JP7262618B2 - 高含量のドネペジル又はその塩を含む経皮吸収製剤 - Google Patents

高含量のドネペジル又はその塩を含む経皮吸収製剤 Download PDF

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Description

本発明は、単層構造を有する薬物－含有マトリックス層を含み、前記薬物－マトリックス層の総重量に対して１０～２０％重量％の高含量のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩を含ませて剤形のサイズを減らした経皮吸収製剤に関する。
アルツハイマー性認知症患者は、大脳皮質の大部分においてコリナージックニューロン及びアセチルコリンの分泌能力が顕著に減少している。そのため、脳内のアセチルコリンを増加させることによってアルツハイマー性認知症患者の認知能力を向上させ得ることが知られている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ；ＡＣｈＥ）を阻害することで脳内のアセチルコリンの量を増加させることから、アルツハイマー性認知症の治療に用いられる。今まで開発されたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、タクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ、１９９３年）、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ、１９９６年）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ、１９９９年）、ガランタミン（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ、２００１年）などがアメリカ食品医薬局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ＦＤＡ）によって承認されて販売されている。例えば、ドネペジル－含有経口用錠剤であるアリセプト（登録商標）錠（エーザイ社製）は、１日１回就寝前に服用する製剤として、５ｍｇ、１０ｍｇ、２３ｍｇ用量の錠剤が市販中である。
しかし、ドネペジル－含有経口用錠剤を経口投与するとき、一部の患者で下痢、嘔吐、食欲不振、筋痙攣（ｍｕｓｃｌｅ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）などの胃腸副作用が発生することが知られている。また、アルツハイマー病患者は、１日１回就寝前に服薬を繰り返す必要があるので、服用便宜性が落ちて薬理効果の持続が難しくなる。
よって、ドネペジル又はその塩を含量する多様な経皮吸収製剤に対する研究が進行されたことがある。例えば、アメリカ特許第６，８１５，４５４号、アメリカ特許公開第２００９／０１７５９２９号、アメリカ特許公開第２０１０／００８０８４２号、アメリカ特許公開第２０１２／０２０７８１６号、国際特許公開第ＷＯ２００３／０３２９６０号、大韓民国特許公開第１０－２００９－０１０１６６７号、第１０－２０１１－００３０３４９号、大韓民国特許公開第１０－２０１１－０１０９９９５号などを含む多様な先行文献にドネペジル又はその塩を含量する経皮吸収製剤が開示されている。
本発明者らも大韓民国登録特許１０－１４８５８２２号を通じて、単層構造を有する薬物－含有マトリックス層を含み、前記薬物－含有マトリックス層は、粘着剤として高分子量及び低分子量のポリイソブチレンの混合物及び３重量％以下の透過促進剤を含む経皮吸収製剤に対して開示したことがある。
しかし、大韓民国登録特許１０－１４８５８２２号は、少量の透過促進剤の使用でも１回貼付後に７日以上持続的な薬物放出が可能な経皮吸収製剤を開示しているが、前記特許の経皮吸収製剤の薬物－含有マトリックス層内の薬物含有量は、５～１０重量％に過ぎない。経皮吸収製剤は、マトリックス内で保管するとき、固体結晶が生成されて粘着力の減少、皮膚透過速度の不均一及び保管上の問題を発生させ得るので、薬物を高濃度で含有しにくい点があるが、前記特許もこのような技術的問題点を解決できなかった。
アメリカ特許第６，８１５，４５４号 アメリカ特許公開第２００９／０１７５９２９号 アメリカ特許公開第２０１０／００８０８４２号 アメリカ特許公開第２０１２／０２０７８１６号 国際特許公開第ＷＯ２００３／０３２９６０号 大韓民国特許公開第１０－２００９－０１０１６６７号 大韓民国特許公開第１０－２０１１－００３０３４９号 大韓民国特許公開第１０－２０１１－０１０９９９５号 大韓民国登録特許１０－１４８５８２２号
本発明は、単層構造を有する薬物－含有マトリックス層を含む経皮吸収製剤であって、薬物－含有マトリックス層内のドネペジル含有量が高くても長期間保管時にドネペジルの結晶化が起きず、長期間（少なくとも７日以上）にわたって持続的に高い皮膚透過度を示し、単位面積当たり薬物含量が高く剤形のサイズが従前より減少して患者の服薬順応度を高めることができる経皮吸収製剤を提供しようとする。
前記課題を解決するために、本発明は、支持層、薬物－含有マトリックス層及び剥離層を含む経皮吸収製剤であって、
前記薬物－含有マトリックス層は、
支持層、薬物－含有マトリックス層及び剥離層を含む経皮吸収製剤として、
前記記薬物－含有マトリックス層は、
（ａ）有効成分として薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して１０～２０重量部のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩、
（ｂ）粘着剤として薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して３０～５５重量部の４００，０００～３，０００，０００の粘度平均分子量を有する高分子量のポリイソブチレン及び４０，０００～１００，０００の粘度平均分子量を有する低分子量のポリイソブチレンの混合物、及び
（ｃ）薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して０．５～２．５重量部の結晶防止剤を含み、
前記経皮吸収製剤内のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩の単位面積当たり含量は、１．０～２．０ｍｇ／ｃｍ２であることを特徴とする経皮吸収製剤を提供する。
本発明による経皮吸収製剤は、従来報告されたドネペジル経皮吸収製剤と比較して薬物－含有マトリックス層内のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩の含量が高く、経皮吸収製剤内のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩の単位面積当たり含量も高いことを特徴とする。
本発明による経皮吸収製剤は、支持層、薬物－含有マトリックス層及び剥離層を含む。
このうち、薬物－含有マトリックス層は、（ａ）有効成分としてドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）粘着剤及び（ｃ）透過促進剤を必須的に含む。
本発明の経皮吸収製剤の有効成分であるドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩は、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して９～１４重量部で含まれている。従来報告されたドネペジル経皮吸収製剤は、薬物を高濃度で含む場合、マトリックス内の結晶形成を阻むことができなかったが、本発明によると、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して９～１４重量部のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩を含んでいても加温／室温条件下で６ヶ月が経過しても製剤内に結晶が生成されないため長期間安定性を維持することができることが明らかになった。本発明の具体例で、ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩は、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して、これに制限されるものではないが、前記９～１４重量部の数値範囲内の任意の範囲、例えば、９～１３重量部、９～１２重量部、９～１１重量部、１０～１３重量部、１０～１２重量部、１０～１１重量部で含まれていてもよい。
本発明者らは、経皮吸収製剤が高濃度で薬物を含有することになると、剤形のサイズを減らし得るという長所がある点に着眼した。経口製剤の代わりに用いることになる経皮吸収製剤の場合、特に、剤形のサイズは、患者の服薬便宜性とも関連しているので、これは患者の治療において非常に重要な要素となり得る。剤形のサイズを減らし得る高含量のドネペジル経皮吸収製剤を製造するために、本発明者らは、経皮吸収製剤内の薬物の単位面積当たり含量を高く設定した。
本発明による経皮吸収製剤は、経皮吸収製剤内のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩の単位面積当たり含量は、１．０～２．０ｍｇ／ｃｍ２であってもよい。例えば、５０ｃｍ２の剤形サイズを有する経皮吸収製剤の場合、５０～１００ｍｇのドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩を含むことができる。このような小面積、高用量のドネペジル経皮吸収製剤は、患者の皮膚に露出される剤形の面積が小さいため患者の服薬便宜性と服薬順応度を高め得るだけではなく、粘着剤などにより発生する患者の皮膚トラブルの発生可能性も最小化させ得、それと同時に、高用量のドネペジルを含んでいるため７日以上の長期間にわたって薬物の持続放出が可能なので、１日１回服用する経口製剤とは差別化された患者の服薬便宜性を提供する。本発明の一具体例で、前記経皮吸収製剤内のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩の単位面積当たり含量は、これに制限されるものではないが、前記１．０～２．０ｍｇ／ｃｍ２の数値範囲内の任意の範囲、例えば、１．０～１．９ｍｇ／ｃｍ２、１．０～１．８ｍｇ／ｃｍ２、１．０～１．６ｍｇ／ｃｍ２、１．０～１．５ｍｇ／ｃｍ２、１．０～１．４ｍｇ／ｃｍ２、１．０～１．３ｍｇ／ｃｍ２、１．０～１．２ｍｇ／ｃｍ２、１．１～１．５ｍｇ／ｃｍ２、１．１～１．４ｍｇ／ｃｍ２、１．１～１．３ｍｇ／ｃｍ２であってもよい。
本発明による経皮吸収製剤は、剤形サイズの調節を通じて１回貼付当たり薬物投与量を調節することができる。例えば、本発明の経皮吸収製剤は、３０ｃｍ２～１５０ｃｍ２サイズの剤形であってもよい。本発明の一具体例で、本発明の経皮吸収製剤は、４０ｃｍ２～１２０ｃｍ２サイズの剤形であってもよい。例えば、４０ｃｍ２～６０ｃｍ２サイズの経皮吸収製剤は、４０～１２０ｍｇのドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩を含むことができる。他の例として、８０ｃｍ２～１２０ｃｍ２サイズの経皮吸収製剤は、８０～２４０ｍｇのドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩を含むことができる。該当含量のドネペジル経皮吸収製剤は、アリセプト（登録商標）錠のような１日１回投与の経口製剤を代替して１週に１回投与することができる。
本発明の一具体例で、前記ドネペジル又はその薬学的に許容可能な前記経皮吸収製剤内のドネペジル含量１００重量部を基準として、８～１０重量部の活性成分用量を有するアリセプト（登録商標）錠を７日間１日１回投与する場合と比較して、１週に１回投与する場合、生物学的同等レベルの血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）と最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を示すものであってもよい。
一方、本発明による経皮吸収製剤において、前記薬物－含有マトリックス層は、単層構造を有し、このような単層構造は、粘着剤として２種のポリイソブチレン、すなわち、粘着剤として４００，０００～３，０００，０００の粘度平均分子量を有する高分子量のポリイソブチレン及び４０，０００～１００，０００の粘度平均分子量を有する低分子量のポリイソブチレンの混合物を用いることによって達成される。粘着剤として高分子量のポリイソブチレンのみを単独で用いる場合、粘着力が強すぎ、大量生産が困難であり、また、得られた経皮吸収製剤から剥離紙（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）の除去が困難であり得る。前記高分子量及び低分子量のポリイソブチレン粘着剤混合物は、薬物－含有マトリックス層のマトリックスを形成する。
すなわち、前記薬物－含有マトリックス層は、ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩が前記高分子量及び低分子量のポリイソブチレン粘着剤混合物に均一に分散して形成される。したがって、本発明の経皮吸収製剤は、多層構造の経皮吸収製剤に比べて製造工程を簡素化することができるので、規模増大（ｓｃａｌｅ－ｕｐ）が容易であり、工程に所要される経済的費用を節減させ得る。また、本発明の経皮吸収製剤は、長期間（７日以上）患者の皮膚に安定的に付着して持続的に薬物の皮膚透過度を維持させ得る。
前記高分子量のポリイソブチレンは、４００，０００～３，０００，０００の粘度平均分子量を有し、例えば、８００，０００～２，５００，０００、８００，０００～２，２００，０００、８００，０００～２，０００，０００、９００，０００～１，８００，０００、９００，０００～１，５００，０００、９００，０００～１，３００，０００、１，０００，０００～１，３００，０００の粘度平均分子量を有することができる。必要な場合、商業的に販売される高分子量のポリイソブチレン、例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｎ ５０、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｎ ８０、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｎ １００、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｎ １５０（ＢＡＳＦ社製、ドイツ）などを用いてもよい。
前記低分子量のポリイソブチレンは、４０，０００～１００，０００の粘度平均分子量を有し、例えば、４０，０００～９０，０００、４５，０００～８５，０００、４５，０００～７５，０００、４５，０００～７０，０００、４５，０００～６５，０００、４７，０００～６５，０００、５０，０００～６０，０００の粘度平均分子量を有することができる。必要な場合、商業的に販売される低分子量のポリイソブチレン（例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｂ １０、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｂ １１、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｂ １２、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｂ １３、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｂ １４、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｂ １５（ＢＡＳＦ社製、ドイツ）などを用いてもよい。
本発明の一具体例で、前記高分子量のポリイソブチレンは、８００，０００～２，６００，０００の粘度平均分子量を有するものであってもよい。本発明の他の具体例で、前記低分子量のポリイソブチレンは、４０，０００～８５，０００の粘度平均分子量を有するものであってもよい。
本発明のまた他の具体例で、前記粘着剤は、８００，０００～２，６００，０００の粘度平均分子量を有する高分子量のポリイソブチレン及び４０，０００～８５，０００の粘度平均分子量を有する低分子量のポリイソブチレンの混合物であってもよい。
本発明のまた他の具体例で、前記高分子量のポリイソブチレンと前記低分子量のポリイソブチレンの重量比は、１：０．５～１：２、例えば、約１：１であってもよいが、これに制限されるものではない。前記粘着剤は、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して、これに制限されるものではないが、３５～５０重量部、例えば、４０～４８重量部の範囲で存在することができる。
本発明の経皮吸収製剤において、前記結晶防止剤は、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して０．５～２．５重量部で存在し、好ましくは、０．５～１．５重量部の範囲で存在する。前記結晶防止剤は、これに制限されるものではないが、ポビドン又はコポビドンなどを含む。経皮吸収製剤内のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩の単位面積当たり含量を１．０～２．０ｍｇ／ｃｍ２で含むと共に長期剤形安定性を示し得る結晶防止剤として、好ましくは、分子量約４０，０００～分子量３，０００，０００のポビドン、例えば、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ６０、ポビドンＫ９０、ポビドンＫ１２０又はコポビドンを用いることができる。前記結晶防止剤は、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して１．０～１．５重量部で含まれていてもよい。
本発明の一具体例で、結晶防止剤は、ポビドンであってもよい。例えば、前記薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して１．０～１．５重量部のポビドンが透過促進剤として含まれ得る。
前記薬物－含有マトリックス層は、経皮吸収製剤の分野で通常的に用いられる安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、粘着付与剤（ｔａｃｋｉｆｉｅｒ）及び柔軟剤（ｓｏｆｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）からなる群より１種以上選択された添加剤をさらに含むことができる。
安定化剤は、経皮吸収製剤に用いられるドネペジルの薬物安定性を高める役目をし、例えば、アスコルビルパルミテートを用いることができるが、これに制限されるものではない。安定化剤の使用量は、特に限定されたものではなく、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して、０．００１～２重量部、例えば、０．００５～１重量部、０．０１～０．５重量部、０．０１～０．１重量部であってもよい。
また、前記増粘剤としては、通常の粘度増進剤を含み、例えば、炭化水素樹脂（例えば、商業的に販売されるＰｉｎｅｃｙｓｔａｌ ＫＥ－３１１、Ｋｒｉｓｔａｌｅｘ（登録商標） Ｆ８５、Ｐｉｃｃｏｔａ（登録商標） １０２０、１０９５、Ｅｓｃｏｒｅｚ（登録商標） ５０００、Ｋｏｒｅｓｉｎ（登録商標）など）を含む。前記増粘剤の使用量は、用いられる増粘剤の種類によって相異なるが、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して、１５～３５重量部、好ましくは、約２０～３０重量部であってもよい。
柔軟剤としては、ミネラルオイル、例えば、流動パラフィンなどを用いることができ、柔軟剤の使用量は、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して、１０～２０重量部、例えば、１５～２０重量部であってもよい。
本発明の経皮吸収製剤は、上記した薬物－含有マトリックス層を剥離層上に形成し、またその上に支持層を形成することによって製造できる。前記剥離層は、経皮吸収製剤の分野で通常的に用いられる離型紙（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）やその積層物を用いることができ、例えば、シリコーン樹脂又はフッ素樹脂を塗布したポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどのフィルム、紙又はそれらの積層物を用いることができる。また、支持層（あるいは保護層（ｂａｃｋｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ）とも称する）も経皮吸収製剤の分野で通常的に用いられる薬物－非吸収性及び柔軟性を有する物質を用いることができ、例えば、ポリオレフィン（ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎ）、ポリエーテル（ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ）、多層エチレンビニルアセテートフィルム（ｍｕｌｔｉ－ｌａｙｅｒ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｆｉｌｍ）、ポリエステル（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ）、ポリウレタン（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ）などを用いることができる。また、前記支持層その上に不織布層（Ｏｖｅｒｌａｙ－ｔａｐｅ、あるいは不織フィルム層（Ｏｖｅｒｌａｙ－ｆｉｌｍ）を形成することによって長期付着による付着力を維持させ得る。また、不織布層は、経皮吸収製剤の分野で通常的に用いられる柔軟性を有する物質を用いることができ、例えば、ポリウレタン（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ）、ポリエステル（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ）、ポリオレフィン（ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎ）などを用いることができる。例えば、本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩、高分子量のポリイソブチレン、低分子量のポリイソブチレン、安定化剤、オイル及び増粘剤をローラーミキサーなどを用いて均質に混合した後、得られた混合物を、例えば、シリコーンがコーティングされた離型紙に塗布して乾燥した後、支持層を積層することによって製造することができる。
本発明の経皮吸収製剤は、単層構造を有するので、生産現場で製造が容易であり、また、多層構造を有する経皮吸収製剤に比べて製造コストを低めることができる。また、高含量のドネペジルを含有するにもかかわらず製剤の長期保管時にもドネペジルの結晶化が起きず、少量の透過促進剤を含むにもかかわらず長期間（少なくとも７日以上）にわたって持続的に高い皮膚透過度を示す。特に、単位面積当たり薬物含量が高く剤形のサイズが従前より減少して患者の服薬順応度を大きく高めることができる。
図１及び図２は、製造例２－５～２－９の経皮吸収製剤をヘアレスマウスの皮膚に適用して皮膚透過速度及び透過量を測定した結果を示す。 図１及び図２は、製造例２－５～２－９の経皮吸収製剤をヘアレスマウスの皮膚に適用して皮膚透過速度及び透過量を測定した結果を示す。
以下、本発明を実施例及び実験例を通じてより詳しく説明する。しかし、これらの実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものであって、本発明がこれら実施例及び実験例によって限定されるものではない。
＜実施例＞
＜製造例１～４＞
下記表１の成分及び含量によって経皮吸収製剤を製造した。以下、製造例と関連した表内の数値は、約４７．６ｃｍ２のサイズを有する経皮吸収製剤１枚当たり含有した原料の重量（ｍｇ）を示す。具体的に、ドネペジル遊離塩基（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）、約１，１１０，０００［ｇ／ｍｏｌ］の粘度平均分子量を有するポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｎ １００、ＢＡＳＦ社製、ドイツ）及び約５５，０００［ｇ／ｍｏｌ］の粘度平均分子量を有するポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｂ １２、ＢＡＳＦ社製、ドイツ）、ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ－３０、Ｋ－２５、Ｋ－９０）又はコポビドン、イソプロパノール、トルエン、ミネラルオイル及び炭化水素樹脂（Ｐｉｎｅｃｒｙｓｔａｌ ＫＥ－３１１）をローラーミキサーを用いて均質に混合した。得られた混合物から気泡を除去した後、シリコーンがコーティングされた離型紙（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）に塗布して乾燥させた。ポリエチレンフィルムを積層して保護層（ｂａｃｋｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ）を形成し、ドネペジルを含量する経皮吸収製剤を製造した。
Figure 0007262618000001
実験例１：製造例１～４の安定性評価
前記製造された経皮吸収製剤に対して室温、加速、オープン加速、Ｆｒｅｅｚｅ－ｔｈａｗ ｔｅｓｔ（－２０℃／室温２４時間保管３回繰り返し）した後、ｏｐｅｎ加速条件下で４週間放置して製剤安定性を評価した。
Figure 0007262618000002
表２から分かるように、製造例１の場合、加速条件で２週目に経皮吸収製剤に結晶が生成されて、製造例１よりは製造例２～４の組成が好ましいものであると評価された。特に、製造例２の場合、結晶生成がほとんど見られないため製造例２の組成を基準として追加実験を進行した。
＜製造例２－１～２－４＞
製造例２の組成で結晶防止剤の含量を調節することによって製剤安定性がどのように変化するかを試験した。そこで、製造例２の組成で薬物含量及び他の賦形剤の含量は同一に維持し、結晶防止剤の含量のみを下記表３に示したようにそれぞれ異にして調節し、製造例２－１～２－４を製造した。
Figure 0007262618000003
実験例２：製造例２－１～２－４の安定性評価
実験例１と同一の条件で製造例２－１～２－４の安定性を４週間評価し、その結果を下記表４に示した。
Figure 0007262618000004
表４から分かるように、製造例２－１～２－４は全て一般的に良好な製剤安定性を示した。
＜製造例２－５～２－９＞
製造例２の組成で薬物ローディング量を変更する場合に製剤安定性がどのように変化するかを試験した。そこで、製造例２の組成で賦形剤の含量は同一に維持し、薬物含量のみを表５に示したようにそれぞれ異にして調節して、製造例２－５～２－９を製造した。
Figure 0007262618000005
実験例３：製造例２－５～２－９の安定性評価
実験例１と同一の条件で製造例２－５～２－９の安定性を４週間評価し、その結果を下記表６に示した。
Figure 0007262618000006
製造例２－８及び２－９で、結晶生成が著しく製剤安定性が落ちることが示された。その外、製造例２－５～２－７は、比較的良好な安定性を示した。
＜製造例２－１０～２－１３＞
予備的実験過程で、経皮吸収製剤の製造時に結晶防止剤の共溶媒の変更によって製剤安定性に影響を及ぼすことが明らかになった。そこで、製造例２の組成で共溶媒の種類を異にした場合製剤安定性がどのように変化するかを試験した。したがって、製造例２の組成で薬物及び賦形剤の含量は同一に維持し、結晶防止剤溶液の製造時に用いられる共溶媒の種類のみを下記表７に示したようにそれぞれ異にして用い、製造例２－１０～２－１３を製造した。
Figure 0007262618000007
実験例４：製造例２－１０～２－１３の安定性評価
実験例１と同一の条件で製造例２－１０～２－１３の安定性を４週間評価し、その結果を下記表８に示した。
Figure 0007262618000008
実験結果、他の溶媒に比べてイソプロパノールを共溶媒で用いた製造例２－１２の結晶生成が最も少なかった。
＜製造例２－１４～２－１６＞
経皮吸収製剤の製造時に結晶防止剤の共溶媒の含量によって製剤安定性に影響を及ぼすかを確認するために、製造例２－１２の組成で共溶媒の含量を異にした場合製剤安定性がどのように変化するかを試験した。そこで、製造例２－１２の組成で薬物及び賦形剤の含量は同一に維持し、結晶防止剤溶液の製造時に用いられる共溶媒の含量のみを下記表９に示したようにそれぞれ異にして用い、製造例２－１４～２－１６を製造した。
Figure 0007262618000009
実験例５：製造例２－１４～２－１６の安定性評価
実験例１と同一の条件で製造例２－１４～２－１６の安定性を４週間評価し、その結果を下記表１０に示した。
Figure 0007262618000010
実験結果、製造例２－１６では、パッチ製造直後に結晶が析出されて安定性のある製剤が得られなかった。製造例２－１４及び２－１５では、製剤安定性が確保されることが観察された。
実験例６：経皮溶出試験
製造例２－５～２－９の経皮吸収製剤をヘアレスマウスの皮膚に適用して皮膚透過速度及び透過量を測定した。
具体的には、ヘアレスマウス（６～８週齢）の皮膚を試験直前に摘出し、それぞれの経皮吸収製剤を皮膚に付着した後、フロースルー拡散装置（Ｆｌｏｗ－Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｅｌｌ）にクランプで固定した。そのレセプターには等張リン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７．４）を入れ、３２．５℃に維持した状態でマグネチックスターラーで６００ｒｐｍで撹拌しながら０、３、６、９、１２、２４、３６、４８時間で試料を採取した。得られた試料は、下記分析条件で高速液体クロマトグラフィー及び紫外部吸光光度計を用いて定量した。
＜分析条件＞
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ ＭＧ Ｃ１８、４．６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：デカスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｅｃａｓｕｌｆｏｎａｔｅ）２．１２ｇを水５５０ｍＬに完全に溶解した後、７０％過塩素酸１ｍＬ及びアセトニトリル溶液４５０ｍＬを添加した。得られた溶液を濾過した後、超音波洗浄機で１０分間気泡を除去して移動相として用いた。
カラム温度：３５℃
サンプル注入量：５μｌ
紫外部吸光光度計：２７１ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／分
製造例２－５～２－９の経皮吸収製剤の経皮溶出試験結果、透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）は、下記表１１及び図１に示した。
Figure 0007262618000011
また、ドネペジルの含量別透過量(μｇ／ｃｍ２）は、表１２及び図２に示した。
Figure 0007262618000012
実験例７：類縁物質の生成観察
製造例２－６の経皮吸収製剤の安定性を確認するために、製剤生産４ヶ月が経過した時点でドネペジル及びその類縁物質含量を定量した。その結果、ドネペジル５４ｍｇが含有された製造例２－６の経皮吸収製剤内のドネペジル及び類縁物質の含量は、次のように測定されて基準量レベルに含まれることを確認した。
Figure 0007262618000013
＊ＢＤＮＰＺ：Ｎ－ｄｉｂｅｎｚｙｌ－４－［（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｉｎｄａｎｏｎ）－２－ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
＊＊ＤＤＩＭＰ：４－［（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｉｎｄａｎｏｎｅ）－２－ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ

Claims (11)

  1. 支持層、薬物－含有マトリックス層及び剥離層を含む経皮吸収製剤であって、
    前記薬物－含有マトリックス層は、
    （ａ）有効成分として薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して９～１４重量部のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩、
    （ｂ）粘着剤として薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して３０～５５重量部の４００，０００～３，０００，０００の粘度平均分子量を有する高分子量のポリイソブチレン及び４０，０００～１００，０００の粘度平均分子量を有する低分子量のポリイソブチレンの混合物、及び
    （ｃ）薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して０．５～２．５重量部の結晶防止剤を含み、
    前記結晶防止剤がポリビニルピロリドンであり、
    前記経皮吸収製剤内のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩の単位面積当たり含量は、１．０～２．０ｍｇ／ｃｍ２であることを特徴とする、経皮吸収製剤。
  2. ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩は、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して１０～１３重量部で含まれていることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  3. 前記経皮吸収製剤内のドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩の単位面積当たり含量は、１．０～１．５ｍｇ／ｃｍ２であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  4. 前記高分子量のポリイソブチレンは、８００，０００～２，６００，０００の粘度平均分子量を有することを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  5. 前記低分子量のポリイソブチレンは、４０，０００～８５，０００の粘度平均分子量を有することを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  6. 前記粘着剤は、８００，０００～２，６００，０００の粘度平均分子量を有する高分子量のポリイソブチレン及び４０，０００～８５，０００の粘度平均分子量を有する低分子量のポリイソブチレンの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  7. 前記高分子量のポリイソブチレンと前記低分子量のポリイソブチレンの重量比は、１：０．５～１：２であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  8. 前記粘着剤が薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して３５～５０重量部で含まれていることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  9. 前記結晶防止剤は、薬物－含有マトリックス層の総１００重量部に対して１．０～１．５重量部で含まれていることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  10. 前記ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩の皮膚透過度が３～３０μｇ／ｃｍ２／ｈｒであることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  11. 前記薬物－含有マトリックス層が安定化剤、粘着付与剤及び柔軟剤からなる群より選択される一つ以上の添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
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