２８】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、スチレ
ン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体、ポリイ
ソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体などのゴム弾性体１００重量部に、
たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−
インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂
などの粘着性付与剤を２０〜２００重量部、および必要
に応じて、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリ
イソプレン、液状ポリアクリレートなどの軟化剤：酸化
チタンなどの充填剤：ブチルヒドロキシトルエンなどの
老化防止剤などを適量添加してなるものが使用される。

【００２９】シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチ
ルシロキサンなどを主成分とするものが使用される。

【００３０】上記粘着剤中には、可塑剤；充填剤；老化
防止剤などの配合剤が必要に応じて添加される。

【００３１】ｂ） 薬物 この発明による経皮吸収製剤に使用される薬物は、抗狭
心症薬の一つであるＩＳＤＮである。ＩＳＤＮの配合量
は貼付層中に０．５〜４０重量％の範囲であり、この範
囲内で粘着性基剤の組成により適宜決められる。ＩＳＤ
Ｎの粘着性基剤に対する飽和溶解度は基剤の組成により
変わる。ＩＳＤＮをその飽和溶解度に可能な限り近い濃
度で粘着性基剤中に相溶させ、結晶析出が起こらないよ
うにすることにより、ＩＳＤＮの高い放出性が得られ
る。ただし、粘着性基剤中にＩＳＤＮの結晶が析出して
いても、特に支障はない。

【００３２】ｃ） 吸収促進剤 この発明による経皮吸収製剤では、吸収促進剤として乳
酸を使用する。乳酸の好適な配合量は貼付層中に０．１
〜１０重量％の範囲である。この配合量が０．１重量％
未満であると、吸収促進作用が不十分である。また、こ
の配合量が１０重量％を超えると貼付部の刺激がやや大
きくなると共に粘着性が低下する。乳酸の特に好ましい
配合量は０．５〜５重量％の範囲である。

【００３３】吸収促進剤として乳酸を使用することによ
り、所期の薬効を発現させるに充分なＩＳＤＮを皮膚を
経て吸収せしめることができると共に、経皮吸収性が増
大し、貼付面積の低減化が図られ、皮膚刺激を少なくす
ることが可能である。

【００３４】ＩＳＤＮの経皮吸収性をさらに向上させる
ために、乳酸に加えて別の吸収促進剤を併用してももち
ろん差支えない。

【００３５】ｄ） 支持体 本経皮吸収製剤の支持体としては、柔軟であるが経皮吸
収製剤に自己支持性を付与し、かつ貼付層中の薬物の揮
散や移行を防止する役目を果たすものが使用される。支
持体の素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−
塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル
共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ
エチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが例
示される。これら素材はたとえば単層のシートないしフ
ィルムや２枚以上の積層体として用いられる。アルミニ
ウム以外の素材は織布や不織布として使用してもよい。
支持体としては、皮膚面に対して追従性を有する素材よ
りなるものが好適に用いられ、特にポリエチレンテレフ
タレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体とのラミネー
トフィルムなどが好ましい。支持体の厚みは５００μｍ
以下、好ましくは５〜１００μｍである。

【００３６】また、支持体と貼付層との接着性を良好な
らしめるために、支持体にコロナ処理、プラズマ放電処
理を施したり、アンカーコート剤を塗布するもある。

【００３７】ｅ） 剥離紙 経皮吸収製剤は、使用時までその貼付層表面を保護する
ために通常はその貼付面に剥離紙を備えている。剥離紙
としてはポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリ
コン処理してなるものがよく用いられるが、これは限定
的なものではない。剥離紙の厚みは１０００μｍ以下、
好ましくは３０〜２００μｍである。

【００３８】ｆ） 調製法 この発明による経皮吸収製剤の製法としては、通常の粘
着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗
工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、電子線
硬化エマルジョン塗工法などが用いられる。

【００３９】この発明による経皮吸収製剤を溶剤塗工法
で製造するには、たとえば、粘着性基剤、薬物および吸
収促進剤、さらに必要に応じて配合剤を適当な溶媒に溶
解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体
表面に直接塗布・乾燥し、厚み１０〜２００μｍの貼付
層を形成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の
剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に
密着させてもよい。

【００４０】貼付層の厚みは使用目的により異なるが、
通常、１０〜２００μｍの範囲である。この厚みが１０
μｍを下回ると必要量の薬物を含有することができず、
粘着性も不十分である。厚みが２００μｍを上回ると支
持体付近の貼付層に含有される薬物が充分に拡散せず、
薬物放出性が低下する。

【００４１】

【作用】この発明による経皮吸収製剤は、吸収促進剤と
して乳酸を用いたものであるので、所期の薬効を発現さ
せるに充分な量のＩＳＤＮを皮膚を経て吸収せしめるこ
とができると共に、吸収促進剤による皮膚刺激が低減せ
られる。

【００４２】乳酸の皮膚に対する詳細な作用機序は、確
たるものではないが、つぎのように考えられる。

【００４３】吸収促進剤として乳酸を用いることによ
り、単位面積および単位時間当たりのＩＳＤＮの放出量
および皮膚内部へのＩＳＤＮの移行性が極めて向上せら
れる。これは、上記物質が粘着性基剤の物性を変えると
共に、皮膚内に浸透して角質層のバリヤー機能を減退さ
せるためであると考えられる。その結果、粘着性基剤と
皮膚の間のＩＳＤＮの分配係数が変化し、あるいは、皮
膚中におけるＩＳＤＮの拡散速度が高められ、ＩＳＤＮ
の放出量が向上すると共に、所要量のＩＳＤＮが容易に
皮膚を透過して体内循環系に吸収される。

【００４４】そのため、従来のＩＳＤＮ含有経皮吸収製
剤と比較して、同一面積の従来品よりも有効投与量の大
きな経皮吸収製剤が得られる。換言すれば、従来品より
小さい面積の経皮吸収製剤で従来品と同一の効果が得ら
れる。

【００４５】したがって、皮膚刺激に敏感な人において
も紅斑を生じることが回避されるか、または紅斑の面積
が縮小される。そして製剤の面積が小さくてすむため、
貼付操作が容易である上に、貼付による違和感もない。

【００４６】

【実施例】つぎに、この発明を具体的に説明するため
に、この発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を
示す比較例をいくつか挙げ、さらに得られた各製剤の性
能試験結果を示す。

【００４７】（ａ） 経皮吸収製剤の製造 実施例１ ｉ） アクリル系粘着性基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル３０２．０ｇ、ビニル
ピロリドン９８．０ｇおよびヘキサメチレングリコール
ジメタクリレート８０．０ｍｇ（全モノマーに対して
０．０２重量％）をセパラブルフラスコに仕込み、さら
に酢酸エチル４００．０ｇを加えて、モノマー濃度を５
０重量％に調整した。この溶液を窒素雰囲気下に温度６
０℃に加熱し、２ｇの過酸化ラウロイルをシクロヘキサ
ン１００ｇに溶解して成る重合開始剤溶液および酢酸エ
チル２４０ｇを少しずつ添加し、１２時間にわたり重合
反応を行なった。かくして、固形分濃度約３５％を有す
るアクリル系粘着性基剤の酢酸エチル溶液を得た。

【００４８】ii) 貼付用配合物含有液の調製 得られた粘着性基剤溶液に、ＩＳＤＮおよび乳酸の酢酸
エチル溶液を、固形分（粘着性基剤、ＩＳＤＮおよび乳
酸の重量和）濃度が２５％となるように、かつ、ＩＳＤ
Ｎおよび乳酸の固形分中濃度がそれぞれ１５．５重量％
および０．５重量％となるように加えて、液全体をディ
ゾルバーにて均一に混合した。かくして、貼付用配合物
を含有する塗工液を調製した。

【００４９】iii) 経皮吸収製剤の調製 厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
をシリコン処理して成る剥離紙上に、工程ii) の調製液
を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥し、厚さ８０μｍ
の貼付層を形成した。ついで、ＰＥＴとエチレン−酢酸
ビニルの共重合体（ＰＥＴ−ＥＶＡ）をラミネートして
成る厚さ３４μｍの支持体のＰＥＴ側を貼付層に密着さ
せた。かくして、テープ状の経皮吸収製剤を調製した。

【００５０】実施例２〜４ 実施例１の工程ii) において、吸収促進剤としての乳酸
の固形分中濃度を１．０重量％、２．０重量％および
５．０重量％にそれぞれ調整した点を除いて、実施例１
と同じ操作で経皮吸収製剤を調製した。

【００５１】実施例５ ｉ） ゴム系粘着性基剤の調製 ゴム弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレン・ブ
ロック共重合体（シエル化学社製、カリフレックスＴＲ
１１０７）１００重量部に対し、粘着付与剤として脂環
族水素添加石油樹脂（荒川化学社製、アルコーン−Ｐ９
０）１４０重量部、軟化剤としてポリブテン（日石化学
社製、ＨＶ−３００）２５重量部をシクロヘキサン４８
３．３８重量部に溶解させて、固形分濃度３５．４１重
量％を有するゴム系粘着性基剤のシクロヘキサン溶液を
得た。

【００５２】ii) 貼付用配合物含有液の調製 ＩＳＤＮおよび乳酸の固形分中濃度をそれぞれ５重量％
と２重量％に調整した点を除いて、実施例１の工程ii）
と同じ操作で、この実施例の工程ｉ）の調製液から貼付
用配合物を含有する塗工液を調製した。

【００５３】iii) 経皮吸収製剤の調製 実施例１の工程iii)と同じ操作により、シリコン処理Ｐ
ＥＴより成る剥離紙上に貼付層を形成し、この層にＰＥ
Ｔ−ＥＶＡより成る支持体を密着させて、テープ状の経
皮吸収製剤を調製した。

【００５４】比較例１ 実施例１の工程ii) において吸収促進剤である乳酸を用
いない点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収製剤
を調製した。

【００５５】比較例２ 実施例１の工程ii) において吸収促進剤としてポリオキ
シエチレンラウリルエーテルを用いた点、および該吸収
促進剤の固形分中濃度を５重量％に調整した点を除い
て、実施例１と同じ操作で経皮吸収製剤を調製した。

【００５６】比較例３ 実施例５の工程ii) において吸収促進剤である乳酸を用
いない点を除いて、実施例５と同じ操作で経皮吸収製剤
を調製した。

【００５７】（ｂ） 経皮吸収製剤の性能評価 ｉ） ウサギ皮膚移行性試験 実施例１〜５および比較例１〜３の各経皮吸収製剤につ
いて、試験１に示す手法によりウサギの皮膚に対するＩ
ＳＤＮの移行性試験を行なった。

【００５８】試験１ 日本白色種のウサギの脱毛した背部に経皮吸収製剤の試
験片（面積１０ｃｍ² ）を貼付し、２４時間後これを剥
離して回収した。回収試験片をメタノールで抽出処理
し、経皮吸収製剤中のＩＳＤＮの残存量を高速液体クロ
マトグラフ法により測定した。経皮吸収製剤の当初のＩ
ＳＤＮ量と試験後の残存量の差を２４時間の皮膚移行量
とした。繰り返し回数は各製剤毎に４回とした。

【００５９】各回における測定値の総和を繰り返し回数
４で割った平均値を各々の経皮吸収製剤の皮膚移行量と
した。得られた結果を表１に示す。

【００６０】表１から明らかなように、吸収促進剤とし
て乳酸を用いた場合のＩＳＤＮの移行量は、これを用い
なかった場合および他の吸収促進剤を用いた場合に比
べ、大幅に増加し、また乳酸の固形分中濃度に依存して
増加することが認められる。

【００６１】ii） ウサギ皮膚刺激性試験 実施例１〜５および比較例１〜３の各経皮吸収製剤につ
いて、試験２に示す手法によりウサギの皮膚に対する刺
激性試験を行なった。

【００６２】試験２ 試験１と同じ手法で処理したウサギの背部皮膚に経皮吸
収製剤を２４時間貼付した後、剥離し、剥離直後および
剥離１時間後の皮膚の紅斑状態を目視で観察した。な
お、本試験において、浮腫および痂皮の形成は認められ
なかった。繰り返し回数は各製剤毎に４回とした。

【００６３】紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定
基準で評価した。

【００６４】０…紅斑なし １…かろうじて識別できる軽度の紅斑 ２…明らかな紅斑 ３…中程度の紅斑 ４…深紅色の強い紅斑 各回における評点の総和を繰り返し回数４で割った平均
値を各々の経皮吸収製剤の皮膚刺激指数とした。得られ
た評価結果をやはり表１に示す。

【００６５】表１から明らかなように、吸収促進剤とし
て乳酸を用いた場合のＩＳＤＮの刺激性は、これを用い
なかった場合および他の吸収促進剤を用いた場合に比
べ、同等もしくは低いことが認められる。

【００６６】

【表１】

【００６７】

【発明の効果】本発明による経皮吸収製剤は、吸収促進
剤として乳酸を用いたものであるので、所期の薬効を発
現させるに充分な量のＩＳＤＮを皮膚を経て吸収せしめ
ることができると共に、吸収促進剤による皮膚刺激を大
巾に低減することができる。

【００６８】（ａ） こうした本発明の顕著な効果は、
乳酸のつぎのような作用機序によるものと考えられる。

【００６９】吸収促進剤として乳酸を用いることによ
り、単位面積および単位時間当たりのＩＳＤＮの放出量
および皮膚内部へのＩＳＤＮの移行性が極めて向上せら
れる。これは、上記物質が粘着性基剤の物性を変えると
共に、皮膚内に浸透して角質層のバリヤー機能を減退さ
せるためである。その結果、粘着性基剤と皮膚の間のＩ
ＳＤＮの分配係数が変化し、あるいは、皮膚中における
ＩＳＤＮの拡散速度が高められ、ＩＳＤＮの放出量が向
上すると共に、所要量のＩＳＤＮが容易に皮膚を透過し
て体内循環器系に吸収される。

【００７０】そのため、従来のＩＳＤＮ含有経皮吸収製
剤と比較して、同一面積の従来品よりも有効投与量の大
きな経皮吸収製剤を得ることができる。換言すれば、従
来品より小さい面積の経皮吸収製剤で従来品と同一の効
果を得ることができる。

【００７１】（ｂ） 皮膚刺激の低減については、乳酸
は上記の如く優れた経皮透過促進効果を示す物質である
ので、ＩＳＤＮ投与に必要な貼付面積が小さくてすみ、
長期使用に際して皮膚のダメージが少ない。

【００７２】また、上記のように小さい面積の経皮吸収
製剤で充分な薬効が得られるため、皮膚刺激に敏感な人
においても紅斑を生じることが回避されるか、または紅
斑の面積が可及的に縮小せられる。そしてこのように経
皮吸収製剤が小面積ですむため、貼付操作を容易に成し
得る上に、貼付による違和感も少なくすることができ
る。

【００７３】（ｃ） さらに、乳酸の使用により、上記
の如く所期の薬効を発現させるのに充分な量のＩＳＤＮ
が容易に経皮的に吸収されるため、従来のように大量の
ＩＳＤＮを貼付層に含有させる必要がない。

【００７４】また、乳酸の使用により、有効血中濃度を
長時間にわたって維持することができ、薬物のバイオア
ベイラビリティを高めることができる。

【００７５】また、乳酸はＩＳＤＮを変性させることが
なく、粘着性基剤との相溶性にも優れかつＩＳＤＮと粘
着性基剤との相溶性に変化を与えないため、経皮吸収製
剤表面から薬物が析出することもない。

【００７６】（ｄ） かくして、本発明の経皮吸収製剤
によれば、吸収促進剤として乳酸を用いるので、上記の
如き特有の顕著な効果が発揮せられる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 粘着性基剤、硝酸イソソルビドおよび吸
   収促進剤を含有する貼付層を支持体上に保持してなる経
   皮吸収製剤において、吸収促進剤として乳酸を用いるこ
   とを特徴とする経皮吸収製剤。