JP2014028791A - 貼付剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ドネペジルが結晶として析出することが抑制されており、ドネペジルの皮膚透過性が良好なドネペジル含有貼付剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、支持体と、上記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、上記粘着剤層は、ドネペジル及び／又はその薬学的に許容できる塩酸塩と、イソステアリン酸、２−エチルヘキサン酸セチル、及びイソステアリン酸ヘキサデシルからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤と、を少なくとも含む貼付剤を提供する。上記添加剤が、イソステアリン酸、ならびに、２−エチルヘキサン酸セチル及び／又はイソステアリン酸ヘキサデシルを含んでいてもよい。
【選択図】なし

Description

本発明は、貼付剤に関する。

ドネペジルは、アルツハイマー型認知症症状の進行抑制剤として知られる。ドネペジルを含む製剤として、ドネペジル含有錠剤（商品名；アリセプト（登録商標））が市販されている。

他方、錠剤と比較して取り扱いや投与がより簡便な、ドネペジル含有貼付剤についても検討されてきた（例えば、特許文献１乃至７）。しかし、従来のドネペジル含有貼付剤においては、貼付剤中のドネペジルの安定性が十分ではなく、ドネペジルが結晶として析出し得るため、ドネペジルの皮膚透過性を損なう可能性があった。

また、従来、貼付剤中のドネペジルが結晶として析出すること（つまり、ドネペジルの結晶化）を抑制するための検討もなされてきたが、十分な効果が得られず、さらには、ドネペジルの結晶化防止のために添加された成分が染み出してしまう場合もあった。

従って、ドネペジルが結晶として析出することが抑制されており、ドネペジルの皮膚透過性が良好なドネペジル含有貼付剤が求められていた。

国際公開第２００３／３２９６０号パンフレット 国際公開第２００６／８２７２８号パンフレット 特開２００７−２１７３２８号公報 国際公開第２００７／１２９７１２号パンフレット 特開２００７−３０２５８２号公報 国際公開第２００８／６６１７９号パンフレット 国際公開第２０１１／４９０３８号パンフレット

本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、ドネペジルが結晶として析出することが抑制されており、ドネペジルの皮膚透過性が良好なドネペジル含有貼付剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、ドネペジル含有貼付剤の成分として所定の添加剤を配合することで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は、以下のようなものを提供する。

（１） 支持体と、上記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、
上記粘着剤層は、
ドネペジル及び／又はその薬学的に許容できる塩酸塩と、
イソステアリン酸、２−エチルヘキサン酸セチル、及びイソステアリン酸ヘキサデシルからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤と、
を少なくとも含む貼付剤。

（２） 上記添加剤が、イソステアリン酸、ならびに、２−エチルヘキサン酸セチル及び／又はイソステアリン酸ヘキサデシルを含む（１）に記載の貼付剤。

（３） 上記粘着剤層は、アクリル系粘着剤を含む（１）又は（２）に記載の貼付剤。

（４） 上記アクリル系粘着剤が、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤である（３）に記載の貼付剤。

（５） 上記アクリル系粘着剤が、少なくともジアセトンアクリルアミドを構成成分として含む共重合体を含む（３）又は（４）に記載の貼付剤。

（６） 上記アクリル系粘着剤が、下記アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及び下記アクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部若しくはポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物である（３）又は（４）に記載の貼付剤。
アクリル系共重合体（Ａ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。

（７） 上記添加剤が、ドネペジルの結晶化抑制剤である（１）から（６）のいずれかに記載の貼付剤。

（８） アルツハイマー型認知症の治療又は予防に使用するための（１）から（７）のいずれかに記載の貼付剤。

本発明によれば、ドネペジルが結晶として析出することが抑制されており、ドネペジルの皮膚透過性が良好なドネペジル含有貼付剤が提供される。

本発明の貼付剤におけるドネペジルの皮膚透過量を示す図である。 本発明の貼付剤におけるドネペジルの皮膚透過量を示す図である。 本発明の貼付剤におけるドネペジルの安定性を示す図である。 本発明の貼付剤におけるドネペジルの皮膚透過速度を示す図である。

以下、本発明の実施形態について具体的に説明する。

本発明は、支持体と、上記支持体上に位置し、ドネペジル等の所定の成分を含む粘着剤層とを備える貼付剤を提供する。支持体上に設けられた粘着剤層が皮膚に接着されることで、粘着剤層中のドネペジルが粘着剤層から皮膚へと吸収され、所望の治療効果が奏される。以下、貼付剤の各構成について説明する。

［粘着剤層］
本発明における粘着剤層は、ドネペジル及び／又はその薬学的に許容できる塩酸塩と、イソステアリン酸、２−エチルヘキサン酸セチル、及びイソステアリン酸ヘキサデシルからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤と、を少なくとも含む。

（ドネペジル）
本発明におけるドネペジルとしては、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すドネペジル（遊離体）及び／又はその薬学的に許容できる塩酸塩を使用できる。皮膚透過性が良好である点でドネペジルの遊離体が好ましい。ドネペジルの遊離体は、塩酸ドネペジル等を水酸化ナトリウム等で処理することで得てもよい。

粘着剤層中のドネペジルの含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中に０．１〜２５質量％、好ましくは１〜２５質量％、さらに好ましくは５〜２０質量％、最も好ましくは、１０〜２０質量％含まれていてもよい。得ようとする治療効果に応じて、ドネペジルの含有量は適宜調整できる。本発明の貼付剤においては、後述する添加剤が含まれるため、貼付剤中のドネペジルの含有量が高くても、ドネペジルが結晶として析出すること（つまり、ドネペジルの結晶化）や、貼付剤の黄変が抑制され、ドネペジルの皮膚透過性が良好である。粘着剤層中のドネペジルの含有量が１８質量％以下であると、ドネペジルの結晶化や黄変が特に抑制される点で好ましい。

（添加剤）
イソステアリン酸は、ドネペジルの溶解剤及び／又は結晶化抑制剤としての作用を有し、貼付剤中のドネペジルの結晶化を好ましく抑制できる。また、２−エチルヘキサン酸セチル、及びイソステアリン酸ヘキサデシルは、高級アルコール脂肪酸エステル（脂肪酸と高級アルコールとのエステル）であり、分岐脂肪酸（イソ型脂肪酸）と高級アルコールとのエステルであるという特徴を有する成分である。２−エチルヘキサン酸セチル、及びイソステアリン酸ヘキサデシルは、可塑剤としての作用を有し、粘着剤層中のドネペジルと他成分との相溶性を高め、ドネペジルを粘着剤層中で安定的に溶解させることができる。本発明者らは、粘着剤層に上記の添加剤のうちのいずれか１種、又はこれらのうち２種以上が配合されることにより、貼付剤中のドネペジルの結晶化が抑制され、皮膚透過性を高めることができることを見出した。つまり、本発明における添加剤は、ドネペジルの結晶化抑制剤としての作用等を有する。特に、イソステアリン酸は、ドネペジルの溶解性が高いため、イソステアリン酸を添加剤として使用すると、多量のドネペジルを配合しても結晶化を抑制することができる。また、ドネペジルの結晶化を抑制して安定性及び皮膚透過性を良好に高めつつ、粘着剤層中の成分の相溶性も高めて成分の染み出しを抑制することができる点で、イソステアリン酸、ならびに、２−エチルヘキサン酸セチル及び／又はイソステアリン酸ヘキサデシルの組み合わせを粘着剤層に配合することが好ましい。

粘着剤層中の添加剤の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中に添加剤の総量が５〜５０質量％、好ましくは５〜３０質量％、さらに好ましくは１０〜３０質量％であってもよい。添加剤がイソステアリン酸、２−エチルヘキサン酸セチル、及びイソステアリン酸ヘキサデシルのうちのいずれか１種である場合、イソステアリン酸は、粘着剤層中の割合が１〜２０質量％であってもよく、２−エチルヘキサン酸セチルは、粘着剤層中の割合が１〜５質量％であってもよく、イソステアリン酸ヘキサデシルは、粘着剤層中の割合が５〜２０質量％であってもよい。添加剤がイソステアリン酸、ならびに、２−エチルヘキサン酸セチル及び／又はイソステアリン酸ヘキサデシルの組み合わせを含む場合は、イソステアリン酸ヘキサデシルの割合を高めることが好ましく、粘着剤層中のイソステアリン酸の割合が３〜１０質量％、２−エチルヘキサン酸セチルの割合が１〜５質量％、イソステアリン酸ヘキサデシルの割合が１０〜２０質量％であることが好ましい。

（粘着剤）
本発明における粘着剤としては、皮膚に適用する貼付剤に一般的に使用されるものであれば特に限定されず、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤又はシリコン系粘着剤のうち１種以上であってもよい。

皮膚への粘着性が高く、刺激性が低い点でアクリル系粘着剤が好ましい。アクリル系粘着剤のうち、ドネペジルとの反応性が低く、ドネペジルの経皮吸収性の低下を抑制できる点で実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤が好ましい。「実質的に遊離カルボキシル基を含まない」とは、設計上、全てのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されていることを意味し、その中には、例えば、ごく一部のエステル結合等が加水分解により遊離カルボキシル基に変換されている場合や、原材料由来の不純物として遊離カルボキシル基を含む場合も含まれる。

実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤としては、特に限定されないが、少なくともジアセトンアクリルアミドを構成成分として含む共重合体を含むもの等であってもよい。また、ジアセトンアクリルアミドと、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸エチル及びアクリル酸ブチルからなる群から選択される１種以上を含むポリアクリレートとの共重合体を含むもの等であってもよい。また、自着性（粘着剤層表面同士で接着する現象）が低く、貼付剤中のドネペジルの血中濃度を長時間にわたって所定のレベルに保つことができる点で、下記アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及び下記アクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部若しくはポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物（以下、「粘着剤Ａｃｒ」ともいう）が好ましい。
アクリル系共重合体（Ａ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。

粘着剤Ａｃｒは、アクリル系共重合体（Ａ）に含まれるジアセトンアクリルアミド由来のカルボニル基と、アクリル系共重合体（Ｂ）に含まれる第１級アミノ基やカルボキシヒドラジド基との架橋反応に基づく微細な網目構造を粘着剤層全体に形成させることができ、当該網目構造中にドネペジル等を保持することができる点で、ドネペジル含有貼付剤の粘着剤層に好ましく使用することができる。

ドネペジル含有貼付剤は、長期間（例えば、数日間）にわたって適用することも想定される。従って、長時間にわたって皮膚に貼付できるドネペジル含有貼付剤が望まれる。また、入浴時等に一度貼付剤を剥がした後に、再度貼付剤を皮膚に貼付することがあるため、自着性が低く、取り扱いが容易な貼付剤が望まれる。このような要望を満たすために、粘着剤として粘着剤Ａｃｒが特に好適に使用できる。

粘着剤Ａｃｒは、例えば国際公開第２０１１／０２７７８６号パンフレットや、特開２００５−３２５１０１号公報に従って調製できる。

粘着剤Ａｃｒの具体的な調製方法としては、下記の方法が挙げられる。アクリル系共重合体（Ａ）を製造するには、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、同じくモノマー成分であるジアセトンアクリルアミドをモノマー全体に対して３〜４５質量％となるように添加して、ラジカル重合させる方法が例示される。これらのモノマー成分は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させることができる。これらのモノマーを重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。

（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましく使用される。具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

アクリル系共重合体（Ａ）の数平均分子量は１０万〜１５０万が好ましく、重量平均分子量は３０万〜２５０万であることが好ましい。アクリル系共重合体（Ａ）の分子量が上記の範囲であることにより、ドネペジル含有貼付剤の粘着剤層が皮膚への適度な粘着性を示すようになるので好ましい。アクリル系共重合体（Ａ）の数平均分子量は、上記の範囲の中でも、３０万〜１００万がより好ましく、５０万〜８０万が最も好ましい。また、アクリル系共重合体（Ａ）の重量平均分子量は、上記の範囲の中でも、５０万〜２００万であることがより好ましく、１００万〜１５０万であることが最も好ましい。

アクリル系共重合体（Ｂ）を製造するには、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分をモノマー全体に対して１〜３０質量％となるように添加してラジカル重合させ、その後、カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換する方法が例示される。モノマー成分をラジカル重合させる際は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させればよい。モノマー成分をラジカル重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。なお、アクリル系共重合体（Ｂ）を製造する際に使用される（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、上記アクリル系共重合体（Ａ）で例示したものと同様のものを使用することができる。

また、アクリル系共重合体（Ｂ）中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、アクリル系共重合体（Ａ）との適度の架橋性を発揮するために、アクリル系共重合体（Ｂ）の１分子鎖中、２個以上存在することが好ましく、３個以上存在することがより好ましい。

さらに、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーとを、これらのモル比が１：５〜１：１００となるように混合して共重合させることが好ましい。

アクリル系共重合体（Ｂ）に対して第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、第１級アミノ基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ビニルアミン等が例示される。

アクリル系共重合体（Ｂ）に対してカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、ヒドラジド化合物と反応可能なケト基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ジアセトンアクリルアミド、アクロレイン、アセトアセトキシエチルメタクリレート等が例示される。

カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換させるには、上記ラジカル重合で得られた重合体を、極性溶媒に溶解させ、酸触媒の存在下、ジカルボン酸のジヒドラジドを反応させればよい。ジカルボン酸のジヒドラジドとしては、アジピン酸ジヒドラジド、グルタル酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド等が例示される。

アクリル系共重合体（Ｂ）の数平均分子量は１５００〜５００００が好ましく、重量平均分子量は２０００〜１０００００であることが好ましい。アクリル系共重合体（Ｂ）の分子量が上記の下限値以上であることにより、混合液がゲル化してしまうことが抑制され、粘着剤層を作製する際の塗工性が良好になるので好ましい。また、アクリル系共重合体（Ｂ）の分子量が上記の上限値以下であることにより、アクリル系共重合体（Ａ）との間で適度な架橋状態を得ることができるので好ましい。アクリル系共重合体（Ｂ）の数平均分子量は、上記の範囲の中でも、２０００〜１００００であることがより好ましく、３０００〜８０００であることが最も好ましい。また、アクリル系共重合体（Ｂ）の重量平均分子量は、上記の範囲の中でも、５０００〜２００００であることがより好ましく、８０００〜１５０００であることが最も好ましい。

粘着剤Ａｃｒは、アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及びポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物を粘着剤として使用することもできる。ポリアミン化合物としては、国際公開第２０１１／０２７７８６号パンフレット等に記載されるポリヒドラジド化合物（アジピン酸ジヒドラジド等）が挙げられる。これらの化合物は、上記パンフレットに従って調製できる。

粘着剤層中の粘着剤の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中に粘着剤の総量が２０〜７０質量％、好ましくは３０〜６０質量％、さらに好ましくは４０〜５５質量％であってもよい。

（その他の成分）
本発明における粘着剤層には、必要に応じてその他の成分が含まれていてもよい。このような成分としては、粘着付与剤（水添ロジングリセリンエステル等）、酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン等）、可塑剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤、脂肪酸（オレイン酸等）、油脂、コレステロール等が挙げられる。

粘着剤層中のその他の成分の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中にその他の成分の総量が０．１〜３０質量％、好ましくは１〜２０質量％、さらに好ましくは５〜１５質量％であってもよい。粘着剤層中に粘着付与剤を２０質量％以下配合すると適度な粘着性が得られる点で好ましい。しかし、長期にわたって粘着性が維持される貼付剤を得るために粘着剤層中に粘着付与剤を２０質量％超配合してもよい。

［支持体］
本発明における支持体は、薬剤成分に対して不透過性又は難透過性であり、かつ柔軟なものが好ましい。具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・酢酸ビニル・一酸化炭素共重合体、エチレン・ブチルアクリレート・一酸化炭素共重合体、ナイロン、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート）、ポリブチレンテレフタレート等の樹脂フィルムやアルミニウムシート等が挙げられる。これらが積層され、シート状に形成されてもよく、織布や不織布とともに積層されてもよい。また、粘着剤層との接着性を高めるため、支持体の表面にコロナ処理、プラズマ放電処理等の表面処理を施したり、アンカー剤によりアンカーコート処理を施したりしてもよい。

支持体とは反対側の粘着剤層表面には、粘着剤層表面を保護するための剥離シートを設けてもよい。貼付剤の使用者が剥離シートを剥がして粘着剤層表面を露出させると、貼付剤は使用可能な状態となる。剥離シートの素材は、粘着剤層から容易に取り除くことができ、有効成分非透過性であることが好ましい。このような素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン等のプラスティックフィルム、金属フィルム等の素材から選ばれる単層フィルム、又は２種以上の素材を積層した積層フィルムが挙げられる。これらのフィルムの表面をシリコン処理したものを用いることもできる。

［貼付剤の調製方法］
本発明の貼付剤の調製方法は特に限定されず、公知の貼付剤の調製方法によって調製できる。例えば、粘着剤層を構成する成分を均一に攪拌し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体表面上に塗工乾燥した後に、本発明の貼付剤を得ることができる。

［本発明の貼付剤］
本発明の貼付剤は、ドネペジルの皮膚透過性に優れる。ドネペジルの皮膚透過性は、公知の皮膚透過性試験を行い、ドネペジルの皮膚透過量及び／又は皮膚透過速度を測定することで評価する。

本発明の貼付剤は、貼付剤中のドネペジルの安定性に優れる。ドネペジルの安定性は、下記のように判定する。まず、貼付剤をＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋（ＰＡＮ（ポリアクリロニトリル）、Ａｌ（アルミニウム）、及びＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）を積層させたフィルムを使用した袋）に入れ、６０℃（湿度７５％）にて、暗所で保存する。次いで、保存１及び２週間後のドネペジル含有量を測定する。

本発明の貼付剤は、貼付剤中のドネペジルの安定性に優れるため、ドネペジルの結晶化が抑制される。また、貼付剤中の成分の相溶性に優れるため、溶解剤の染み出しも抑制され得る。

上述の通り、本発明の貼付剤は、ドネペジルの皮膚透過性等に優れるため、ドネペジルを好適に体内へ経皮吸収させることができる。従って、本発明の貼付剤は、ドネペジルの投与を簡便に行うことができるため、アルツハイマー型認知症の治療又は予防に好適に使用できる。

本発明について、以下の実施例により詳説するが、この実施例は本発明について例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

本実施例で使用した粘着剤は、下記の粘着剤Ａｃｒである。

＜粘着剤Ａｃｒ＞
以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合し、粘着剤Ａｃｒを得た。

［粘着剤Ａｃｒの共重合体（Ａ）］
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％の粘着剤Ａｃｒに使用する共重合体（Ａ）を得た。

［粘着剤Ａｃｒの共重合体（Ｂ）］
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ３回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、さらに濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％の粘着剤Ａｃｒに使用する共重合体（Ｂ）を得た。

［実施例１；ドネペジル濃度の検討］
下記の配合で組成物を作製し、得られた組成物について、目視で結晶の有無及び色味を観察した。その結果を表１に示す。なお、以下、表中の「％」は質量％を示す。

粘着剤Ａｃｒ ３６．５〜６０．５質量％（ドネペジルの割合（質量％）に応じて、成分の総量が１００質量％となるように調製した）
２−エチルヘキサン酸セチル ３質量％
イソステアリン酸ヘキサデシル １５質量％
イソステアリン酸 ６質量％
オレイン酸 ７質量％
コレステロール ２．５質量％
ドネペジル（遊離体） 表１参照

表１に示される通り、ドネペジルの含有量が１８質量％以下である組成物は、ドネペジルの結晶化やドネペジルの黄変が抑制されていた。

［実施例２；ドネペジルの溶解度の検討］
表２記載の各溶解剤（液体状）中にドネペジル（遊離体）を過剰量添加し、室温で２４時間攪拌した後、得られた溶液を濾過し、濾液中のドネペジルの濃度をＨＰＬＣで測定した。その結果を表２に示す。

表２に示される通り、イソステアリン酸中のドネペジルの溶解度は顕著に高かった。

［実施例３；添加剤の相溶性の検討−１］
下記の配合で組成物を作製し、支持体（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムを使用）上に塗工乾燥し、貼付剤を得た。得られた貼付剤について、皮膚への粘着性を観察した。また、目視で結晶の有無及び染み出しの有無を観察した。その結果を表３に示す。

粘着剤Ａｃｒ ５８．５質量％
ドネペジル(遊離体) １８質量％
２−エチルヘキサン酸セチル ３質量％
イソステアリン酸ヘキサデシル １５質量％
ジブチルヒドロキシトルエン ０．５質量％
さらなる添加剤（表３参照） ５質量％

表３に示される通り、イソステアリン酸は、２−エチルヘキサン酸セチル、イソステアリン酸ヘキサデシル等と相溶性が良好であり、結晶化及び染み出しが抑制されていた。また、粘着剤Ａｃｒによる粘着性が維持されていた。

［実施例４；添加剤の相溶性の検討−２］
下記の配合で組成物を作製し、支持体（ＰＥＴフィルムを使用）上に塗工乾燥し、貼付剤を得た。得られた貼付剤について、皮膚への粘着性を観察した。また、目視で結晶の有無を観察した。その結果を表４に示す。

粘着剤Ａｃｒ ５８．５質量％
ドネペジル(遊離体) １８質量％
ミリスチン酸イソプロピル １８質量％
ジブチルヒドロキシトルエン ０．５質量％
さらなる添加剤（表４参照） ５質量％

表４に示される通り、イソステアリン酸を含む貼付剤は結晶化が抑制されていた。

［実施例５；粘着付与剤の濃度の検討］
下記の配合で組成物を作製し、支持体（ＰＥＴフィルムを使用）上に塗工乾燥し、貼付剤を得た。得られた貼付剤について、皮膚への粘着性を観察した。その結果を表５に示す。

粘着剤Ａｃｒ ３０．５〜６０．５質量％（粘着付与剤の割合（質量％）に応じて、成分の総量が１００質量％となるように調製した）
ドネペジル(遊離体) １５質量％
イソステアリン酸 ６質量％
２−エチルヘキサン酸セチル ３質量％
イソステアリン酸ヘキサデシル １５質量％
ジブチルヒドロキシトルエン ０．５質量％
粘着付与剤（水添ロジングリセリンエステル） 表５参照

表５に示される通り、粘着付与剤を２０質量％以下使用することで適度な粘着性が得られた。

［実施例６；貼付剤中のドネペジルの皮膚透過量及び安定性の検討］
表６記載の配合で組成物を作製し、支持体（ＰＥＴフィルムを使用）上に塗工乾燥（６０℃、１５分）し、貼付剤を得た。なお、表６中、「従来の処方１」は、特開２００７−３０２５８２号公報に基づいて調製し、「従来の処方２」は、国際公開第２０１１／４９０３８号パンフレットに基づいて調製した。また、Ｄｕｒｏ ｔａｃｋ ８７−２５１６（ヘンケルジャパン株式会社製）はアクリル系粘着剤であり、ＳＩＳ（ジェイエスアール クレイトン エラストマー社製）はゴム系粘着剤である。

（結晶の有無の検討）
表６中、「本発明」及び「従来の処方２」に基づいて調製された貼付剤には結晶は認められなかったが、「従来の処方１」に基づいて調製された貼付剤には結晶が認められた。

（ドネペジルの皮膚透過量の検討）
ヘアレスマウス（７週齢、オス）又はブタ（７週齢、性別；オス）の皮膚を２４ｍｍΦに打ち抜き、得られた皮膚片を６ウェルのセルカルチャープレート（各ウェルには、レシーバ溶液としてＰＢＳ１．３ｍＬを入れた）に、真皮層側がウェル側となるように設置した。皮膚の角質層側に、１０ｍｍΦの大きさに打ち抜いた貼付剤の粘着層を貼付した。温度条件を３２℃（湿度９５％）に維持し、皮膚の設置から、ヘアレスマウスについては０、２、４、６、８、２４時間後、ブタについては、０、８、２４、２８、３２、４８、７６、９６、１４４、１６８時間後の各時点でレシーバ溶液を全量入れ替え、各時点でのレシーバ溶液を回収した。回収したレシーバ溶液中のドネペジル濃度をＨＰＬＣで測定し、得られた数値に基づいて、皮膚面積当たりのドネペジルの透過量を算出した。

ドネペジルの皮膚透過量の評価結果を図１（ヘアレスマウス）及び図２（ブタ）に示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。図１及び図２に示される通り、本発明の貼付剤は、従来の貼付剤と同等のドネペジルの皮膚透過量を示した。

（ドネペジルの安定性の評価）
表６中、「本発明」の処方に基づいて得られた貼付剤をＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋に入れ、６０℃（湿度７５％）にて保存した。保存後、１週間及び２週間後のドネペジル含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２７１ｎｍ）で測定した。

ドネペジルの安定性の評価結果を図３に示す。図３に示される通り、本発明の貼付剤は、貼付剤中のドネペジルが安定であった。

［実施例７；貼付剤中のドネペジルの皮膚透過速度の検討］
ドネペジル（遊離体、９質量％）及び粘着剤Ａｃｒ（７１〜７６質量％、ただし下記「２０ＯＤ（ＳＴ）」についてのみ、アクリル系粘着剤ニッセツＰＥ３００（日本カーバイド社製）を使用した）に、下記のいずれかを添加し、実施例６同様に貼付剤を調製した。得られた貼付剤を用いて、実施例６同様にヘアレスマウスの皮膚を用いた皮膚透過性試験を行い、皮膚面積当たりのドネペジルの最大透過速度を算出した。

２０質量％ ２−エチルヘキサンジオール（２０ＯＤ）
２０質量％ ２−エチルヘキサンジオール（２０ＯＤ（ＳＴ））
２０質量％ セバシン酸ジエチル（２０ＳＤ）
３質量％ ２−エチルヘキサン酸セチル、及び１５質量％ イソステアリン酸ヘキサデシルの混合系（３ＥＨＳ１５ＩＨＤ）
２０質量％ 中鎖脂肪酸トリグリセリド（２０ＭＦＡ）
１５質量％ イソステアリン酸ヘキサデシル（１５ＩＨＤ）

ドネペジルの皮膚透過速度の評価結果を図４に示す。図４に示される通り、ミリスチン酸イソプロピル（２０ＩＰＭ）、２−エチルヘキサン酸セチル及びイソステアリン酸ヘキサデシル（３ＥＨＳ１５ＩＨＤ）を含む本発明の貼付剤は、ドネペジルの皮膚透過速度が高かった。

Claims (8)

1. 支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、
   前記粘着剤層は、
   ドネペジル及び／又はその薬学的に許容できる塩酸塩と、
   イソステアリン酸、２−エチルヘキサン酸セチル、及びイソステアリン酸ヘキサデシルからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤と、
   を少なくとも含む貼付剤。
2. 前記添加剤が、イソステアリン酸、ならびに、２−エチルヘキサン酸セチル及び／又はイソステアリン酸ヘキサデシルを含む請求項１に記載の貼付剤。
3. 前記粘着剤層は、アクリル系粘着剤を含む請求項１又は２に記載の貼付剤。
4. 前記アクリル系粘着剤が、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤である請求項３に記載の貼付剤。
5. 前記アクリル系粘着剤が、少なくともジアセトンアクリルアミドを構成成分として含む共重合体を含む請求項３又は４に記載の貼付剤。
6. 前記アクリル系粘着剤が、下記アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及び下記アクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部若しくはポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物である請求項３又は４に記載の貼付剤。
   アクリル系共重合体（Ａ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
   アクリル系共重合体（Ｂ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
7. 前記添加剤が、ドネペジルの結晶化抑制剤である請求項１から６のいずれか１項に記載の貼付剤。
8. アルツハイマー型認知症の治療又は予防に使用するための請求項１から７のいずれか１項に記載の貼付剤。

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