CN113825499A - 含有高剂量的多奈哌齐或其盐的经皮吸收制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种经皮吸收制剂，其包含具有单层结构的含药物基质层，其中高剂量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量占含药物基质层的总重量的10至20wt％，从而减小了制剂尺寸。本发明的经皮吸收制剂具有单层结构，因此与具有多层结构的经皮吸收制剂相比，其在生产现场的制备容易且制造成本可降低。此外，尽管含有高剂量的多奈哌齐，但即使在制剂的长时间保存期间也不会发生多奈哌齐析晶，并且所述制剂在长时间内持续显示出高的皮肤渗透性。最重要的是，由于单位面积的高药物剂量，与传统制剂相比，制剂的尺寸减小，因此患者用药依从性可以显著提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种经皮吸收制剂，其包含具有单层结构的含药物基质层，其中，高剂量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量占含药物基质层总重量的10至20wt％，从而减小制剂的尺寸。
背景技术
阿尔茨海默病痴呆患者在整个大脑皮层分泌胆碱能神经元和乙酰胆碱的能力显著降低。因此，众所周知，阿尔茨海默氏痴呆症患者的认知能力可以通过增加大脑中的乙酰胆碱来提高。乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)来增加大脑中乙酰胆碱的含量，用于治疗阿尔茨海默氏痴呆症。作为迄今为止开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂，他克林(1993年)、多奈哌齐(1996年)、利瓦斯汀(1999年)、加兰他敏(2001年)等均获得食品和药物管理局(FDA)的许可并出售。例如，含有多奈哌齐的口服片剂AricepTM片剂(Eisai Co.，Ltd.)是一种每天睡前服用一次的制剂，市售剂量为5mg、10mg和23mg的片剂。
然而，众所周知，在口服给药时，含有多奈哌齐的口服片剂会在一些患者中引起胃肠道副作用，如腹泻、恶心、食欲不振和肌肉痉挛。此外，由于阿尔茨海默病患者在就寝前需要每天重复服用一次所述药物，服用所述药物的便利性恶化，因此很难表现出持续的药理作用。
因此，对含有多奈哌齐或其盐的各种经皮吸收制剂进行了研究。例如，美国专利号6815454、美国专利公开号2009/0175929、2010/0080842和2012/0207816、国际专利公开号WO 2003/032960、韩国专利公开号10-2009-0101667、10-2011-0030349和10-2011-0109995等各种背景文件公开了含有多奈哌齐或其盐的经皮吸收的制剂。
通过韩国专利号10-1485822，本发明者还公开了一种经皮吸收制剂，其包含具有单层结构的含药物基质层，其中，所述含药物基质层包括作为粘合剂的高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯的混合物，并且还包括3wt％或更少的渗透促进剂。
然而，尽管韩国专利号10-1485822公开了一种经皮吸收制剂，即使使用少量的渗透促进剂，所述制剂在一次应用后也能够连续释放药物7天或更长时间，该专利的经皮吸收制剂中含药基质中药物的含量仅为5-10wt％。由于经皮吸收制剂在基质中保存期间可能产生固体晶体，从而导致粘合强度降低、皮肤渗透性不均匀以及保存问题，因此难以以高浓度包含药物，并且该专利未能解决上述技术问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种经皮吸收制剂，其包含具有单层结构的含药物基质层，其即使在长时间保存期间也不会导致多奈哌齐结晶，尽管其含有高剂量的多奈哌齐，长时间(至少7天或更长时间)持续显示高的皮肤渗透性，并可增加患者用药依从性，因为与传统制剂相比，由于单位面积的药物剂量高，因此制剂的尺寸减小。
为解决所述问题，本发明提供了一种经皮吸收制剂，包括支撑层、含药物基质层和释放层，
其中，所述含药物基质层包括：
(a)相对于总计100重量份的含药物基质层，10至20重量份的多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为活性成分，
(b)相对于总计100重量份的含药物基质层，30至55重量份的粘均分子量为400000至3000000的高分子量聚异丁烯和粘均分子量为40000至100000的低分子量聚异丁烯的聚异丁烯混合物作为粘合剂，以及
(c)相对于总计100重量份的含药物基质层，0.5至2.5重量份的结晶抑制剂，以及
其中，经皮吸收制剂中多奈哌齐或其药学上可接受的盐的每单位面积剂量为1.0至2.0mg/cm2。
根据本发明的经皮吸附制剂的特征在于，与相关技术中报道的多奈哌齐经皮吸收制剂相比，在含有药物的基质层中具有更高含量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，并且在经皮吸附制剂中具有更高的每单位面积剂量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐。
根据本发明的经皮吸收制剂包括支撑层、含药物基质层和释放层。
其中，含药物基质层主要包括：(a)多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为活性成分，(b)粘合剂，和(c)渗透促进剂。
根据本发明的经皮吸收制剂，包含作为活性成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，相对于总计100重量份的含药物基质层，其含量为9至14重量份。先前相关技术中报道的经皮吸收制剂在含有高浓度药物时无法阻止基质中晶体的析出，但根据本发明的结果表明，即使当相对于总计100重量份的含药物基质层，含有9至14重量份的多奈哌齐或其药学上可接受的盐时，即使在温暖/室温条件下经过6个月后，也不会析出晶体，因此可以保持稳定性。在本发明的示例性实施例中，相对于总计100重量份的含药物基质层，多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量为在9至14重量份的数值范围中的任意范围内，但不限于此，例如，9至13重量份、9至12重量份、9至11重量份、10至13重量份，10至12重量份和10至11重量份。
本发明人着眼于，当经皮吸收制剂含有高浓度药物时，可以减小制剂的尺寸的优点。在使用经皮吸收制剂代替口服制剂的情况下，制剂的尺寸在患者的治疗中可能是一个非常重要的因素，特别是因为制剂的尺寸也与患者用药的方便性相关。因此，为了制备高剂量的多奈哌齐经皮吸收制剂(其可以减小制剂的尺寸)，本发明人在经皮吸收制剂中设定了高剂量的每单位面积药物。
根据本发明的经皮吸收制剂在经皮吸收制剂中每单位面积的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的剂量为1.0至2.0mg/cm2。例如，制剂尺寸为50cm2的经皮吸收制剂可包括50至100mg多奈哌齐或其药学上可接受的盐。由于用于小面积和高剂量多奈哌齐经皮吸收的制剂具有暴露于患者皮肤的小面积制剂，因此不仅可以增加患者用药便利性和用药依从性，而且可以将粘合剂引起患者皮肤问题的可能性降至最低，诸如此类，同时，用于多奈哌齐经皮吸收的制剂含有高剂量的多奈哌齐，因此即使在7天或更长时间内也能持续释放药物，从而为患者提供用药便利，这与每天服用一次的口服制剂不同。在本发明的一个示例性实施例中，经皮吸收制剂中多奈哌齐或其药学上可接受的盐的每单位面积剂量可以是但不限于1.0至2.0mg/cm2的数值范围内的任何范围，例如，1.0至1.9mg/cm2、1.0至1.8mg/cm2、1.0至1.6mg/cm2，1.0至1.5mg/cm2、1.0至1.4mg/cm2、1.0至1.3mg/cm2、1.0至1.2mg/cm2、1.1至1.5mg/cm2、1.1至1.4mg/cm2和1.1至1.3mg/cm2。
在根据本发明的经皮吸收制剂中，可通过调整制剂的大小来调整每次施用的药物剂量。例如，根据本发明的经皮吸收制剂可以是具有30cm2到150cm2大小的制剂。在本发明的一个示例性实施例中，根据本发明的经皮吸收制剂可以是尺寸为40cm2到120cm2的制剂。例如，尺寸为40cm2至60cm2的经皮吸收制剂可包括40mg至120mg多奈哌齐或其药学上可接受的盐。或者，尺寸为80cm2至120cm2的经皮吸收制剂可包括80mg至240mg多奈哌齐或其药学上可接受的盐。可每周给药一次相应剂量的多奈哌齐经皮吸收制剂，以代替每天给药一次的口服制剂，例如AricepTM片剂。
在本发明的一个示例性实施例中，比较了使用AricepTM片剂每周一日一次给药条件与每周一次给药条件下的血液浓度-时间曲线下方的面积(AUC)和最大血液浓度(Cmax)的生物等效性程度，其中，AricepTM片剂的活性成分剂量为，在多奈哌齐或其药学上可接受的盐的经皮吸收制剂中，基于100重量份的8至10重量份的多奈哌齐的剂量。
同时，根据本发明的经皮吸收制剂中，含药物基质层具有单层结构，并且使用两种类型的聚异丁烯作为粘合剂实现单层结构，即，粘均分子量为400000至3000000的高分子量聚异丁烯和粘均分子量为40000至100000的低分子量聚异丁烯的混合物用作粘合剂。当单独使用高分子量聚异丁烯作为粘合剂时，粘合剂强度非常强，难以大规模生产，并且可能难以从获得的经皮吸收制剂中移除释放衬垫(release liner)。高分子量和低分子量聚异丁烯粘合剂的混合物形成含药物基质层的基质。
即，通过将多奈哌齐或其药学上可接受的盐均匀分散在高分子量和低分子量聚异丁烯粘合剂的混合物中形成含药物的基质层。因此，与具有多层结构的经皮吸收用制剂相比，根据本发明的经皮吸收用制剂可以简化制备过程，从而易于放大，且可以降低所述过程所需的经济成本。此外，根据本发明的经皮吸收制剂能够在长时间(7天或更长时间)稳定地粘附在患者皮肤上的同时保持药物的皮肤渗透性。
高分子量聚异丁烯具有400000至3000000的粘均分子量，并且可以具有例如800000至2500000、800000至2200000、800000至2000000、900000至1800000、900000至1500000、900000至1300000或1000000至1300000的粘均分子量。根据需要，也可使用市售高分子量聚异丁烯，例如OppanolTM N 50、OppanolTM N80、OppanolTM N 100、OppanolTM N 150(德国巴斯夫)等。
低分子量聚异丁烯具有40000到100000的粘均分子量，并且可以具有例如40000到90000、45000到85000、45000到75000、45000到70000、45000到65000、47000到65000或50000到60000的粘均分子量。根据需要，也可使用市售低分子量聚异丁烯，例如OppanolTM B 10、OppanolTM B 11、OppanolTM B 12、OppanolTM B 13、OppanolTM B 14、OppanolTM B 15(德国巴斯夫)等。
在本发明的一个示例性实施例中，高分子量聚异丁烯可具有800000至2600000的粘均分子量。在本发明的另一示例性实施例中，低分子量聚异丁烯可具有40000至85000的粘均分子量。
在本发明的另一个示例性实施例中，粘合剂可以是粘均分子量为800000到2600000的高分子量聚异丁烯和粘均分子量为40000到85000的低分子量聚异丁烯的混合物。
在本发明的又一示例性实施例中，高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯的重量比可为1:0.5至1:2，例如，约为1:1，但不限于此。粘合剂的含量，相对于总计100重量份的含药物基质层，包含35至50重量份(例如，40至48重量份)，但不限于此。
在根据本发明的经皮吸收制剂中，相对于含药物基质层的总重量份数100重量份，结晶抑制剂的含量为0.5至2.5重量份，并且，优选为0.5至1.5重量份。结晶抑制剂包括聚维酮、共聚维酮等，但不限于此。作为结晶抑制剂，其能够实现长时间制剂稳定性，同时在经皮吸收制剂中包括1.0至2.0mg/cm2的每单位面积剂量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，优选地，可以使用具有约40000至3000000分子量的聚维酮，例如聚维酮K30、聚维酮K60、聚维酮K90、聚维酮K120或共聚维酮。相对于总计100重量份的含药物基质层，结晶抑制剂的含量为1.0至1.5重量份。
在本发明的一个示例性实施例中，结晶抑制剂可以是聚维酮。例如，相对于总计100重量份的含药物基质，可以包括1.0至1.5重量份的聚维酮作为渗透促进剂。
含药物基质层还可包含一种或多种添加剂，这些添加剂选自通常用于经皮吸收制剂领域的稳定剂、增粘剂和软化剂。
稳定剂用于增强经皮吸收制剂的多奈哌齐的药物稳定性，例如，可以使用抗坏血酸棕榈酸酯，但所述稳定剂不限于此。所使用的稳定剂的量不受特别限制，相对于总计100重量份的含药物基质，可以是0.001至2重量份，0.005至1重量份、0.01至0.5重量份、0.01至0.1重量份。
此外，增稠剂包括常规的增粘剂，并且包括例如烃树脂(例如，市售的PinecrystalKE-311、KristalexTM F85、Piccota TM 1020、1095、EscorezTM 5000、KoresinTM等)。所述增稠剂的使用量取决于所使用的增稠剂的类型而不同，以含药物基质层的总重量为100重量份计，可以是15至35重量份，优选约20至30重量份。
作为软化剂，可以使用矿物油，例如石蜡液体等，相对于总计100重量份的含药物基质层，所述软化剂的使用量可以是10到20重量份，例如是15到20重量份。
根据本发明的经皮吸收制剂可通过在释放层上形成上述含药物的基质层，然后在其上形成支撑层来制备得到。作为释放层，可以使用通常用于经皮吸收制剂领域的释放衬垫或其层压板，例如，薄膜、纸张或其层压板，例如聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯，以及可使用应用硅树脂或氟树脂的聚偏二氯乙烯。此外，通常用于经皮吸收制剂领域的药物不吸收性和柔性材料可用作支撑层(或也称为背衬膜)，并且例如，可以使用聚烯烃、聚醚、多层乙烯-醋酸乙烯酯膜、聚酯、聚氨酯等。此外，通过在支撑层上形成非织造织物层(覆盖带或覆盖膜)，可以保持用于长时间附着的粘附力。此外，作为非织造织物层，可以使用通常用于经皮吸收制备领域的柔性材料，并且例如可以使用聚氨酯、聚酯、聚烯烃等。例如，根据本发明的经皮吸收制剂可通过使用滚筒混合器等均匀混合多奈哌齐或其药学上可接受的盐、高分子量聚异丁烯、低分子量聚异丁烯、稳定剂、油和增稠剂，然后将所得混合物涂敷在涂有硅酮的释放衬垫上，然后层压支撑层来制备。
发明效果
由于根据本发明的经皮吸收用制剂具有单层结构，因此与具有多层结构的经皮吸收用制剂相比，其在生产现场的制备容易且制造成本得以降低。此外，尽管含有高剂量的多奈哌齐，但即使在制剂的长时间保存期间也不会发生多奈哌齐结晶，并且尽管含有少量渗透促进剂，所述制剂在很长时间内(至少7天或更长时间)持续显示出高的皮肤渗透性。最重要的是，由于单位面积的高药物剂量，与传统制剂相比，制剂的尺寸得以缩小，因此患者用药依从性可以显著提高。
附图说明
图1和2说明了通过将制备例2-5至2-9的经皮吸收制剂应用于无毛小鼠的皮肤来测量皮肤渗透性和渗透量的结果。
具体实施方式
以下，通过示例和实验例详细描述本发明。然而，提供这些示例和实验例仅用于例示本发明，并且本发明不限于这些示例和实验例。
实施例
制备例1至4
根据下表1中的成分和含量制备经皮吸收制剂。以下，与生产实例相关联的表中的数值表示每种经皮吸收制剂所含原料的重量(mg)，其尺寸约为47.6cm2。具体而言，使用滚筒混合器将多奈哌齐游离碱、粘均分子量约为1110000[g/mol]的聚异丁烯(德国巴斯夫OppanolTM N100)和粘均分子量约为55000[g/mol]的聚异丁烯(德国巴斯夫OppanolTMB12)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K-30、K-25、K-90)或共聚维酮(copovidone)、异丙醇、甲苯、矿物油和烃树脂(松晶KE-311)均匀混合。从制备得到的混合物中去除气泡后，将混合物涂敷在涂有硅酮的释放衬垫上并干燥。通过将聚乙烯薄膜层压形成背衬膜制备含有多奈哌齐的经皮吸收制剂。
[表1]
实验例1：评价制备例1至4中的稳定性
对制备的经皮吸收制剂进行室温、加速、开放加速和冻融试验(在-20℃/室温下保存24小时，重复三次)后，通过让制剂在开放加速条件下放置4周来评估制剂稳定性。
[表2]
如表2所示，在制备例1的情况下，在加速条件下第2周在经皮吸收制剂中形成晶体，因此评估制备例2至4的组合物比制备例1更优选。具体而言，在制备例2的情况下，几乎没有观察到晶体生成，因此基于制备例2的组合物进一步进行附加实验。
制备例2-1至2-4
尝试通过调整制备例2的组合物中结晶抑制剂的含量来测试制剂稳定性如何变化。因此，制备例2-1至2-4通过相等地维持药物及其它赋形剂的含量且仅以不同方式调整制备例2的组合物中结晶抑制剂的含量来制备。
[表3]
实验例2：评价制备例2-1至2-4的稳定性
在与实验例1相同的条件下，评估制备例2-1至2-4的稳定性4周，结果如下表4所示。
[表4]
如表4所示，所有制备例2-1至2-4均显示出通常良好的制剂稳定性。
制备例2-5至2-10
测试当制备例2的组合物中的载药量改变时制剂稳定性如何改变。因此，制备例2-5至2-9通过在制备例2的组合物中相等地维持赋形剂的含量且仅以不同方式调整药物的含量来制备，如下表5所示。
[表5]
实验例3：评价制备例2-5至2-9的稳定性
在与实验例1相同的条件下，评估制备例2-5至2-9的稳定性4周，结果如下表6所示。
[表6]
在制备例2-8和2-9中，晶体生成明显，表明制备稳定性差。其他制备例2-5至2-7显示出相对良好的稳定性。
制备例2-10至2-13
在初步实验过程中，发现在制备经皮吸收制剂时结晶抑制剂的共溶剂的变化会影响制剂的稳定性。因此，尝试测试在制备例2的组合物中改变共溶剂类型时制剂稳定性如何改变。因此，制备例2-10至2-13通过在制备例2的组合物中相等地维持药物及赋形剂的含量且在制备结晶抑制剂溶液期间仅使用不同类型的助溶剂来制备，如下表7所示。
[表7]
实验例4：评价制备例2-10至2-13的稳定性
在与实验例1相同的条件下，评估制备例2-10至2-13的稳定性4周，结果如下表8所示。
[表8]
作为实验结果，与其他溶剂相比，使用异丙醇作为共溶剂的制备例2-12的析晶最少。
制备例2-14至2-16
为了确认当制备经皮吸收制剂时，共溶剂的含量是否影响制剂稳定性，测试当制备例2-12的组合物中的共溶剂的含量改变时，制剂稳定性如何改变。因此，制备例2-14至2-16通过在制备例2-12的组合物中维持药物及赋形剂的含量相等且在制备结晶抑制剂溶液期间仅使用不同含量的助溶剂来制备，如下表9所示。
[表9]
实验例5：评价制备例2-14至2-16的稳定性
在与实验例1相同的条件下，评估制备例2-14至2-16的稳定性4周，结果如下表10所示。
[表10]
作为实验结果，在制备例2-16中，在制备贴片后立即析出晶体，因此无法获得稳定的制剂。观察到制备例2-14和2-15中保证了制剂稳定性。
实验例6：经皮溶解试验
通过将制备例2-5至2-9的经皮吸收制剂应用于无毛小鼠的皮肤来测量皮肤渗透性和渗透量。
具体而言，在试验前通过移除无毛小鼠(6至8周龄)的皮肤，将每种经皮吸收制剂粘附到无毛小鼠的皮肤上后，用夹具将皮肤固定在流通扩散池中，将等渗磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)放入受体中并保持在32.5℃，分别在0、3、6、9、12、24、36和48小时采集样品，同时用磁力搅拌器以600rpm的转速搅拌溶液。在以下分析条件下，使用高效液相色谱法和紫外吸收仪对所得样品进行定量。
<分析条件>
色谱柱：Capcellpak MG C18，4.6X 150mm，5μm
流动相：在2.12g癸磺酸钠完全溶解于550mL水中后，向其中添加1mL 70％高氯酸和450mL乙腈溶液。过滤所得溶液后，使用超声波清洁器去除气泡10分钟，所得产物用作流动相。
柱温：35℃
进样量：5μl
紫外线吸收计：271nm
流速：1.0毫升/分钟
作为制备例2-5至2-9的经皮吸收用制剂的经皮溶解试验的结果，渗透性(ug/cm2/hr)如下表11和图1所示。
[表11]
此外，不同的多奈哌齐含量下的渗透量(ug/cm2)如表12和图2所示。
[表12]
实验例7：相关物质形成的观察
为了确认制备例2-6的经皮吸收制剂的安全性，在生产制剂后4个月的时间点对多奈哌齐及其相关物质的含量进行定量化。结果，按照如下方法测量含有54mg多奈哌齐的制备例2-6的经皮吸收制剂中的多奈哌齐和相关物质的含量，并确认其包含在基准量水平。
[表13]
| 项目 | 基准 | 初期 | 经过4个月的室温 |
| 多奈哌齐 | 95to 105％ | 103.4％ | 101.5％ |
| BDNPZ* | NMT 0.2％ | N.D | N.D |
| DDIMP** | NMT 0.2％ | N.D | N.D |
| N-氧化物 | NMT 0.5％ | 0.08％ | 0.06％ |
| 各个相关物质 | NMT 0.2％ | 0.04％ | 0.06％ |
| 总相关物质 | NMT 1.2％ | 0.11％ | 0.13％ |
*BDNPZ:N-二苄基-4-[(二甲氧基茚满酮)-2-甲基]哌啶氯化物(N-dibenzyl-4-[(dimethoxyindanon)-2-methyl]piperidine chloride)
**DDIMP:4-[(二甲氧基茚满酮)-2-甲基]哌啶(4-[(dimethoxyindanone)-2-methyl]piperidine)。
Claims (12)
1.一种经皮吸收制剂，包括：支撑层、含药物基质层和释放层，
其中，所述含药物基质层包括：
(a)相对于总计100重量份的所述含药物基质层，9至14重量份的多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为活性成分，
(b)相对于总计100重量份的所述含药物基质层，30至55重量份的粘均分子量为400000至3000000的高分子量聚异丁烯和粘均分子量为40000至100000的低分子量聚异丁烯的聚异丁烯混合物作为粘合剂，以及
(c)相对于总计100重量份的所述含药物基质层，0.5至2.5重量份的结晶抑制剂，以及
其中，所述经皮吸收制剂中的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的每单位面积剂量为1.0至2.0mg/cm2。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，相对于总计100重量份的所述含药物基质层，多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量为10至13重量份。
3.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述经皮吸收制剂中的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的单位面积剂量为1.0至1.5mg/cm2。
4.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述高分子量聚异丁烯的粘均分子量为800000至2600000。
5.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述低分子量聚异丁烯的粘均分子量为40000至85000。
6.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述粘合剂是粘均分子量为800000至2600000的高分子量聚异丁烯与粘均分子量为40000至85000的低分子量聚异丁烯的混合物。
7.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述高分子量聚异丁烯与所述低分子量聚异丁烯的重量比为1:0.5至1:2。
8.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，相对于总计100重量份的所述含药物基质层，所述粘合剂的含量为35至50重量份。
9.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述结晶抑制剂为聚乙烯吡咯烷酮。
10.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，相对于总计100重量份的所述含药物基质层，所述结晶抑制剂的含量为1.0至1.5重量份。
11.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐具有3至30μg/cm2/hr的皮肤渗透性。
12.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述含药物基质层进一步包含一种或多种选自稳定剂、增粘剂及软化剂组成的组的添加剂。
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