JP2007302582A - ドネペジル経皮吸収型製剤 - Google Patents

ドネペジル経皮吸収型製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】副作用を軽減せしめ、かつ充分な治療効果を発揮するドネペジル類含有経皮吸収型製剤。
【解決手段】TypeBの結晶形ドネペジルを含むドネペジル及び／又はその塩を粘着剤総重量当たり９質量％〜５０質量％含む経皮吸収型製剤。本発明の経皮吸収製剤（特に非水系の粘着剤層に含有させたもの）を用いることにより、ドネペジル及び／又はその塩の皮膚透過性が極めて良好で、かつ製剤中の薬物安定性も良好であり、しかも局所刺激や副作用の極めて少ない経皮吸収型製剤を得ることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、アルツハイマー型痴呆治療薬として知られるドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩を含有し、副作用を著しく低減させ得る経皮吸収型製剤およびドネペジル療法における副作用を低減するための投与方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ドネペジル類自体の血漿中濃度変動を低減するのみならず、ドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の代謝物の生成を抑制することにより、副作用を著しく低減した、アルツハイマー型痴呆、ダウン症および注意欠陥多動性障害治療のための、経皮吸収型ドネペジル類含有製剤およびドネペジル療法における副作用を低減するための投与方法に関する。
アルツハイマー型痴呆の薬物治療としては、ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が有効であるが、現在実際に利用可能なドネペジルは、剤型が経口剤であり、現状では、一過性の急激な血中濃度の立ち上がりや、消化管への直接作用および代謝物などによる副作用の問題点を有している。また、一般的にドネペジルの治療効果が期待されるアルツハイマー型痴呆患者は高齢者が多く、消化器系の機能が低下しているため、経口投与による生物学的利用率が一定になりにくく、さらにコンプライアンスにも問題があるケースが多い。また、ドネペジルの治療効果が期待されるダウン症および注意欠陥多動性障害患者のほとんどは小児であり、副作用の発現が深刻になる場合があり、さらに高齢者と同様にコンプライアンスが問題になるケースが多いことが懸念される。現在用いられているドネペジル製剤は塩酸塩を含有する錠剤や口腔崩壊錠などの経口剤であり、肝臓における代謝・分解を回避することができず、消化器系の副作用も発現しやすい。とくに前記生物学的利用率の変動および一過性の急激な血中濃度の立ち上がりに起因する副作用を回避するため、塩酸ドネペジルを経口投与する場合には、１日用量を漸増させながら投与を行う必要がある。日本においては投与開始後１〜２週間までは１日１回３ｍｇを投与し、その後５ｍｇに増量する、また、日本以外の国では、投与開始後４〜６週間までは１日１回５ｍｇを投与し、１０ｍｇに増量するよう医師により指導されている。経口投与剤における上記のような煩雑な用法設定作業を回避するため、さらに、一過性の急激な血中濃度の上昇を抑えることによる副作用低減をするべく、近年、経口剤に代わる製剤としてドネペジル類を含有する経皮吸収製剤がいくつか提案されている。
例えば、痴呆患者が症状が進んだ場合に好適な、経口剤の服用が困難になる場合があり、このような場合に投与に適した剤型として、経皮投与のための軟膏剤などおよび直腸投与のための坐剤が提案されている（特許文献１）。同文献はさらに、高級アルコールとそのエステル誘導体を含有する基剤により、塩酸ドネペジルの経皮吸収性が向上することを示している。しかしながら、これらの文献においては、実施例として軟膏剤、クリーム剤および坐剤を用いた例が挙げられているものの、これらは長時間にわたって有効成分を持続的に投与することは現実的ではない。また、塩基性無機物を吸収促進剤として含有する抗アルツハイマー型痴呆薬の経皮吸収型製剤も提案されている（特許文献２）。
しかしながら、上記いずれの文献における副作用低減の方法は、剤型を経口剤から、経皮吸収型製剤または坐剤に変更したことに主として依存したものであり、より具体性に欠けるものである。また、抗アルツハイマー型痴呆薬のテープ製剤も提案されている（特許文献３）。同文献はまた、必要な薬物吸収速度、血中濃度推移などを提案しているが、副作用低減方法については記載されていない。さらに、頻尿治療薬のオキシブチニンの副作用を低減させるための方法および経皮吸収型製剤（特許文献４）、パーキンソン病治療薬のペルゴリドの副作用を低減させるための方法および経皮吸収型製剤（特許文献５）なども提案されているが、これらの文献には、ドネペジル類を含む経皮吸収型製剤についても、さらにアルツハイマー型痴呆治療薬についても全く言及されておらず、まして、同文献はドネペジル類による副作用の軽減などについては何ら具体的知見も与えていない。
すなわち、経皮吸収型の剤型を採ることによって代謝の影響を回避し、ドネペジルの薬効を十分に発揮せしめる試みはなされているが、同時に副作用を抑えた経皮吸収型製剤、もしくはその投与方法は全く知られていない。そのため、ドネペジル療法において上記問題点を克服し、副作用を軽減出来得る経皮吸収型製剤およびその投与方法の開発が望まれている。
特開平１１−３１５０１６ 米国特許 ＵＳ６８１５４５４Ｂ２ ＷＯ２００３／０３２９６０ 特表２００３−５３１１５７ ＷＯ２００５／０４１９６７
本発明の目的は、副作用を軽減せしめ、かつ充分な治療効果を発揮するドネペジル類含有経皮吸収型製剤を提供することにある。
本発明者らは、上述した従来技術における課題を解決するために鋭意検討を行った結果、TypeBの結晶形ドネペジル及び／又はその塩を一定量以上含有する経皮吸収型製剤が、皮膚透過性に優れ、血漿中ドネペジル濃度推移が持続性に優れ、かつ副作用の抑制能に優れていることを見出し、以下の各発明を完成した。
（１）TypeBの結晶形ドネペジルを含むドネペジル及び／又はその塩を粘着剤総重量当たり９質量％〜５０質量％含む経皮吸収型製剤。
（２）TypeBの結晶形ドネペジルを含むドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩がドネペジル塩基であることを特徴する（１）に記載の経皮吸収型製剤。
（３）粘着剤層中に含まれるドネペジル及び／又はその塩の少なくとも３０％以上がTypeBの結晶形ドネペジルである、（１）又は（２）に記載の経皮吸収型製剤。
（４）本質的に水を含まない製剤である、（１）〜（３）のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
（５）粘着剤中にアクリル系高分子及びゴム系高分子の中から選択される少なくとも一つの粘着剤を含む、（１）〜（４）のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
（６）アクリル系高分子が、アクリル酸２エチルヘキシルを含む共重合体高分子である、（５）に記載の経皮吸収製剤。
（７）ゴム系高分子が、ポリイソブチレン、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体及びシリコン粘着剤よりなる群から選択される一種以上である、（５）に記載の経皮吸収型製剤。
（８）投与後のドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の最高血漿中濃度（Ａ）と最小血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ、ピークトラフ比）が１．５以下であることを特徴とする、（１）〜（５）のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
（９）５−Ｏ−デスメチルドネペジル、６−Ｏ−デスメチルドネペジル、ドネペジル−シス−Ｎ−オキサイドのうち少なくとも１種以上を投与後の血漿中におけるドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の代謝物として与える、（１）〜（５）に記載の経皮吸収型製剤。
（１０）代謝物１種あたりの血漿中における生成量が経皮吸収型製剤に含有されたドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の量に対し５％未満である、（９）に記載の経皮吸収型製剤。
（１１）ドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩に対する投与後のドネペジルの代謝物のＡＵＣがドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩のＡＵＣの２０%以下である、（９）又は（１０）に記載の経皮吸収型製剤。
（１２）投与後のドネペジルの代謝物の１２時間までのＡＵＣが５０ｎｇ／ｍＬ・ｈｒ未満である、（１１）に記載の経皮吸収型製剤。
（１３）ドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の吸収に関するラグタイムが３時間以上である、（１）〜（５）のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
（１４）ドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の最大吸収速度が１７００μｇ／時間未満である、（１）〜（５）のいずれかに記載の経皮吸収型製剤の投与方法。
このようなTypeBの結晶形ドネペジルを含むドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩を含有する含有経皮吸収製剤（特に非水系の粘着剤層に含有させたもの）を用いることにより、皮膚透過性が極めて良好で、かつ製剤中の薬物安定性も良好であり、しかも局所刺激の少ない経皮吸収型製剤を得ることができる。
本発明は、TypeBの結晶形ドネペジルを含むドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩を含有する経皮吸収製剤に関する。
ドネペジルの結晶多形には、Type A、Type B、Type Cが存在することが知られている（ＷＯ９９／２９６６８号パンフレット）。本発明者らは、予期せぬことに、粘着剤層中のType Bの結晶形ドネペジルの含有量を調節することによって、ドネペジルの経皮吸収性を向上させる一方、投与後の体内における代謝物の発生率を抑制して副作用を低減できることを見出した。
本発明の経皮吸収型製剤の剤型は特に限定されないが、例えば図１に示す形態をとる貼付剤であり、特に実質的に水を含まない貼付剤が好ましい。
本発明において使用できる化学的に許容される塩としては特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよい。無機塩としては、塩酸、臭酸、ケイ酸などが挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。また有機塩としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸などが挙げられ、特に酢酸塩が好ましい。
本発明の経皮吸収型製剤には、TypeBの結晶形ドネペジルを含むドネペジル及び／又はその化学的に許容される塩を、粘着剤総重量当たり９質量％〜５０質量％、好ましくは９質量％〜３０質量％配合させることが好ましい。また、粘着剤層中のドネペジル及び／又はその化学的に許容される塩は溶解型（Ｓ）ドネペジル及びＴｙｐｅＢの結晶型（Ｃ）ドネペジルの混合物でもよいが、粘着剤層中のドネペジル及び／又はその化学的に許容される塩の総量における結晶型（Ｃ）の含有率は少なくとも３０％以上であり、好ましくは５０％以上、特に好ましくは９０％以上である。また、結晶型ドネペジルは、ドネペジル塩基のＴｙｐｅＢの結晶形であることが好ましい。
本発明の剤型が貼付剤の場合、粘着剤層の基剤としては、アクリル系高分子またはゴム系の高分子を用いることが好ましい。アクリル系高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体の少なくとも一種を含む共重合体を含むものであれば特にその限定は無いが、好ましくは２−エチルヘキシルアクリレートを５０％以上含有するものが望ましい。
具体的な粘着剤としては、医薬品添加物事典2000（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等を使用することができる。
ゴム系の高分子としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと略記する）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合（以下、ＳＢＳと略記する。）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する）、ポリシロキサン等が挙げられ、その中でもＳＩＳ、ＰＩＢ又はポリシロキサン類が好ましく、特にＳＩＳ、ＰＩＢが好ましい。
このような疎水性高分子は２種以上混合して使用しても良く、これら高分子の粘着剤層重量当たりの配合量は、粘着剤層の形成及び充分な透過性を考慮すれば５〜９０質量％であることが好ましく、さらに１０〜７０質量％であることが好ましく、特に１０〜５０質量％であることが好ましい。
本発明の製剤の粘着剤層には可塑剤を含有させてもよい。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。その中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましく、特に、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピルおよび流動パラフィンが好ましい。これらの成分は２種以上混合して使用しても良い。
可塑剤を配合する際の粘着剤層重量当たりの配合量は、充分な透過性及び貼付製剤としての充分な凝集力の維持を考慮すれば、１０〜７０質量％、好ましくは１０〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％である。
本発明が貼付剤の場合の粘着剤層には、粘着力が不足している場合には粘着付与樹脂を含有することが望ましく、使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンP100、荒川化学工業）、脂肪族1系炭化水素樹脂（例えばクイントンB170、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロンP-125ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。
粘着付与樹脂を配合する際の粘着剤層重量当たりの配合量は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮すれば、５〜７０質量％、好ましくは５〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％である。
本発明が貼付剤の場合の粘着剤層には吸収促進剤を含有させてもよく、使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Azone）、エイゾン（Azone）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Span系）ポリソルベート系（Tween系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（HCO系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、l−メントール、ボルネオロール、d−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、dl−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート20、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、HCO-60、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、特にオレイン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンが好ましい。このような吸収促進剤は２種以上混合して使用しても良い。
吸収促進剤を配合する際の配合量は、貼付製剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮すれば、粘着剤層重量当たり０．０１〜２０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは０．０５〜１０質量％、とくに好ましくは０．１〜５質量％である。
本発明において、薬物の形態が化学的に許容される酸付加塩の場合は、粘着剤層中に塩基性化合物を含有させることが望ましく、使用される塩基性化合物としては、塩基性窒素を含有する低分子化合物（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン等）、塩基性窒素を含有する高分子化合物（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピリジン等）、塩基性アルカリ金属塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸３ナトリウム、ケイ酸ナトリウム等）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを挙げることができ、その中でも、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、水酸化ナトリウムが好ましく、特に、トリエタノールアミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムが好ましい。これら化合物は、製剤の製造工程にて、ドネペジルの化学的に許容される酸付加塩に作用し、ドネペジルの分子型および／またはイオンペア化合物を生成することで、ドネペジル類の皮膚透過性を向上することが出来る。その際用いる溶媒としては、低級アルコール、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロヘキサンなどの製造溶媒、製剤の可塑剤として用いる化合物などが使用可能であり、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピルが好ましく、特に、メタノール、エタノール、ミリスチン酸イソプロピル、流動パラフィンが好ましい。
本発明が貼付剤の場合の支持体層は、粘着剤層を支持するのに適したものであれば特に限定はされないが、伸縮性または非伸縮性のものを用いることができる。例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材等を用いることができる。
上記したような構成を有するドネペジル含有経皮吸収製剤は、通常知られているいずれの方法によっても製造されることができる。例えば、薬物を含む粘着基剤を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗工後、支持体又は離型紙と張り合わせて本剤を得る。また、薬物を含む粘着基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と張り合わせ本剤を得ることが可能である。
周知のドネペジル経口投与による有害な副作用の具体的な例としては、食欲不振、嘔気などの消化器症状、ＧＯＴの上昇などの肝障害、および徘徊、振戦などの中枢・神経系症状などがとりわけ挙げられているが、本発明におけるドネペジル類含有経皮吸収型製剤およびその投与方法は、ドネペジル経口投与に関連した有害な副作用の発生率および／または重症度を軽減すると同時に、有益な治療を与えるのに十分なドネペジルを投与することが可能となる。
有害な副作用の軽減は、本発明におけるドネペジル類含有経皮吸収型製剤およびその投与方法による、６−Ｏ−デスメチルドネペジルなどのドネペジル代謝物の血漿中濃度の低下が一部理由になっていると考えられる。さらに、その投与法は、ドネペジル類を経皮的に体内へ送達する際のドネペジル類の吸収速度、およびドネペジルが吸収されるまで（ある閾値まで血漿中濃度が検出されるまでの時間）のラグタイムをコントロールすることにより、経口投与による有害な副作用を有意に軽減することが可能になる。
ドネペジル塩酸塩の場合、体内において６−Ｏ−デスメチルドネペジル、５−Ｏ−デスメチルドネペジルおよびドネペジルーシスーＮ−オキサイドなどの代謝物に代謝されることが知られている。
ドネペジル塩酸塩の経口投与は、親薬物に対して約２５〜３５％の６−Ｏ−デスメチルドネペジルなどのドネペジル代謝物を生じ、また５−Ｏ−デスメチルドネペジルおよびドネペジルーシスーＮ−オキサイドの経口投与による生成量は、親薬物ドネペジルに対しそれぞれおよそ２３、２８％であることが報告されている（Tiseo P.J.ら、Br. J. Clin. Pharmacol.、1998年、第46巻、19-24頁）。
これに対し、本発明の経皮吸収型製剤を投与したときの６−Ｏ−デスメチルドネペジル、５−Ｏ−デスメチルドネペジル又はドネペジルーシスーＮ−オキサイドなどの代謝物の生成は著しく低く抑えることができる。例えば、本発明の経皮吸収型製剤を投与したときの血漿中における代謝物の生成量は、親薬物ドネペジルに対して６−Ｏ−デスメチルドネペジル、５−Ｏ−デスメチルドネペジルおよびドネペジルーシスーＮ−オキサイドの３種は、いずれも５％未満であり、さらにほとんどの場合には１％未満である。このように、本願発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル代謝物の血漿中濃度を低濃度に抑え、有害な副作用を低減することができる。
また本発明の経皮吸収製剤は、ヒトへ適用した場合、投与後１２時間までのＡＵＣとして５０ｎｇ／ｍＬ・ｈｒ未満、という値を与える製剤である。特に投与後１２時間までのＡＵＣとして３０ｎｇ／ｍＬ・ｈｒ未満、さらには１０ｎｇ／ｍＬ・ｈｒ未満という値を与えることができる製剤である。その結果、ドネペジル経皮投与による食欲不振や嘔吐等の副作用が効果的に抑制することができる。
また本発明の経皮吸収型製剤は、ドネペジル及び／又はその塩の経皮吸収過程におけるラグタイムとして３時間以上、５時間以上、または１０時間という値を与える製剤である。ドネペジル及び／又はその塩の経皮吸収過程におけるラグタイムが３時間未満の場合は、急激な血中濃度の立ち上がりが危惧されることから、その立ち上がり速度を抑えることにより、本発明の経皮吸収型製剤は副作用の低減を可能とするものである。
また本発明の経皮吸収型製剤は、同製剤投与後の最高血漿中濃度（Ａ）と最小血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ、ピークトラフ比）として１．５以下、 好ましくは１．２以下という値を与える製剤である。その結果、一時的な血中濃度の上昇が著しく改善されることで、副作用の低減を可能とする。
さらに本発明の経皮吸収型製剤は、ドネペジル及び／又はその塩の最大吸収速度として１０００μg/時間以下、特に５００μg/ml以下という値を与える製剤である。この最大吸収速度において、ドネペジルに起因すると考えられる副作用は低減される。
以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例において、「％」は、全て質量％を意味するものとする。
＜実施例１＞ ＳＩＳ−ＨＰＥ−１０１処方

ＳＩＳ 14.8%
ポリイソブチレン(ビスタネックスL-100） 1.6%
ポリイソブチレン(オパノールB-12) 4.7%
ケイ酸アルミニウム 0.4%
脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100) 35.9%
流動パラフィン 25.3%
塩酸ドネペジル 9.0%
ピロチオデカン 3.0%
酢酸ナトリウム 5.3%
全量 100.0%
製造方法：
塩酸ドネペジル、酢酸ナトリウム、ピロチオデカンおよび流動パラフィンをよく粉砕混合したのち、これにSIS、ビスタネックスL-100、オパノールB-12、ケイ酸アルミニウム、アルコンP-100およびトルエンを加えて撹拌し溶解液を得た。このようにして得られた溶解液を陰圧処理によって脱気した後、剥離ライナー上に塗工し、７０℃、１５分の条件下で溶剤を乾燥除去した。これに支持フィルム(Scotchpak9732)を貼り合わせ貼付剤を得た。塩酸ドネペジル貼付剤の粘着剤層中におけるTypeBの結晶型ドネペジルの含有率は７．６％であった。
＜実施例２＞ SIS−オレイン酸処方（１）

ＳＩＳ 14.1%
ポリイソブチレン(ビスタネックスL-100） 1.5%
ポリイソブチレン(オパノールB-12) 4.5%
ケイ酸アルミニウム 0.4%
脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100) 34.1%
流動パラフィン 24.1%
塩酸ドネペジル 9.0%
オレイン酸 7.0%
酢酸ナトリウム 5.3%
全量 100.0%
製造方法：
塩酸ドネペジル、酢酸ナトリウムおよび流動パラフィンをよく粉砕混合したのち、これにSIS、ビスタネックスL-100、オパノールB-12、ケイ酸アルミニウム、オレイン酸、アルコンP-100およびトルエンを加えて撹拌し溶解液を得た。その後は実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。粘着剤層中のtypeBの結晶形ドネペジルの含有率は７．６％であった。
＜実施例３＞ SIS−オレイン酸処方（２）

ＳＩＳ 14.8%
ポリイソブチレン(ビスタネックスL-100） 1.6%
ポリイソブチレン(オパノールB-12) 4.7%
ケイ酸アルミニウム 0.4%
脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100) 35.9%
流動パラフィン 25.3%
塩酸ドネペジル 9.0%
オレイン酸 3.0%
酢酸ナトリウム 5.3%
全量 100.0%
製造方法：
実施例２と同様の方法により貼付剤を得た。粘着剤層中のtypeBの結晶形ドネペジルの含有率は７．６％であった。
＜実施例４＞ アクリル処方−オレイン酸

アクリル系ポリマー(Duro-Tak 87-2516） 64.0%
ドネペジル塩基 30.0%
パルミチン酸 3.0%
オレイン酸 3.0%
全量 100.0%
製造方法：
ドネペジル塩基、パルミチン酸およびオレイン酸を秤取し、これにメタノールを適量加えて混合した。得られた混合物にアクリル系ポリマーDuro-Tak 87-2516を加えて混合し膏体溶液を得た。その後は実施例１と同様の方法により貼付剤を得た。粘着剤層中のtypeBの結晶形ドネペジルの含有率は２０％であった。
＜実施例５＞ アクリル処方−パルミチン酸

アクリル系ポリマー(Duro-Tak 87-2516） 67.0%
ドネペジル塩基 30.0%
パルミチン酸 3.0%
全量 100.0%
製造方法：
ドネペジル塩基およびパルミチン酸を秤取し、これにメタノールを適量加えて混合した。その後は実施例４と同様の方法により貼付剤を得た。粘着剤層中のtypeBの結晶形ドネペジルの含有率は２０％であった。
＜実施例６＞ アクリル処方−ポリブテン処方

アクリル系ポリマー(Duro-Tak 87-2516） 63.5%
ポリブテン 10.0%
ドネペジル塩基 20.0%
ジブチルヒドロキシトルエン 0.5%
パルミチン酸 3.0%
パルミチン酸セチル 3.0%
全量 100.0%
製造方法：
ドネペジル塩基、ジブチルヒドロキシトルエン、パルミチン酸およびパルミチン酸セチルを秤取し、これにメタノールを適量加えて混合した。得られた混合物にDuro-Tak 87-2516およびポリブテンを加えて混合し膏体溶液を得た。その後は実施例１と同様の方法により貼付剤を得た。粘着剤層中のtypeBの結晶形ドネペジルの含有率は１０％であった。
＜実施例７＞ アクリル処方−酢酸

アクリル系ポリマー(TSR) 67.5%
アクリル系ポリマー(Eudragit S) 5.0%
ドネペジル塩基 20.0%
酢酸 3.2%
酢酸ナトリウム 4.3%
全量 100.0%
製造方法：
ドネペジル塩基、酢酸および酢酸ナトリウムを秤取し、これにメタノールを適量加えて混合した。得られた混合物にアクリル系ポリマーTSRおよびEudragit Sを加えてよく混合し膏体溶液を得た。その後は実施例１と同様の方法により貼付剤を得た。粘着剤層中のtypeBの結晶形ドネペジルの含有率は１０％であった。
＜実施例８＞ アクリル処方−塩酸ドネペジル

アクリル系ポリマー(Duro-Tak 87-2516） 61.6%
塩酸ドネペジル 35.0%
水酸化ナトリウム 3.4%
全量 100.0%
製造方法：
塩酸ドネペジルを適量のメタノールに分散させたのち、水酸化ナトリウム水溶液を加えて混合した。得られた混合物にDuro-Tak 87-2516を加えてよく混合し膏体溶液を得た。その後は実施例１と同様の方法により貼付剤を得た。粘着剤層中のtypeBの結晶形ドネペジルの含有率は２１．５％であった。
＜実施例９＞ アクリル処方−オイドラギット

アクリル系ポリマー(Duro-Tak 87-2516） 62.1%
アクリル系ポリマー(Eudragit S) 5.0%
塩酸ドネペジル 30.0%
水酸化ナトリウム 2.9%
全量 100.0%
製造方法：
塩酸ドネペジルを適量のメタノールに分散させたのち、水酸化ナトリウム水溶液を加えてよく混合した。得られた混合物にDuro-Tak 87-2516およびEudragit Sを加えてよく混合し膏体溶液を得た。その後は実施例１と同様の方法により貼付剤を得た。粘着剤層中のtypeBの結晶形ドネペジルの含有率は１７．０％であった。
＜実施例１０＞ アクリル処方−ホウ酸

アクリル系ポリマー(Duro-Tak 87-2516） 81.5%
ドネペジル塩基 15.0%
ジブチルヒドロキシトルエン 0.5%
パルミチン酸 1.5%
ラウリン酸ジエタノールアミド 0.5%
ホウ酸 1.0%
全量 100.0%
製造方法：
ドネペジル塩基、ジブチルヒドロキシトルエン、パルミチン酸、ラウリン酸ジエタノールアミドおよびホウ酸/メタノール溶液を秤取し、これにメタノールを適量加えて混合した。得られた混合物にDuro-Tak 87-2516を加えて混合し膏体溶液を得た。その後は実施例１と同様の方法により貼付剤を得た。粘着剤層中のtypeBの結晶形ドネペジルの含有率は５％であった。
＜試験例１＞
実施例１，３の塩酸ドネペジルならびに実施例 のドネペジル塩基についてX線回折測定を行った。無反射板に両面粘着テープを貼付し、これと実施例１，３、 で製造された製剤の支持体面をそれぞれ貼りあわせたのち、剥離ライナーを除去して粘着剤層を露出させ試料とした。また測定用ガラス板のくぼみにドネペジル塩基を適量取り、測定面が平らになるように整えて試料とした。以下に示す測定機器および測定条件を使用してX線回折測定を行った。
機器名 ：X’Pert-PRO MPD (PANalytical社製)
Ｘ線 ：CuKα
Scan angl(°) ：5〜50
Step size(°) ：0.0167
Time per step(s) ：10.160
この結果、実施例１、３において粘着剤層中に配合された塩酸ドネペジルの９４％に相当する量のtypeBの結晶（Position10-15）が、また実施例 において粘着剤層中に配合されたドネペジル塩基の３３％に相当する量のtypeBの結晶（Position10-15）が確認された（図２〜４）。
＜試験例２＞
実施例１、３、５および７〜１０のヒト皮膚透過性試験を行った。約500μmにダーマトームしたヒト死体摘出皮膚の角質層側に被験製剤(約5cm２)を貼付した。これを真皮側をレセプター層側にして、32℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。レセプター層にリン酸緩衝生理食塩水 (pH 7.4)を用い、約4 mL/hrあるいは2 mL/hrの流速で４時間毎あるいは６時間毎に所定の時間までサンプリングを行った。得られたレセプター溶液の流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間あたりの皮膚透過速度を算出した。実施例１、５、７についての結果を図５に、実施例２、３、１０についての結果を図６に、実施例８、９についての結果を図７にそれぞれ示す。
＜試験例３＞
実施例２で製造した製剤を使用したときのドネペジル代謝物の血中プロファイルを確認した。あらかじめ50 cm２の面積に打ち抜いた実施例２の製剤を用いて、健常人８名に２４時間貼付した。貼付後、経時的に採血し、得られた血漿試料中のドネペジルおよびその代謝物を液体クロマトグラフ装置と質量分析法を組み合わせた装置を利用して、濃度を測定した。この結果を図８に示す。また、ドネペジルを経口投与したときの生成代謝物AUC量（文献値）との比較を表１に示す
Figure 2007302582
＜試験例４＞
実施例２で製造した貼付剤を使用したときのドネペジルの吸収速度、ラグタイム、１２時間までのAUCと副作用の因果関係を、デコンボリューション法によって確認した。ドネペジル含有貼付剤を貼付し、得られた各被験者の血中濃度プロファイルおよびドネペジルの体内動態パラメーターからデコンボリューション法を用いて、各被験者のドネペジル含有貼付剤からのドネペジル吸収量を算出し、吸収速度、ラグタイムを算出した。この結果を表２に示す。
Figure 2007302582
以上の結果から明らかであるように、本発明の実施例において得られたドネペジル類含有経皮吸収型製剤およびその投与方法は従来の経口剤に比べ、代謝物の生成量が著しく低いため、代謝物に伴う副作用を軽減することが可能である。また、吸収速度、ラグタイム、初期のAUCをコントロールすることにより、さらなる有害な副作用の軽減が可能になる。さらに結晶型のドネペジルを基剤中に分散させることにより、徐放効果が高くなり有害な副作用の軽減が期待される。
本発明の経皮吸収型製剤の一形態である貼付剤の構造を示す模式図である。 実施例１の製剤における塩酸ドネペジルについてのＸ線回折パターンを示す。 実施例３の製剤における塩酸ドネペジルについてのＸ線回折パターンを示す。 ドネペジル塩基原末についてのＸ線回折パターンを示す。 実施例１、５、７の製剤についての皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。横軸は時間、縦軸はドネペジルの累積透過量を示す。 実施例２、３、１０の製剤についての皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。横軸は時間、縦軸はドネペジルの累積透過量を示す。 実施例８、９の製剤についての皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。横軸は時間、縦軸はドネペジルの累積透過量を示す。 実施例２で製造した製剤を使用したときのドネペジル代謝物の血中プロファイルを示す図である。

Claims (14)

  1. TypeBの結晶形ドネペジルを含むドネペジル及び／又はその塩を粘着剤総重量当たり９質量％〜５０質量％含む経皮吸収型製剤。
  2. TypeBの結晶形ドネペジルを含むドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩がドネペジル塩基であることを特徴する請求項１記載の経皮吸収型製剤。
  3. 粘着剤層中に含まれるドネペジル及び／又はその塩の少なくとも３０％以上がTypeBの結晶形ドネペジルである、請求項１又は２に記載の経皮吸収型製剤。
  4. 本質的に水を含まない製剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
  5. 粘着剤中にアクリル系高分子及びゴム系高分子の中から選択される少なくとも一つの粘着剤を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
  6. アクリル系高分子が、アクリル酸２エチルヘキシルを含む共重合体高分子である、請求項５に記載の経皮吸収製剤。
  7. ゴム系高分子が、ポリイソブチレン、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体及びシリコン粘着剤よりなる群から選択される一種以上である、請求項５に記載の経皮吸収型製剤。
  8. 投与後のドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の最高血漿中濃度（Ａ）と最小血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ、ピークトラフ比）が１．５以下であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
  9. ５−Ｏ−デスメチルドネペジル、６−Ｏ−デスメチルドネペジル、ドネペジル−シス−Ｎ−オキサイドのうち少なくとも１種以上を投与後の血漿中におけるドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の代謝物として与える、請求項１〜５に記載の経皮吸収型製剤。
  10. 代謝物１種あたりの血漿中における生成量が経皮吸収型製剤に含有されたドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の量に対し５％未満である、請求項９に記載の経皮吸収型製剤。
  11. ドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩に対する投与後のドネペジルの代謝物のＡＵＣがドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩のＡＵＣの２０%以下である、請求項９又は１０に記載の経皮吸収型製剤。
  12. 投与後のドネペジルの代謝物の１２時間までのＡＵＣが５０ｎｇ／ｍＬ・ｈｒ未満である、請求項１１に記載の経皮吸収型製剤。
  13. ドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の吸収に関するラグタイムが３時間以上である、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
  14. ドネペジルおよび／またはその化学的に許容される塩の最大吸収速度が１７００μｇ／時間未満である、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮吸収型製剤の投与方法。
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