JP3130350B2 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、皮膚や粘膜のような
生体膜に貼付して所要の薬物を生体膜を経て体内循環系
へ投与するのに用いる経皮吸収製剤に関し、より詳細に
は上記薬物として抗狭心症薬の１つである硝酸イソソル
ビド（以下これを「ＩＳＤＮ」と略記する）を含有する
経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＩＳＤＮはニトログリセリンと共に狭心
症の発作を抑制ないし予防するのに有効な薬物である。

【０００３】一般に薬物の経口投与の場合には、胃また
は腸内のｐＨ値、内容物の有無などの状態によって薬物
の吸収性が左右されるため、薬物の吸収量を常に一定に
保つことは困難であり、また一定量の薬物を長期間かけ
て徐々に投与することも難しい。ＩＳＤＮの経口投与に
おいても、吸収量が一定しないために時として急激な血
中濃度の上昇により起立性貧血、頭痛などの副作用が生
じることがある。また、ＩＳＤＮは有効血中濃度の持続
時間が短い薬物であるため、経口投与では夜間の発作を
抑制ないし阻止できないこともある。そこで、これらの
問題を解決するために、一定した有効血中濃度を長時間
にわたって維持でき、しかも簡便性、機能性などの向上
が期待できるなどの理由により、ＩＳＤＮの経皮吸収製
剤の開発が積極的に推進されている。

【０００４】こうした観点から、例えば下記のごとき経
皮吸収製剤が提案されている。

【０００５】特開昭５７−１１６０１１号公報には、薬
物としてＩＳＤＮまたは四硝酸ペンタエリスリトール
を、ガラス転移温度−７０℃〜−１０℃の常温で感圧接
着性を有する重合物に含有させたテープ製剤が記載され
ている。

【０００６】特開昭５８−１３４０２０号公報には、ア
ルキル基の炭素数が４〜１０のアクリル酸エステル８５
〜９９重量％とアクリル酸またはメタクリル酸１〜１５
重量％とからなる共重合物とＩＳＤＮを含む基剤層を開
示している。

【０００７】ところで、この種の経皮吸収製剤は、本来
異物の体内への侵入を防ぐバリアー機能を有する皮膚の
角質層を経由して薬物を体内循環系へ投与するものであ
るため、所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を投
与するのは必ずしも容易でなく、通常、該製剤の貼付面
積を大きくしたり、基剤に吸収促進剤を加えて薬物の透
過性を高めるなどの対策がとられている。

【０００８】しかし、経皮吸収製剤は皮膚を刺激すると
いう副作用を有しているため、該製剤の貼付面積は可能
な限り小さい方が好ましい。すなわち、該製剤を皮膚に
貼付している期間中、皮膚表面には該製剤の貼付層が接
しているため、その部分の皮膚は正常な作用、たとえば
分泌、代謝、伸縮などを妨げられる上に、貼付層自体か
ら常に刺激を受けることになる。その結果、皮膚の貼付
部に紅斑が発生し、甚だしい場合には痂皮形成や浮腫形
成が伴い、経皮吸収製剤の除去後も数日間続くことさえ
ある。したがって、このような副作用を低減させるため
には、経皮吸収製剤の貼付面積の縮小化が望まれる。

【０００９】上記のように特定の吸収促進剤の添加によ
って薬物の皮膚への放出性を向上させることを企図した
経皮吸収製剤として、下記のものが提案されている。

【００１０】特開昭５８−７９９１８号公報には、アク
リル系粘着剤にインドメタシンと吸収促進剤としてポリ
オキシエチレンアルキルエーテル類およびポリオキシエ
チレンアルキルフェニルエーテル類の群から選ばれた少
なくとも一種を配合した消炎鎮痛貼付剤が記載されてい
る。

【００１１】特開昭６４−５６６２２号公報には、酸化
エチレン付加モル数が２０以下である酸化エチレン付加
型非イオン界面活性剤を含有する経皮吸収促進剤組成物
が記載されている。

【００１２】特開平０１−１６５５２９号公報には、薬
物の皮膚透過促進剤としてグリセリンモノオレエートを
含有した経皮吸収製剤が記載されている。

【００１３】特公表６２−５０２９６５号公報には、ア
ルキル基の炭素数が４〜１０の（メタ）アクリル酸アル
キルエステルを含むアクリル系ポリマーにニトログリセ
リンを２０〜４５重量％含む感圧接着剤に、皮膚浸透強
化剤として炭素数１６〜２４の脂肪酸エステルを１〜３
０重量％、およびグリセリンモノラウレートを０．２〜
５重量％含む接着剤コーティング材料が記載されてい
る。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】吸収促進剤は、粘着剤
層からの薬物の放出性と薬物の経皮吸収性のいずれかあ
るいは両方を向上させる作用を果たす。ただし、粘着性
基剤に吸収促進剤を配合した結果、粘着性が低下したり
皮膚刺激性が高くなったりしてはならない。したがっ
て、吸収促進剤としては、対象となる薬物、配合される
粘着性基剤などを勘案して、最適のものを選定する必要
がある。

【００１５】上記従来技術の経皮吸収製剤において使用
されている吸収促進剤は、いずれも、ＩＳＤＮの皮膚透
過促進作用が低いものであった。

【００１６】また、吸収促進剤は、経皮吸収製剤を皮膚
に貼付している期間中、皮膚に対して作用するものであ
るから、皮膚刺激を有するものであってはならない。

【００１７】しかし、上記従来技術の経皮吸収製剤にお
いて使用されている吸収促進剤は、いずれも、経皮吸収
促進効果はある程度認められるが、皮膚刺激が強いとい
う難点を有している。

【００１８】この発明の目的は、上記の如き実情に鑑
み、所期のＩＳＤＮ薬効を発現させるに充分な量の薬物
を経皮吸収せしめることができると共に、吸収促進剤に
よる皮膚の刺激を可及的に低減した経皮吸収製剤を提供
するにある。

【００１９】

【課題を解決するための手段】この発明は、上記目的を
達成すべく検討を重ねた結果、粘着性基剤、ＩＳＤＮお
よび吸収促進剤を含む貼付層と同層を保持した支持体と
からなる２層系において、該吸収促進剤として特定の化
合物を所要量用いると、ＩＳＤＮに対して特異的に経皮
吸収促進効果を発揮してＩＳＤＮの経皮透過性を向上さ
せることができる上に、皮膚刺激がほとんどないという
知見を得て完成せられたものである。

【００２０】すなわち、この発明による経皮吸収製剤
は、粘着性基剤、ＩＳＤＮおよび吸収促進剤を含有する
貼付層を支持体上に保持してなる経皮吸収製剤におい
て、吸収促進剤としてグリセリントリエステルを貼付層
中に０．１〜３０重量％配合することを特徴とするもの
である。

【００２１】以下、この発明による貼付剤の構成成分お
よび製造法について詳述する。

【００２２】ａ） 粘着性基剤 この発明による経皮吸収製剤の粘着性基剤は、ＩＳＤＮ
を飽和溶解度１％程度以上で溶解することができ、か
つ、常温で皮膚ないし粘膜に対し長時間固着し得る感圧
接着性を有する一般的な粘着剤組成からなるものであれ
ば、特に限定されない。好ましい粘着性基剤としては、
アクリル系粘着剤からなる基剤、ゴム系粘着剤からなる
基剤、シリコーン系粘着剤からなる基剤などが例示され
る。

【００２３】アクリル系粘着剤としては、炭素数１〜１
８、特に好ましくは４〜１８の脂肪族アルコールと（メ
タ）アクリル酸とから得られる（メタ）アクリル酸アル
キルエステルの単独重合体または共重合体および／また
は上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の
官能性モノマーとの共重合体が好適に用いられる。

【００２４】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アク
リル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキ
シル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−エチルヘ
キシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、
アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル
酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチ
ル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メ
タクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオ
クチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシ
ル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルな
どが例示される。

【００２５】上記官能性モノマーの例としては、水酸基
を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、
アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマ
ー、ピロリドン環を有するモノマーなどが挙げられる。
水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチ
ル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）
アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリ
レートが例示される。カルボキシル基を有するモノマー
としては、アクリル酸、メタクリル酸などのα，β−不
飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モ
ノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロトン
酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸と同
様の（共）重合成分を与える。アミド基を有するモノマ
ーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミ
ド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）ア
クリルアミド：ブトキシメチルアクリルアミド、エトキ
シメチルアクリルアミドなどのアルキルエーテルメチロ
ール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミ
ドなどが例示される。アミノ基を有するモノマーとして
は、ジメチルアミノエチルアクリレートなどが例示され
る。ピロリドン環を有するモノマーとしては、ビニルピ
ロリドンなどが例示される。

【００２６】上記以外の共重合性モノマーとしては、酢
酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニ
ル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジ
エンなども使用できる。

【００２７】粘着剤中には（メタ）アクリル酸アルキル
エステルが（共）重合成分として５０重量％以上含有さ
れることが好ましい。

【００２８】アクリル系粘着剤にはさらに必要に応じて
多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重
合される。この多官能性モノマーの添加により、生成す
る重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着
剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の
性状や発汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆ
る糊残り現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能
性モノマーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何
ら悪影響を与えない。このような多官能性モノマーとし
ては、たとえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ（メ
タ）アクリレート、テトラ（メタ）アクリレートなどが
例示されるが、これに限定されない。より具体的には、
ヘキサメチレングリコールやオクタメチレングリコール
などのポリメチレングリコール類と（メタ）アクリル酸
とを結合させて得られるジ（メタ）アクリレート；ポリ
エチレングリコールやポリプロピレングリコールなどの
ポリアルキレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを
結合させて得られるジ（メタ）アクリレート；トリメチ
ロールプロパントリ（メタ）アクリレートやグリセリン
トリ（メタ）アクリレートなどのトリ（メタ）アクリレ
ート；およびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アク
リレートなどのテトラ（メタ）アクリレートが例示され
る。これら多官能性モノマーは２種以上を組み合わせて
用いてもよい。

【００２９】多官能性モノマーは粘着剤の製造に供され
る全モノマー中に０．００５〜０．５重量％の割合で含
有される。多官能性モノマーの含有量が０．００５重量
％未満であると、架橋による内部凝集力向上の効果が小
さく、また０．５重量％を超えると重合により得られる
粘着剤がゲル化を起こし易く、ＩＳＤＮの拡散・放出に
も好ましくない影響が現われる。

【００３０】また、アクリル系粘着剤には、必要に応じ
て粘着性の調整のために粘着性付与剤を配合してもよ
い。粘着性付与剤の例としては、ロジン系樹脂、テルペ
ン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テル
ペン−フェノール樹脂などが挙げられ、好ましくは水添
ロジンエステルなどのロジン系樹脂が用いられる。

【００３１】アクリル系粘着剤を調製するには、通常、
重合開始剤の存在下に所要のモノマーの溶液重合を行
う。ただし、重合形態はこれに限定されない。また重合
反応条件は主としてモノマーの種類により適宜選定され
る。

【００３２】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、スチレ
ン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体、ポリイ
ソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体などのゴム弾性体１００重量部に、
たとえばロジン系樹脂、テルペン系樹脂、クマロン−イ
ンデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂な
どの粘着性付与剤を２０〜２００重量部、および必要に
応じて、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイ
ソプレン、液状ポリアクリレートなどの軟化剤：酸化チ
タンなどの充填剤：ブチルヒドロキシトルエンなどの老
化防止剤などを適量添加してなるものが使用される。

【００３３】シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチ
ルシロキサンなどを主成分とするものが使用される。

【００３４】上記粘着剤中には、可塑剤；充填剤；老化
防止剤などの配合剤が必要に応じて添加される。

【００３５】ｂ） 薬物 この発明による経皮吸収製剤に使用される薬物は、抗狭
心症薬の一つであるＩＳＤＮである。ＩＳＤＮの配合量
は貼付層中に０．５〜４０重量％の範囲であり、この範
囲内で貼付層の組成により適宜決められる。ＩＳＤＮの
貼付層に対する飽和溶解度は貼付層の組成により変わ
る。ＩＳＤＮをその飽和溶解度に可能な限り近い濃度で
貼付層中に相溶させ、結晶析出が起こらないようにする
ことにより、ＩＳＤＮの高い放出性が得られる。ただ
し、貼付層中にＩＳＤＮの結晶が析出していても、特に
支障はない。

【００３６】ｃ） 吸収促進剤 この発明による経皮吸収製剤では、吸収促進剤としてグ
リセリントリエステルを使用する。グリセリントリエス
テルとしては、グリセリンと炭素数１〜４の脂肪族飽和
酸とのエステルが好ましく、特にトリアセチン、すなわ
ちグリセリントリアセテートが好適である。

【００３７】グリセリントリエステルの配合量は、脂肪
酸の炭素数にもよるが、貼付層中に０．１〜３０重量％
の範囲である。この配合量が０．１重量％未満である
と、吸収促進作用が不十分である。また、この配合量が
３０重量％を超えると、粘着性基剤の種類にもよるが、
内部凝縮力の低下が生じやすくなり、粘着性が不充分と
なる。グリセリントリエステルの特に好ましい配合量は
０．５〜１５重量％の範囲である。

【００３８】吸収促進剤としてグリセリントリエステル
を使用することにより、所期の薬効を発現させるに充分
なＩＳＤＮを皮膚を経て吸収せしめることができると共
に、経皮吸収性が増大し、貼付面積の縮小化が図られ、
皮膚刺激を少なくすることが可能である。

【００３９】ＩＳＤＮの経皮吸収性をさらに向上させる
ために、グリセリントリエステルに加えて別の吸収促進
剤を併用してももちろん差支えない。別の吸収促進剤を
併用する場合には、乳酸が特に好ましい。

【００４０】ｄ） 支持体 本経皮吸収製剤の支持体としては、柔軟であるが経皮吸
収製剤に自己支持性を付与し、かつ貼付層中の薬物の揮
散や移行を防止する役目を果たすものが使用される。支
持体の素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−
塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル
共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ
エチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが例
示される。これら素材はたとえば単層のシートないしフ
ィルムや２枚以上の積層体として用いられる。アルミニ
ウム以外の素材は織布や不織布として使用してもよい。
支持体としては、皮膚面に対して追従性を有する素材よ
りなるものが好適に用いられ、特にポリエチレンテレフ
タレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体とのラミネー
トフィルムなどが好ましい。支持体の厚みは５００μｍ
以下、好ましくは５〜１００μｍである。

【００４１】また、支持体と貼付層との接着性を良好な
らしめるために、支持体にコロナ処理、プラズマ放電処
理を施したり、アンカーコート剤を塗布することもあ
る。

【００４２】ｅ） 剥離紙 経皮吸収製剤は、使用時までその貼付層表面を保護する
ために通常はその貼付面に剥離紙を備えている。剥離紙
としてはポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリ
コン処理してなるものがよく用いられるが、これは限定
的なものではない。剥離紙の厚みは１０００μｍ以下、
好ましくは３０〜２００μｍである。

【００４３】ｆ） 調製法 この発明による経皮吸収製剤の製法としては、通常の粘
着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗
工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、電子線
硬化エマルジョン塗工法などが用いられる。

【００４４】この発明による経皮吸収製剤を溶剤塗工法
で製造するには、たとえば、粘着性基剤、薬物および吸
収促進剤、さらに必要に応じて配合剤を適当な溶媒に溶
解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体
表面に直接塗布・乾燥し、厚み１０〜２００μｍの貼付
層を形成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の
剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に
密着させてもよい。

【００４５】貼付層の厚みは使用目的により異なるが、
通常、１０〜２００μｍの範囲である。この厚みが１０
μｍを下回ると必要量の薬物を含有することができず、
粘着性も不十分である。厚みが２００μｍを上回ると支
持体付近の貼付層に含有される薬物が充分に拡散せず、
薬物放出性が低下する。

【００４６】

【作用】この発明による経皮吸収製剤は、吸収促進剤と
してグリセリントリエステルを貼付層中に０．１〜３０
重量％配合したものであるので、皮膚刺激を生ずること
なく、所期の薬効を発現させるに充分な量のＩＳＤＮを
皮膚を経て吸収せしめることができる。

【００４７】皮膚に対するグリセリントリエステルの詳
細な作用機序は、確たるものではないが、つぎのように
考えられる。

【００４８】吸収促進剤として所要量のグリセリントリ
エステルを用いることにより、単位面積および単位時間
当たりのＩＳＤＮの放出量および皮膚内部へのＩＳＤＮ
の移行性が極めて向上せられる。これは、上記物質が粘
着性基剤の物性を変えると共に、貼付層中のＩＳＤＮ飽
和溶解度を上昇させ、グリセリントリエステルが皮膚内
に浸透して角質層のバリヤー機能を減退させると同時
に、貼付層中のＩＳＤＮが過飽和状態になるためである
と考えられる。その結果、粘着性基剤と皮膚の間のＩＳ
ＤＮの分配係数が変化し、あるいは、皮膚中におけるＩ
ＳＤＮの拡散速度が高められ、ＩＳＤＮの放出性が向上
すると共に、ＩＳＤＮの放出速度が経時的に低下するこ
となく、所要量のＩＳＤＮが容易に皮膚を透過して体内
循環系に吸収される。

【００４９】そのため、従来のＩＳＤＮ含有の経皮吸収
製剤と比較して、同一面積の従来品よりも有効投与量の
大きな経皮吸収製剤が得られる。換言すれば、従来品よ
り小さい面積の経皮吸収製剤で従来品と同一の効果が得
られる。

【００５０】したがって、皮膚刺激に敏感な人において
も紅斑を生じることが回避されるか、または紅斑の面積
が縮小される。そして製剤の面積が小さくてすむため、
貼付操作が容易である上に、貼付による違和感もない。

【００５１】

【実施例】つぎに、この発明を具体的に説明するため
に、この発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を
示す比較例をいくつか挙げ、さらに得られた各製剤の性
能試験結果を示す。

【００５２】（ａ） 経皮吸収製剤の製造 実施例１ ｉ） アクリル系粘着性基剤の調製 オクチルアクリレート４０重量％（８０ｇ）、エチルア
クリレート５０重量％（１００ｇ）、Ｎ−ビニル−２−
ピロリドン１０重量％（２０ｇ）およびトリメチロール
プロパントリメタクリレート０．０１重量％（２０．０
ｍｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノ
マー濃度が５０重量％となるように酢酸エチル２００ｇ
を加えた。この溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、
１ｇの過酸化ラウロイルをシクロヘキサン１００ｇに溶
解して成る重合開始剤溶液を逐次少量ずつ添加し、３２
時間かけて重合反応を行った。

【００５３】かくして、アクリル系粘着性基剤の酢酸エ
チル−シクロヘキサン混合溶液を得た。

【００５４】ii) 貼付用配合物含有液の調製 得られた粘着性基剤溶液に、ＩＳＤＮおよび吸収促進剤
であるトリアセチンの酢酸エチル溶液を、固形分（粘着
性基剤、ＩＳＤＮおよびトリアセチンの重量和）濃度が
２５％となるように、かつ、ＩＳＤＮおよびトリアセチ
ンの固形分中濃度がそれぞれ１６．０重量％および１．
０重量％となるように加えて、液全体をディゾルバーに
て均一に混合した。

【００５５】かくして、貼付用配合物を含有する塗工液
を調製した。

【００５６】iii) 経皮吸収製剤の調製 厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
をシリコン処理して成る剥離紙上に、工程ii) の調製液
を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥し、厚さ８０μｍ
の貼付層を形成した。ついで、ＰＥＴとエチレン−酢酸
ビニルの共重合体（ＰＥＴ−ＥＶＡ）をラミネートして
成る厚さ３４μｍの支持体のＰＥＴ側を貼付層に密着さ
せた。

【００５７】かくして、テープ状の経皮吸収製剤を調製
した。

【００５８】実施例２ 実施例１の工程ii) において、ＩＳＤＮおよびトリアセ
チンの固形分中濃度をそれぞれ１７．０重量％および１
０．０重量％に調整した点を除いて、実施例１と同じ操
作で経皮吸収製剤を調製した。

【００５９】実施例３ 実施例１の工程ii) において、ＩＳＤＮおよびトリアセ
チンの固形分中濃度をそれぞれ１８．０重量％および２
０．０重量％に調整した点を除いて、実施例１と同じ操
作で経皮吸収製剤を調製した。

【００６０】実施例４ 実施例１の工程ii) において、ＩＳＤＮおよびトリアセ
チンの固形分中濃度をそれぞれ１７．０重量％および１
０．０重量％に調整し、さらに吸収促進剤として乳酸を
固形分中濃度で３．０重量％添加した点を除いて、実施
例１と同じ操作で経皮吸収製剤を調製した。

【００６１】比較例１ 実施例１の工程ii) において、トリアセチンを添加しな
い点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収製剤を調
製した。

【００６２】比較例２ 実施例１の工程ii) において、ＩＳＤＮおよびトリアセ
チンの固形分中濃度をそれぞれ２０．０重量％および４
０．０重量％に調整した点を除いて、実施例１と同じ操
作で経皮吸収製剤を調製した。

【００６３】比較例３ 実施例１の工程ii) において、ＩＳＤＮの固形分中濃度
を１７．０重量％に調整し、吸収促進剤としてトリアセ
チンの代わりにグリセリンモノオレエートを固形分中濃
度で１０．０重量％添加した点を除いて、実施例１と同
じ操作で経皮吸収製剤を調製した。

【００６４】実施例５ 実施例１の工程ｉ）において、２−エチルヘキシルアク
リレート７５重量％（１５０ｇ）、Ｎ−ビニル−２−ピ
ロリドン２５重量％（５０ｇ）およびヘキサメチレング
リコールジメタクリレート０．０２重量％（４０．０ｍ
ｇ）を用いて、実施例１と同様の操作で重合を行った。
実施例１の工程ii) において、吸収促進剤としてトリブ
チリンを用い、ＩＳＤＮおよびトリブチリンの固形分中
濃度をそれぞれ１６．０重量％および５．０重量％に調
整した点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収製剤
を調製した。

【００６５】比較例４ 実施例５の工程ii) において、ＩＳＤＮの固形分中濃度
を１５．５重量％に調整し、かつトリブチリンを用いな
い点を除いて、実施例５と同じ操作で経皮吸収製剤を調
製した。

【００６６】実施例６ ｉ） ゴム系粘着性基剤の調製 ゴム弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレン・ブ
ロック共重合体（シエル化学社製、カリフレックスＴＲ
１１０７）１００重量部に対し、粘着付与剤として脂環
族水素添加石油樹脂（荒川化学社製、アルコーン−Ｐ９
０）１２５重量部、軟化剤としてポリブテン（日石化学
社製、ＨＶ−３００）２５重量部をシクロヘキサン４５
０重量部に溶解させて、固形分濃度３５．７１重量％を
有するゴム系粘着性基剤のシクロヘキサン溶液を得た。

【００６７】ii) 貼付用配合物含有液の調製 ＩＳＤＮおよびトリブチリンの固形分中濃度をそれぞれ
５重量％と１重量％に調整した点を除いて、実施例１の
工程ii）と同じ操作で、この実施例の工程ｉ）の調製液
から貼付用配合物を含有する塗工液を調製した。

【００６８】iii) 経皮吸収製剤の調製 実施例１の工程iii)と同じ操作により、シリコン処理Ｐ
ＥＴより成る剥離紙上に貼付層を形成し、この層にＰＥ
Ｔ−ＥＶＡより成る支持体を密着させて、テープ状の経
皮吸収製剤を調製した。

【００６９】比較例５ 実施例６の工程ii) においてトリブチリンを用いない点
を除いて、実施例６と同じ操作で経皮吸収製剤を調製し
た。

【００７０】（ｂ） 経皮吸収製剤の性能評価 ｉ） ウサギ皮膚移行性試験 実施例１〜６および比較例１〜５の各経皮吸収製剤につ
いて、試験１に示す手法によりウサギの皮膚に対するＩ
ＳＤＮの移行性試験を行った。

【００７１】試験１ 日本白色種のウサギの脱毛した背部に経皮吸収製剤の試
験片（面積１０ｃｍ² ）を貼付し、２４時間後これを剥
離して回収した。回収試験片をメタノールで抽出処理
し、経皮吸収製剤中のＩＳＤＮの残存量を高速液体クロ
マトグラフ法により測定した。経皮吸収製剤の当初のＩ
ＳＤＮ量と試験後の残存量の差を２４時間の皮膚移行量
とした。繰り返し回数は各製剤毎に４回とした。

【００７２】各回における測定値の総和を繰り返し回数
４で割った平均値を各々の経皮吸収製剤の皮膚移行量と
した。得られた結果を表１に示す。

【００７３】表１から明らかなように、吸収促進剤とし
てグリセリントリエステルを用いた場合のＩＳＤＮの移
行量は、これを用いなかった場合または他の吸収促進剤
を用いた場合に比べ大幅に増加し、また乳酸との併用に
よりさらに増加することが認められる。

【００７４】ii） ウサギ皮膚刺激性試験 実施例１〜６および比較例１〜５の各経皮吸収製剤につ
いて、試験２に示す手法によりウサギの皮膚に対する刺
激性試験を行った。

【００７５】試験２ 試験１と同じ手法で脱毛処理したウサギの背部皮膚に経
皮吸収製剤の試験片（面積１０ｃｍ² ）を２４時間貼付
した後、剥離し、剥離直後および剥離１時間後の皮膚の
紅斑状態を目視で観察した。なお、本試験において、浮
腫および痂皮の形成は認められなかった。繰り返し回数
は各製剤毎に４回とした。

【００７６】紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定
基準で評価した。

【００７７】０…紅斑なし １…かろうじて識別できる軽度の紅斑 ２…明らかな紅斑 ３…中程度の紅斑 ４…深紅色の強い紅斑 各回における評点の総和を繰り返し回数４で割った平均
値を各経皮吸収製剤の皮膚刺激指数とした。得られた評
価結果をやはり表１に示す。

【００７８】表１から明らかなように、吸収促進剤とし
てグリセリントリエステルを用いた場合のＩＳＤＮの刺
激性は、これを用いなかった場合または他の吸収促進剤
を用いた場合に比べ、同等もしくは低いことが認められ
る。また乳酸を併用しても刺激性に問題はない。

【００７９】iii ） ウサギ皮膚貼付性試験 実施例１〜６および比較例１〜５の各経皮吸収製剤につ
いて、試験３に示す手法によりウサギの皮膚に対する貼
付性試験を行った。

【００８０】試験３ 試験１と同じ手法で脱毛処理したウサギの背部皮膚に経
皮吸収製剤の試験片（面積１０ｃｍ² ）を２４時間貼付
した後、剥離し、剥離時の貼付性を調べた。繰り返し回
数は各製剤毎に４回とした。

【００８１】貼付性の程度は下記の２段階の判定基準で
評価した。

【００８２】○…良好。製剤が皮膚によく付着し、剥離
に適度の抵抗を要した。 ×…不良。製剤の皮膚への付着性が低く、ほとんど抵抗
なく剥離した。

【００８３】得られた評価結果をやはり表１に示す。

【００８４】表１から明らかなように、吸収促進剤とし
てグリセリントリエステルを３０重量％以下の範囲で含
有する製剤は、貼付性の低下を示さないが、これ以上に
なると貼付性が不十分になることが認められる。

【００８５】

【表１】

【００８６】

【発明の効果】この発明による経皮吸収製剤は、吸収促
進剤としてグリセリントリエステルを貼付層中に０．１
〜３０重量％配合したものであるので、皮膚刺激を生ず
ることなく、所期の薬効を発現させるに充分な量のＩＳ
ＤＮを皮膚を経て吸収せしめることができる。

【００８７】（ａ） こうしたこの発明の顕著な効果
は、グリセリントリエステルのつぎのような作用機序に
よるものと考えられる。

【００８８】吸収促進剤として所要量のグリセリントリ
エステルを用いることにより、単位面積および単位時間
当たりのＩＳＤＮの放出量および皮膚内部へのＩＳＤＮ
の移行性が極めて向上せられる。これは、上記物質が粘
着性基剤の物性を変えると共に、貼付層中のＩＳＤＮ飽
和溶解度を上昇させ、グリセリントリエステルが皮膚内
に浸透して角質層のバリヤー機能を減退させると同時
に、貼付層中のＩＳＤＮが過飽和状態になるためである
と考えられる。その結果、粘着性基剤と皮膚の間のＩＳ
ＤＮの分配係数が変化し、あるいは、皮膚中におけるＩ
ＳＤＮの拡散速度が高められ、ＩＳＤＮの放出性が向上
すると共に、ＩＳＤＮの放出速度が経時的に低下するこ
となく、所要量のＩＳＤＮが容易に皮膚を透過して体内
循環系に吸収される。

【００８９】そのため、従来のＩＳＤＮ含有の経皮吸収
製剤と比較して、同一面積の従来品よりも有効投与量の
大きな経皮吸収製剤を得ることができる。換言すれば、
従来品より小さい面積の経皮吸収製剤で従来品と同一の
効果を得ることができる。

【００９０】（ｂ） 皮膚刺激の低減については、グリ
セリントリエステルは上記の如く優れた経皮透過促進効
果を示す物質であるので、ＩＳＤＮ投与に必要な貼付面
積が小さくてすみ、長期使用に際して皮膚のダメージが
少ない。

【００９１】また、上記のように小さい面積の経皮吸収
製剤で充分な薬効が得られるため、皮膚刺激に敏感な人
においても紅斑を生じることが回避されるか、または紅
斑の面積が可及的に縮小せられる。そしてこのように経
皮吸収製剤が小面積ですむため、貼付操作を容易に成し
得る上に、貼付による違和感も少なくすることができ
る。

【００９２】（ｃ） さらに、グリセリントリエステル
の使用により、上記の如く所期の薬効を発現させるのに
充分な量のＩＳＤＮが容易に経皮的に吸収されるため、
従来のように大量のＩＳＤＮを貼付層に含有させる必要
がない。

【００９３】また、グリセリントリエステルの使用によ
り、有効血中濃度を長時間にわたって維持することがで
き、薬物のバイオアベイラビリティを高めることができ
る。

【００９４】また、グリセリントリエステルはＩＳＤＮ
を変性させることがなく、粘着性基剤との相溶性にも優
れかつ貼付層中のＩＳＤＮ飽和溶解度を上昇させること
ができる。

【００９５】（ｄ） かくして、この発明の経皮吸収製
剤によれば、吸収促進剤として所要量のグリセリントリ
エステルを用いるので、上記の如き特有の顕著な効果が
発揮せられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/34 A61K 9/70 A61K 47/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 粘着性基剤、硝酸イソソルビドおよび吸
   収促進剤を含有する貼付層を支持体上に保持してなる経
   皮吸収製剤において、吸収促進剤としてグリセリントリ
   エステルを貼付層中に０．１〜３０重量％配合すること
   を特徴とする経皮吸収製剤。