JP5850371B2

JP5850371B2 - 貼付剤

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Publication number: JP5850371B2
Application number: JP2012536585A
Authority: JP
Inventors: 薦田　俊一; 俊一薦田; 幸彦野田
Original assignee: Sekisui Medical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Medical Co Ltd
Priority date: 2010-09-30
Filing date: 2011-09-30
Publication date: 2016-02-03
Anticipated expiration: 2031-09-30
Also published as: CN103124556A; US20130202677A1; KR20140005151A; WO2012043801A1; CN103124556B; EP2623103A1; US20160128948A1; JPWO2012043801A1; US20140141059A1; EP2623103A4

Description

本発明は、ドネペジル又はその塩の保存安定性に優れ且つドネペジル又はその塩を安定的に経皮投与することができる貼付剤に関する。

近年、高齢者の増加に伴ってアルツハイマーによる認知症患者が増加し、これが社会問題となっている。そして、アルツハイマー病の治療剤として塩酸ドネペジルなどの抗コリンエステラーゼ剤が開発されており、患者に錠剤などの飲み薬として処方されている。

しかしながら、認知症が進行するにつれて、患者において、コンプライアンス不良や嚥下機能の低下が起こり、医師の指示通りに治療薬を服用することが困難になることが多くあり、これらの問題を解決するために、治療剤を安定的に経皮投与できるようになることが求められている。

一方、ドネペジル又はその塩などの薬物の皮膚透過性が低く、所望される薬効が得られる程度の薬物量を皮膚から吸収させることは困難であるとされている。このような課題を解決するために、種々の研究が行われ、以下のようなドネペジル又はその塩を含有する経皮吸収剤が提案されている。

特許文献１には、ドネペジルと界面活性剤とアクリル系粘着剤とを組み合わせることによって、ドネペジルの皮膚透過性を向上させた貼付剤が開示されているものの、ドネペジルの保存安定性については言及されていない。

特許文献２には、支持体の片面にドネペジルとアクリル系粘着剤からなる粘着剤層を特定の含水率になるように形成してなるドネペジル含有貼付剤の保存における変色を抑制したことが開示されているが、ドネペジルの保存安定性については言及されていない。

特許文献３には、ドネペジルと金属塩化物を含有するアクリル粘着剤層が架橋剤により架橋されている経皮吸収剤が開示され、剥離除去時の凝集力を向上させているが、ドネペジルの保存安定性については開示されていない。

特許文献４には、粘着組成物を含む経皮吸収型地方治療製剤であって、ドネペジル及びその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される１又は２種以上であり、粘着組成物が有機酸及びその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される１又は２種以上を含有する製剤が開示されているが、ドネペジルの保存安定性については開示されていない。

特許文献５には、支持体の片面に粘着層を有する貼付剤の粘着剤層中に脂肪酸アミド及びホウ酸を含有する貼付剤が開示されており、粘着剤層中に脂肪酸アミド及びホウ酸を添加することでドネペジルの皮膚透過性を向上させ且つドネペジルの保存安定性も向上させていることが記載されているものの、ドネペジル結晶の保存安定性については２５℃で１ヵ月保存した場合のみの評価であり、医薬品の流通過程で起こりうる一時的な高温時のドネペジル結晶の保存安定性については言及されておらず、高温で貼付剤が保存された時にドネペジル結晶の粘着剤層への溶解が起こり、その後、ドネペジルが粘着剤層の表面に析出した際にドネペジルの結晶の析出状態が不均一となり、その結果、ドネペジルの皮膚透過性が不均一になる虞れがある。

ＷＯ２０１０／０３９３８１号公報ＷＯ２００９／１４５１７７号公報ＷＯ２００８／０６６１７９号公報特許第４３９４４４３号公報特開２００７−２１７３２８号公報

本発明は、ドネペジル又はその塩の保存安定性に優れ且つドネペジル又はその塩を薬効が得られる量でもって安定的に経皮投与することができる貼付剤を提供する。

本発明の貼付剤は、支持体１、及び、この支持体１の一面に積層一体化され、且つ、飽和脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルを含有し且つビニルピロリドンを含有しない単量体を共重合してなる共重合体（ただし、アミノ基を有する共重合体を除く）を含有するアクリル系粘着剤と、ドネペジル又はその塩と、溶解剤とを含む粘着剤層２を含み、上記溶解剤は、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル及び飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物と、一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのモノエステル及び一価の飽和脂肪族アルコールからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物とを含有していることを特徴とする。なお、（メタ）アクリル酸は、メタクリル酸又はアクリル酸を意味する。

上記貼付剤を構成している粘着剤層２には、ドネペジル又はその塩が含まれている。ドネペジル（２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オン）又はその塩は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、抗アルツハイマー型認知症薬として使用されている。

ドネペジルの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙げられ、塩酸塩が好ましい。

粘着剤層２中におけるドネペジル又はその塩の総含有量は、少ないと、粘着剤層から充分な量のドネペジル又はその塩の放出が得られないことがあり、多いと、粘着剤層の表面に析出するドネペジル又はその塩の結晶量が多くなり、粘着剤層の粘着性及び柔軟性が低下して貼付剤が使用中に皮膚から剥離を生じるなどしてドネペジル又はその塩の安定的な経皮投与が行われない虞れがあるので、１〜４０重量％が好ましく、５〜３５重量％がより好ましく、１０〜３０重量％が特に好ましい。

なお、後述するようにリザーバ層３が支持体１と粘着剤層２との間に介在している場合には、粘着剤層２中におけるドネペジル又はその塩の総含有量は、少ないと、投与初期に粘着剤層から充分な量のドネペジル又はその塩の放出が得られないことがあり、多いと、粘着剤層の表面に析出するドネペジル又はその塩の結晶量が多くなり、粘着剤層の粘着性及び柔軟性が低下して貼付剤が使用中に皮膚から剥離を生じるなどしてドネペジル又はその塩の安定的な経皮投与が行われない虞れがあるので、０．５〜３０重量％が好ましく、０．５〜２０重量％がより好ましく、１〜１５重量％が特に好ましく、１〜５重量％が最も好ましい。

上記粘着剤層２には、飽和脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルを含有し且つビニルピロリドンを含有しない単量体を共重合してなる共重合体を含有するアクリル系粘着剤が含有されている。

アクリル系粘着剤に含有されている共重合体は、飽和脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルを含有し且つビニルピロリドンを含有しない単量体を共重合してなる。なお、共重合体は、単独で用いられても二種以上が併用されてもよい。

飽和脂肪族アルコールとしては、例えば、一価の飽和脂肪族アルコール（Ｒ¹−ＯＨ）、二価の飽和脂肪族アルコール、三価の飽和脂肪族アルコールが挙げられ、一価の飽和脂肪族アルコールが好ましい。一価の飽和脂肪族アルコールは、アルカンの一個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる。二価の飽和脂肪族アルコールは、アルカンの二個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる。三価の飽和脂肪族アルコールは、アルカンの三個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる。なお、Ｒ¹はアルキル基である。

Ｒ¹−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールとしては、特に限定されず、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ヘキシルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、イソオクチルアルコール、２−エチルヘキシルアルコール、デシルアルコール、ドデシルアルコール、トリデシルアルコール、ヘキサデシルアルコールなどが挙げられる。

二価の飽和脂肪族アルコールとしては、特に限定されず、例えば、ヒドロキシエチルアルコール、ヒドロシキプロピルアルコールなどが挙げられる。

三価の飽和脂肪族アルコールとしては、グリセリンなどが挙げられる。

Ｒ¹−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールにおいて、Ｒ¹の炭素数は、少ないと、アクリル系粘着剤の弾性が低下して貼付剤に必要な粘着力が得られないことがあり、多いと、アクリル系粘着剤の粘着力を調整するために液状添加物をアクリル系粘着剤に添加した場合に、液状添加物が経時的に粘着剤層から滲出してドネペジル又はその塩の皮膚透過性や保存安定性が変化することがあるので、２〜１６が好ましく、３〜１６がより好ましい。

飽和脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルとしては、Ｒ¹−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルが好ましい。飽和脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリレート、ヘキサデシル（メタ）アクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロシキプロピルアクリレートなどが挙げられ、ドデシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレートが好ましく、ドデシル（メタ）アクリレート及び２−エチルヘキシル（メタ）アクリレートを併用することがより好ましい。飽和脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルは単独で用いられても二種以上が併用されてもよい。なお、本発明において、（メタ）アクリレートは、メタクリレート又はアクリレートを意味する。

アクリル系粘着剤を構成している共重合体は、飽和脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルを二種類以上、単量体成分として含有しているが、アクリル系粘着剤を構成している共重合体がピロリドン基を有しているとドネペジル又はその塩の保存安定性が低下するので、単量体成分としてビニルピロリドンは含有していない。

アクリル系粘着剤は、単量体成分である飽和脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルの種類及び共重合比を調整することによって、貼付剤の貼付性、並びに、ドネペジル又はその塩の溶解性及び放出性を調節することができ、上記アクリル系粘着剤は、ドネペジル又はその塩を担持させる粘着剤として好適なものである。

更に、アクリル系粘着剤は、その単量体成分としてビニルピロリドンを除く他の単量体を含有していてもよく、このように他の単量体を含有していることによって、貼付剤の貼付性、並びに、ドネペジル又はその塩の溶解性及び放出性をより精度良く調節することができ好ましい。

ビニルピロリドンを除く他の単量体としては、例えば、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどが挙げられる。

又、アクリル系粘着剤は、その単量体成分として架橋剤が含有されていてもよい。このような架橋剤としては、上記多官能性単量体以外のエポキシ化合物、ポリイソシアネート化合物、金属キレート化合物、金属アルコキシド化合物などが挙げられる。このようにアクリル系粘着剤の単量体成分として架橋剤を含有させることによって、アクリル系粘着剤の内部凝集力が高まるので、貼付剤を皮膚から剥離させる際に皮膚に糊残りを生じさせにくくすることができる。

そして、上記アクリル系粘着剤の重合方法としては、従来公知の方法にて行なえばよく、例えば、重合開始剤の存在下で、上述のような単量体を配合して、溶液重合を行なうことによって重合する方法が挙げられる。具体的には、所定量の単量体、重合開始剤及び必要に応じて添加する架橋剤を重合溶媒と共に、撹拌装置及び気化溶媒の冷却還流装置を備えた反応器に供給し、６０〜８０℃の温度で４〜４８時間に亘って加熱して、上記単量体をラジカル重合反応させる。

上記重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス−（２，４’−ジメチルバレロニトリル）などのアゾビス系重合開始剤、ベンゾイルパーオキサイド（ＢＰＯ）、ラウロイルパーオキサイド（ＬＰＯ）、ジターシャルブチルパーオキサイドなどの過酸化物系重合開始剤などが挙げられ、上記重合溶媒としては、例えば、酢酸エチルやトルエンなどが挙げられる。更に、上記重合反応は、窒素ガス雰囲気下で行なうのが好ましい。

粘着剤層２中におけるアクリル系粘着剤の含有量は、少ないと、粘着剤層の凝集力が不足するために、貼付剤を皮膚から剥離する際に粘着剤層が皮膚に残るなどの問題を生じることがあり、多いと、粘着剤層から充分な量のドネペジル又はその塩の放出性を得ることができる程度に粘着剤層中にドネペジル又はその塩を含有させることができないことがあるので、４０〜９９重量％が好ましく、５０〜９５重量％がより好ましく、６０〜９０重量％が特に好ましい。

なお、後述するようにリザーバ層３が支持体１と粘着剤層２との間に介在している場合には、粘着剤層２中におけるアクリル系粘着剤の総含有量は、少ないと、粘着剤層の凝集力が低下して貼付剤を皮膚から剥離する際に粘着剤層が皮膚に残るなどの問題を生じることがあり、多いと、投与初期に粘着剤層から充分な量のドネペジル又はその塩の放出性を得ることができる程度に粘着剤層中にドネペジル又はその塩を含有させることができないことがあるので、６０〜９９．５重量％が好ましく、７０〜９９重量％がより好ましく、７５〜９８．５重量％が特に好ましい。

粘着剤層２中には、粘着剤層２へのドネペジル又はその塩の溶解量を向上させる目的で溶解剤が含有されていてもよい。このような溶解剤としては、ドネペジル又はその塩の皮膚透過性を向上させることができるので、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのエステル、飽和脂肪族アルコール及び飽和脂肪族カルボン酸からなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物を含んでいることが好ましく、ドネペジル又はその塩のアクリル系粘着剤中への溶解量をより向上させ且つドネペジル又はその塩のアクリル系粘着剤中における拡散性も向上させることによって、粘着剤層の製造時に粘着剤層に溶解しきれないドネペジル又はその塩を粘着剤層表面に早く析出させることができることから、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル及び飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物を含んでいることがより好ましい。

粘着剤層２中において、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのエステル、飽和脂肪族アルコール及び飽和脂肪族カルボン酸からなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物の総含有量は、少ないと、貼付剤の製造時に粘着剤層に溶解しきれないドネペジル又はその塩の結晶析出速度が許容できないほど低くなり、粘着剤層の表面へのドネペジル又はその塩の結晶の析出状態が不均一となることがあり、多いと、粘着剤層から溶解剤が経時的に滲み出ることがあるので、５〜３５重量％が好ましく、１０〜３０重量％がより好ましい。

先ず、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのエステルについて説明する。飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのエステルとしては、例えば、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのモノエステル、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルが挙げられる。

飽和脂肪族アルコールとしては、一価の飽和脂肪族アルコール（Ｒ²−ＯＨ）、二価の飽和脂肪族アルコール、三価の飽和脂肪族アルコールが好ましい。一価の飽和脂肪族アルコールは、アルカンの一個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる。二価の飽和脂肪族アルコールは、アルカンの二個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる。三価の飽和脂肪族アルコールは、アルカンの三個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる。なお、Ｒ²はアルキル基である。

Ｒ²−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールにおいて、Ｒ²の炭素数は、多いと、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのエステルと、アクリル系粘着剤との間の相溶性が低下して、貼付剤製造時に粘着剤層表面に飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのエステルが滲み出て粘着剤層の粘着力が低下することがあるので、１〜２２が好ましく、１〜１８が好ましい。

一価の飽和脂肪族アルコールとしては、特に限定されず、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ヘキシルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、イソオクチルアルコール、２−エチルヘキシルアルコール、デシルアルコール、ドデシルアルコール、トリデシルアルコール、テトラデシルアルコール（ミリスチルアルコール）、ヘキサデシルアルコール、イソステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールなどが挙げられる。

飽和脂肪族カルボン酸としては、飽和脂肪族モノカルボン酸、飽和脂肪族ジカルボン酸、飽和脂肪族トリカルボン酸が好ましい。

飽和脂肪族モノカルボン酸は、アルカンの一個の水素をカルボキシ基(−ＣＯＯＨ)で置換してなるカルボン酸（Ｒ³−ＣＯＯＨ）である。なお、Ｒ³はアルキル基、又は、アルキル基の一又は二以上の水素が水酸基で置換されなる置換基である。飽和脂肪族モノカルボン酸としては、特に限定されず、例えば、ミリスチン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸などが挙げられる。

Ｒ³−ＣＯＯＨで示されるカルボン酸において、Ｒ³の炭素数は、多いと、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのエステルとアクリル系粘着剤との間の相溶性が低下して、貼付剤製造時に粘着剤層表面に飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのエステルが滲み出て粘着剤層の粘着力が低下することがあるので、１〜２２が好ましく、１〜１８がより好ましい。

飽和脂肪族ジカルボン酸は、アルカンの二個の水素をカルボキシ基(−ＣＯＯＨ)で置換してなるカルボン酸であり、一又は二以上の水素が更に水酸基で置換されていてもよい。飽和脂肪族ジカルボン酸としては、特に限定されず、例えば、セバシン酸、アジピン酸などが挙げられる。

飽和脂肪族トリカルボン酸は、アルカンの三個の水素をカルボキシ基(−ＣＯＯＨ)で置換してなるカルボン酸であり、一又は二以上の水素が更に水酸基で置換されていてもよい。飽和脂肪族トリカルボン酸としては、特に限定されず、例えば、クエン酸などが挙げられる。

飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのモノエステルとしては、例えば、Ｒ²−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのモノエステルが挙げられる。Ｒ²−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのモノエステルとしては、例えば、イソプロピルミリスチレート（ミリスチン酸イソプロピル）、ラウリン酸ヘキシルなどが挙げられる。

飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステルとしては、例えば、Ｒ²−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族ジカルボン酸とのジエステル、アルカンの二個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる二価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのジエステルが挙げられ、Ｒ²−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族ジカルボン酸とのジエステルが好ましい。飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステルとしては、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルなどが挙げられる。

飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルとしては、例えば、Ｒ²−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族トリカルボン酸とのトリエステル、アルカンの三個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる三価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのトリエステルが挙げられ、Ｒ²−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族トリカルボン酸とのトリエステルが好ましい。飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルとしては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチンなどが挙げられる。

溶解剤として用いられる飽和脂肪族アルコールとしては、一価の飽和脂肪族アルコール（Ｒ⁴−ＯＨ）、二価の飽和脂肪族アルコール、三価の飽和脂肪族アルコールが好ましい。一価の飽和脂肪族アルコールは、アルカンの一個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる。二価の飽和脂肪族アルコールは、アルカンの二個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる。三価の飽和脂肪族アルコールは、アルカンの三個の水素を水酸基（−ＯＨ）で置換してなる。なお、Ｒ⁴はアルキル基である。

Ｒ⁴−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールにおいて、Ｒ⁴の炭素数は、多いと、一価の飽和脂肪族アルコールとアクリル系粘着剤との間の相溶性が低下して、粘着剤層の表面に一価の飽和脂肪族アルコールが滲み出て粘着剤層の粘着力が低下することがあるので、１〜２２が好ましく、１〜２０がより好ましい。

一価の飽和脂肪族アルコールとしては、特に限定されず、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ヘキシルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、イソオクチルアルコール、２−エチルヘキシルアルコール、デシルアルコール、ドデシルアルコール、トリデシルアルコール、テトラデシルアルコール（ミリスチルアルコール）、ヘキサデシルアルコール、イソステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、ドコサノールなどが挙げられ、オクチルドデカノール（オクチルドデカン−１−オール）が好ましく、２−オクチルドデカノール（２−オクチルドデカン−１−オール）がより好ましい。

溶解剤として用いられる飽和脂肪族カルボン酸としては、飽和脂肪族モノカルボン酸、飽和脂肪族ジカルボン酸、飽和脂肪族トリカルボン酸が好ましい。

飽和脂肪族モノカルボン酸は、アルカンの一個の水素をカルボキシ基(−ＣＯＯＨ)で置換してなるカルボン酸（Ｒ⁵−ＣＯＯＨ）である。なお、Ｒ⁵はアルキル基、又は、アルキル基の一又は二以上の水素が水酸基で置換されなる置換基である。飽和脂肪族モノカルボン酸としては、特に限定されず、例えば、ミリスチン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸などが挙げられる。

Ｒ⁵−ＣＯＯＨで示されるカルボン酸において、Ｒ⁵の炭素数は、多いと、カルボン酸とアクリル系粘着剤との間の相溶性が低下して、粘着剤層の表面にカルボン酸が滲み出て粘着剤層の粘着力が低下することがあるので、１〜２２が好ましく、１〜１８がより好ましい。

又、粘着剤層２中には、溶解剤として、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル及び飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物と、一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのモノエステル及び一価の飽和脂肪族アルコールからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物とを含有していることが好ましい。

飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル及び飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルは上述と同様であるのでその説明を省略する。一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのモノエステルは、上述と同様であるのでその説明を省略する。一価の飽和脂肪族アルコールは、Ｒ⁴−ＯＨで示される一価の飽和脂肪族アルコールと同様であるのでその説明を省略する。

飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル及び飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルに対するドネペジル又はその塩の溶解性は、温度に大きく影響され、貼付剤を高温にて保存している時、粘着剤層の表面に析出しているドネペジル又はその塩の結晶の一部が、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル又は飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルに溶解してしまい、粘着剤層の表面におけるドネペジル又はその塩の析出状態が不均一となることがあり、その後の粘着剤層からのドネペジル又はその塩の皮膚透過性が不均一となることがある。

そこで、ドネペジル又はその塩の溶解性が温度によって大きな影響を受けない、一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのモノエステル及び一価の飽和脂肪族アルコールからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物を、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル及び飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物と組み合わせることにより、貼付剤を高温にて保存している場合にあっても、粘着剤層の表面におけるドネペジル又はその塩の析出状態が不均一となるのを防止することができる。

更に、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル及び飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物と、一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのモノエステル及び一価の飽和脂肪族アルコールからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物とを組み合わせることによって、粘着剤層中におけるドネペジル又はその塩の溶解量と拡散性をより適切に調整することができ、ドネペジル又はその塩の皮膚透過性を向上させることができる。

粘着剤層２中において、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル及び飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物の総含有量は、少ないと、貼付剤の製造時、粘着剤層に溶解しきれないドネペジル又はその塩の結晶析出速度が許容できないほど低くなり、粘着剤層の表面へのドネペジル又はその塩の結晶の析出状態が不均一となることがあり、多いと、粘着剤層から溶解剤が経時的に滲み出たり、或いは、貼付剤を高温で保存時に、粘着剤層の表面に析出しているドネペジル又はその塩が溶解剤に溶解され、その後、粘着剤層表面にドネペジル又はその塩の結晶が析出した際にドネペジル又はその塩の結晶の析出状態が不均一になることがあるので、５〜２５重量％が好ましく、１０〜１５重量％がより好ましい。

粘着剤層２中において、一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのモノエステル及び一価の飽和脂肪族アルコールからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物の総含有量は、少ないと、貼付剤の製造時、粘着剤層に溶解しきれないドネペジル又はその塩の結晶析出速度が許容できないほど低くなり、ドネペジル又はその塩の結晶の析出状態が不均一となり、或いは、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル及び飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物に起因して粘着剤層に対するドネペジル又はその塩の溶解性が温度変化によって影響を受けるのを抑制することができないことがあり、多いと、粘着剤層から溶解剤が経時的に滲み出たりするので、３〜３０重量％が好ましく、５〜２０重量％がより好ましい。

粘着剤層２中には、上述の溶解剤の他に、流動パラフィンなどの汎用の他の溶解剤が含有されていてもよい。

粘着剤層２中における溶解剤の総含有量は、少ないと、貼付剤の製造時、粘着剤層に溶解しきれないドネペジル又はその塩の結晶析出速度が許容できないほど低くなり、粘着剤層の表面へのドネペジル又はその塩の結晶の析出状態が不均一となることがあり、多いと、粘着剤層の凝集力が低下して貼付剤を皮膚から剥離する際に粘着剤層が皮膚に残るなどの問題を生じることがあるので、５〜３５重量％が好ましく、１０〜３０重量％がより好ましい。

なお、粘着剤層２中には、その物性を損なわない範囲内において、安定化剤、充填剤などの添加剤が含有されていてもよいが、後述するセルロース類は含有されていないことが好ましい。

上記安定化剤は、ドネペジル又はその塩の酸化や分解を抑える目的で添加される。安定化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン、酢酸トコフェロールなどの酸化防止剤、シクロデキストリン、エチレンジアミン四酢酸などが挙げられる。安定化剤は、粘着剤層２中に０．０５〜１０重量％含有されていることが好ましい。

上記充填剤は、貼付剤の粘着力や、ドネペジル又はその塩の経皮吸収性を調節するために添加される。このような充填剤としては、例えば、無水ケイ酸、酸化チタン、酸化亜鉛などの無機充填剤、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの有機金属塩類、乳糖、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸などが挙げられる。充填剤は、粘着剤層２中に１〜１５重量％含有されていることが好ましい。

貼付剤が後述するリザーバ層を有していない場合、粘着剤層２の厚みは、薄いと、所望の薬物血中濃度を得るために必要な量のドネペジル又はその塩を粘着剤層中に含有させることができないことがあり、厚いと、貼付剤の保存時や使用中に粘着剤層が支持体からはみだす虞れや貼付剤の貼付感が低下することがあり、又は、粘着剤層の製造時における溶剤の除去に時間を要し、貼付剤の製造効率が低下することがあるので、１０〜５００μｍが好ましく、５０〜２００μｍがより好ましく、８０〜１５０μｍが特に好ましい。

上記粘着剤層２と積層一体化されて本発明の貼付剤を構成する支持体１は、粘着剤層２中の薬物の損失を防ぎ、粘着剤層２を保護するものであると共に、貼付剤に自己支持性を付与するための強度を有しつつ、貼付剤の良好な貼付感を付与するための柔軟性を有していることが求められる。

このような支持体１としては、特に限定されず、例えば、樹脂シート、発泡樹脂シート、不織布、織布、編布、アルミニウムシートなどが挙げられ、単層からなるものでも、複数層が積層一体化されてなるものでもよい。

そして、上記樹脂シートを構成する樹脂としては、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、レーヨン、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられ、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。

上記支持体１としては、その柔軟性や、ドネペジル又はその塩の損失防止効果の観点から、ポリエチレンテレフタレートシートと、不織布や柔軟な樹脂シートとが積層一体化されてなるものが好ましく、ポリエチレンテレフタレートシートと不織布とが積層一体化されてなるものがより好ましい。上記不織布を構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ナイロン、ポリエステル、ビニロン、ＳＩＳ共重合体、ＳＥＢＳ共重合体、レーヨン、綿などが挙げられ、ポリエステルが好ましい。なお、これらの素材は単独で用いられても二種以上が併用されてもよい。

本発明の貼付剤の粘着剤層２中の薬物の損失防止や粘着剤層２を保護する目的で、貼付剤の粘着剤層２の表面に剥離紙５を剥離可能に積層一体化させておくのが好ましい。

上記剥離紙５としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどからなる樹脂フィルムや紙などが挙げられ、粘着剤層２と対向させる面に離型処理が施されていることが好ましい。なお、上記剥離紙５は単層からなるものであっても、複数層からなるものであってもよい。

又、上記剥離紙のバリア性を向上させる目的で、剥離紙にアルミ箔やアルミ蒸着の層を設けたものであってもよい。更に、上記剥離紙が紙からなる場合、剥離紙のバリア性を向上させる目的で、剥離紙にポリビニルアルコールなどの樹脂を含浸させてもよい。

図２に示したように、支持体１と粘着剤層２との間に貼付剤からのドネペジル又はその塩の放出持続性を向上させるためにリザーバ層３が介在していてもよい。リザーバ層３は、セルロース類と、ドネペジル又はその塩とを含有している。リザーバ層３に含有させるセルロース類としては、特に限定されず、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロースなどが挙げられ、エチルセルロースが好ましい。セルロース類は、例えば、医薬品添加剤用途の市販品を好適に使用することができる。医薬品添加剤用途の市販品としては、日曹ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達製）、ＴＣ−５、ＳＢ−４（ヒプロメロース、いずれも信越化学工業製）、エトセル（登録商標）（エチルセルロース、ダウケミカル製）などを挙げることができる。

セルロース類の粘度は、３〜３００ｃｐｓが好ましく、７〜２００ｃｐｓがより好ましい。セルロース類の粘度が小さいと、リザーバ層の柔軟性が低下し、製造中に割れなどが生じるためドネペジル若しくはその塩をリザーバ層に均一に含有させることができない虞れが生じ、又は、ドネペジル若しくはその塩の放出速度が増大し過ぎることがある。セルロース類の粘度が大きいと、リザーバ層中のドネペジル又はその塩の拡散性が著しく低下し、貼付剤からのドネペジル又はその塩の放出速度が低下することがある。セルロース類の粘度を調整することによって、ドネペジル又はその塩の所望の放出持続性を得ることができる。なお、セルロース類の粘度は、Ｂ型粘度計を使用する常法により測定することができる。

リザーバ層３中におけるセルロース類の含有量は、少ないと、リザーバ層の厚みが不均一となることがあり、多いと、貼付剤からドネペジル又はその塩を数日間に亘って放出させ得るだけの量のドネペジル又はその塩をリザーバ層に含有させることができないことがあるので、１５〜７０重量％が好ましく、３０〜５０重量％がより好ましい。

リザーバ層３中におけるドネペジル又はその塩の総含有量は、少ないと、粘着剤層から数日に亘って充分な量のドネペジル又はその塩の放出が得られないことがあり、多いと、リザーバ層における粘着剤層に対向した表面に析出するドネペジル又はその塩の結晶量が多くなり、粘着剤層とリザーバ層との一体性が低下して、貼付剤の使用中にリザーバ層が皮膚から脱落を生じるなどしてドネペジル又はその塩の安定的な経皮投与が行われない虞れがあるので、２０〜６０重量％が好ましく、３０〜５０重量％がより好ましい。

なお、リザーバ層３には、その物性を損なわない範囲内において、上記アクリル系粘着剤、上記溶解剤、上記安定化剤、上記充填剤などが含有されていてもよい。

上記溶解剤は、リザーバ層へのドネペジル又はその塩の溶解性を向上させるだけなく、リザーバ層における粘着剤層に対向する表面に析出するドネペジル又はその塩の結晶析出を促進する。リザーバ層における粘着剤層側の面にドネペジル又はその塩を析出させることよって、リザーバ層と粘着剤層の界面近傍部にドネペジル又はその塩を高濃度で存在させることができ、粘着剤層へのドネペジル又はその塩の供給を促進することができる。リザーバ層における粘着剤層側の面に、ドネペジル又はその塩の析出を促進する溶解剤としては、セルロース類中におけるドネペジル又はその塩の拡散性を向上させる化合物が好ましい。このような溶解剤としては、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピルなどが挙げられ、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピルが好ましい。

リザーバ層３の厚みは、薄いと貼付剤からドネペジル又はその塩を数日間に亘って放出させ得るだけの量のドネペジル又はその塩をリザーバ層に含有させることができないことがあり、厚いと、貼付剤の柔軟性が低下して貼付剤が使用中に皮膚から剥離することがあるので、５〜４００μｍが好ましく、１０〜３００μｍがより好ましく、２０〜１５０μｍが特に好ましい。

貼付剤がリザーバ層を有している場合、粘着剤層２の厚みは、薄いと、投与初期に所望の薬物血中濃度を得るために必要な量のドネペジル又はその塩を粘着剤層中に含有させることができないことがあり、厚いと、貼付剤の保存時や使用中に粘着剤層が支持体からはみだす虞れや貼付剤の貼付感が低下することがあり、又は、粘着剤層の製造時における溶剤の除去に時間を要し、貼付剤の製造効率が低下することがあるので、１０〜２００μｍが好ましく、２０〜１５０μｍがより好ましく、３０〜１００μｍが特に好ましい。

更に、図２に示したように、リザーバ層３上に粘着剤層２が直接積層一体化されていても、又は、図３に示したように、リザーバ層３と粘着剤層２との間にリザーバ層から粘着剤層へのドネペジル又はその塩の放出速度を制御するために、中間層４として、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルムなどのポリオレフィン系樹脂フィルムなどの合成樹脂フィルムが介在していてもよい。合成樹脂フィルムに多数の貫通孔が形成されていることが好ましい。中間層４の厚みは１μｍ以下が好ましい。

次に、本発明の貼付剤の製造方法を説明する。上記貼付剤の製造方法は、特に限定されないが、例えば、（１）ドネペジル又はその塩、アクリル系粘着剤及び必要に応じて添加される添加剤を酢酸エチルなどの溶剤中に加え、均一になるまで攪拌して得られた粘着剤層溶液を、支持体の一面に汎用の要領で塗工した後に乾燥させることにより支持体の一面に粘着剤層を積層一体化し、必要に応じて、粘着剤層に剥離紙を、剥離紙の離型処理が施された面が粘着剤層に対向した状態となるように積層一体化させる方法や、（２）汎用のような塗工法によって、剥離紙の離型処理が施された面上に粘着剤層溶液を塗工し、乾燥させることにより、剥離紙上に粘着剤層を形成し、この粘着剤層に支持体を積層一体化させる方法などが挙げられる。

支持体１と粘着剤層２との間にリザーバ層３が介在している場合には貼付剤は次の要領で製造されればよい。例えば、先ず、剥離紙の離型処理が施された面上に上記粘着剤層溶液を汎用の要領で塗工し、乾燥させることにより、剥離紙上に粘着剤層を形成する。セルロース類、ドネペジル又はその塩、及び、必要に応じて添加される添加剤を酢酸エチルなどの溶剤中に加え、均一になるまで攪拌して得られたリザーバ層溶液を作製し、別の剥離紙の離型処理が施された面上にリザーバ層溶液を汎用の要領で塗工し、乾燥させることにより、剥離紙上にリザーバ層を形成する。そして、支持体の一面にリザーバ層及び粘着剤層をこの順序で積層一体化させ、必要に応じて、粘着剤層に剥離紙を、剥離紙の離型処理が施された面が粘着剤層に対向した状態となるように積層一体化させて貼付剤を製造することができる。なお、リザーバ層３と粘着剤層２との間に中間層４が介在している場合には、支持体の一面にリザーバ層３、中間層４となるフィルム及び粘着剤層２をこの順序で積層一体化させて貼付剤を製造すればよい。

本発明の貼付剤は、上述の如き構成を有しているので、ドネペジル又はその塩の保存安定性に優れ且つドネペジル又はその塩を粘着剤層の表面に均一に結晶として析出させることができる。従って、本発明の貼付剤を皮膚に貼付して粘着剤層中に溶解されているドネペジル又はその塩を経皮投与し、粘着剤層中に溶解させたドネペジル又はその塩が減少すると、粘着剤層の表面に結晶として析出しているドネペジル又はその塩が粘着剤層全体に円滑に溶解、供給され、粘着剤層の全体からドネペジル又はその塩が均一に且つ安定的に経皮投与される。

本発明の貼付剤を示した縦断面図である。本発明の貼付剤の他の一例を示す縦断面図である。本発明の貼付剤の他の一例を示す縦断面図である。

（アクリル系粘着剤Ａの調製）
アクリル系粘着剤Ａの調製を下記の要領で行なった。ドデシルメタクリレート１３重量部、２−エチルヘキシルメタクリレート７８重量部及び２−エチルヘキシルアクリレート９重量部を含む単量体、並びに、酢酸エチル５０重量部からなる反応液を４０リットルの重合機に供給し、重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にベンゾイルパーオキサイド０．５重量部をシクロヘキサン５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２４時間かけて加えながら上記単量体を共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ａの含有量が３５重量％であるアクリル系粘着剤溶液Ａを得た。

（アクリル系粘着剤Ｂの調整）
２−エチルヘキシルアクリレート１５０重量部及びＮ−ビニルピロリドン５０重量部を含む単量体、並びに、酢酸エチル２００重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに供給した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にベンゾイルパーオキサイド１重量部を酢酸エチル１００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２７時間かけて加えながら上記単量体を重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｂの含有量が３２重量％のアクリル系粘着剤溶液Ｂを得た。

（実施例１〜９、比較例３〜７）
ドネペジル、アクリル系粘着剤Ａ、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、２−オクチルドデカノール（２−オクチルドデカン−１−オール）及び流動パラフィンの重量組成が表１に示した割合となるように配合し、固形分の濃度が２２重量％になるように酢酸エチルを加えた後、均一になるまで混合して、粘着剤層溶液を作製した。

次に、シリコーン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを用意し、このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に、上記粘着剤層溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に表１に示す厚さの粘着剤層が形成された積層体を作製した。

そして、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを支持体として用意し、この支持体の一面と、上記積層体の粘着剤層とが対向するように重ね合わせて、積層体の粘着剤層を支持体に転写させて積層一体化させることによって貼付剤を製造した。

（実施例１０〜１７、比較例８）
ドネペジル、エチルセルロース（ダウケミカル社製商品名「エトセルＰｒｅｍｉｕｍ」、粘度：７ｃｐｓ）、エチルセルロース（ダウケミカル社製商品名「エトセルＰｒｅｍｉｕｍ」、粘度：１００ｃｐｓ）、トリアセチン、クエン酸トリエチル、アジピン酸ジイソプロピル及びミリスチン酸イソプロピルの重量組成が表２に示した割合となるように配合し、固形分の濃度が２５重量％になるようにエタノールを加えた後、均一になるまで混合して、リザーバ層溶液を作製した。

次に、シリコーン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを用意し、このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に、上記リザーバ層溶液を塗布し、８０℃で３０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に表２に示す厚さのリザーバ層が形成された第一積層体を作製した。

ドネペジル、アクリル系粘着剤Ａ、アジピン酸ジイソプロピル及びミリスチン酸イソプロピルの重量組成が表２に示した割合となるように配合し、固形分の濃度が２２重量％になるように酢酸エチルを加えた後、均一になるまで混合して、粘着剤層溶液を作製した。

次に、シリコーン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを別に用意し、このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に、上記粘着剤層溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に表２に示す厚さの粘着剤層が形成された第二積層体を作製した。

そして、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを支持体として用意し、この支持体の一面と、上記第一積層体のリザーバ層とが対向するように重ね合わせて、第一積層体のリザーバ層を支持体に転写させて積層一体化させた。

次に、支持体上のリザーバ層と、上記第二積層体の粘着剤層とが対向するように重ね合わせて、第二積層体の粘着剤層をリザーバ層上に転写させて積層一体化させて貼付剤を製造した。

（比較例１）
ドネペジル４重量％及びアクリル系粘着剤Ｂ９６重量％となるように配合し、固形分の濃度が２２重量％になるように酢酸エチルを加えた後、均一になるまで混合して、粘着剤層溶液を作製した。この粘着剤層溶液を用いたこと以外は比較例３と同様にして粘着剤層の厚みが１００μｍの貼付剤を製造した。

（比較例２）
アクリル系粘着剤Ａの代わりにアクリル系粘着剤Ｂを用いたこと以外は実施例１１と同様にして粘着剤層の厚みが４０μｍの貼付剤を製造した。

実施例及び比較例で得られた貼付剤の保存安定性（含量）及び保存安定性（析出状態）を下記の要領で測定し、その結果を表３、４に示した。又、実施例及び比較例で得られた貼付剤について下記の要領で透過性試験を行なってドネペジルの累積皮膚透過量を測定し、その結果を表３、４に示した。実施例１１、１５、１７で得られた貼付剤について下記の要領で皮膚移行量を測定し、その結果を表５に示した。

（保存安定性（含量））
製造直後の貼付剤から面積３ｃｍ²の試験片を６片切り出し、遮光した包材に密封して、３片を４℃にて、残り３片を６０℃にて２週間保存した。保存後、酢酸エチルを用いて粘着剤層及びリザーバ層中のドネペジルを抽出し、ＨＰＬＣを用いて粘着剤層及びリザーバ層のドネペジルの総量を定量した。４℃にて保存した試験片３片の粘着剤層及びリザーバ層中におけるドネペジルの総重量をＷ₄、６０℃にて保存した試験片３片の粘着剤層及びリザーバ層中におけるドネペジルの総重量をＷ₆₀とし、下記式（１）を用いて薬物の残存率を算出した。残存率を表３の「保存安定性の含量」の欄に記載した。
残存率（重量％）＝１００×Ｗ₆₀／Ｗ₄・・・式（１）

（保存安定性（析出状態））
製造直後の貼付剤から一辺が３ｃｍの平面正方形状の試験片を切り出し、この試験片を遮光した包材に密封して２５℃にて１カ月間に亘って保存した。１カ月後に試験片を粘着剤層側から観察して結晶の析出状態を透過型顕微鏡で４０倍にて観察した。

製造直後の貼付剤から一辺が３ｃｍの平面正方形状の試験片を切り出し、この試験片を遮光した包材に密封して４０℃にて１カ月間に亘って保存した。１カ月後に試験片を粘着剤層側から観察して結晶の析出状態を透過型顕微鏡で４０倍にて観察した。

製造直後の貼付剤から一辺が３ｃｍの平面正方形状の試験片を切り出し、この試験片を遮光した包材に密封して６０℃にて１カ月間に亘って保存した。１カ月後に試験片を粘着剤層側から観察して結晶の析出状態を透過型顕微鏡で４０倍にて観察した。

粘着剤層の表面にドネペジルの結晶が均一に析出している場合を「良（good）」、ドネペジルの結晶の析出が不均一になっている場合を「不良（bad）」として評価した。なお、リザーバ層を有する貼付剤の場合、リザーバ層における粘着剤層側の表面に析出しているドネペジルの結晶を粘着剤層の厚み方向に投影し、リザーバ層における粘着剤層側の表面に析出しているドネペジルの結晶が全て、粘着剤層の表面に析出しているとみなした。

（透過性試験）
製造直後の貼付剤から一辺が１ｃｍの試験片を切り出す一方、３７℃に保持されたＦｒａｎｚの拡散セルに、ヘアレスマウス（雄、８〜１０週齢）の背部摘出皮膚を固定し、この皮膚の上端部に試験片をその粘着剤層によって貼付した。なお、ｐＨ７．２に調整した生理食塩水をリセプター液とし、このリセプター液中に皮膚の下端部を浸漬した。

試験片を皮膚に貼付してから２、４、６、２２及び２４時間後に、皮膚下側のリセプター液を採取し、ドネペジル濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。なお、試験片を３枚用意し、各試験片毎に２、４、６、２２及び２４時間後におけるドネペジル濃度を上記要領で測定した。そして、経過時間毎に、ドネペジル濃度とリセプター液量から求められるドネペジル透過量を算出し、試験片毎に算出されたドネペジル透過量を経過時間毎に相加平均し、その値をドネペジルの累積皮膚透過量とした。なお、４、６、２２及び２４時間後におけるドネペジル透過量を算出するにあたっては、それ以前にリセプター液を採取しているので、このリセプター液の採取量について補正を加えた。

比較例１、２については、保存安定性（含量）の結果が９０重量％を下回ったため、透過性試験を行わなかった。

（皮膚移行量）
製造直後の貼付剤から面積３ｃｍ²の試験片を１５片切り出した。背部を剃毛したウサギ（雄、１６〜１８週齢）４羽の背部皮膚に試験片３個づつをその粘着剤層によって貼付した。残りの試験片３個を遮光した包材に密封して４℃に保存した。貼付後１日、４日、７日経過毎に、背部皮膚のそれぞれから試験片を１個づつ剥離した。各試験片の粘着剤層及びリザーバ層中のドネペジルを酢酸エチルを用いて抽出し、ＨＰＬＣ（high performance liquid chromatography）を用いて粘着剤層及びリザーバ層のドネペジルの総量を定量した。各試験片のドネペジルの総量を相加平均して平均値Ｗ₁を算出した。４℃に保存し且つ背部皮膚に貼着していない試験片３個について、上述の測定開始から１日、４日、７日経過毎に、試験片を１個づつ取り出した。この試験片の粘着剤層及びリザーバ層中のドネペジルを酢酸エチルを用いて抽出し、ＨＰＬＣ（high performance liquid chromatography）を用いて粘着剤層及びリザーバ層のドネペジルの総量Ｗ₀を定量した。ドネペジルの皮膚移行量を下記式に基づいて算出し、表５の「皮膚移行量」の欄に記載した。
移行量（ｍｇ）＝Ｗ₀−Ｗ₁

本発明の貼付剤は、ドネペジル又はその塩の保存安定性に優れ且つドネペジル又はその塩を薬効が得られる量でもって安定的に経皮投与することができ、アルツハイマー病の経皮吸収製剤として好適に用いることができる。

１支持体
２粘着剤層
３リザーバ層
４中間層
５剥離紙

Claims

支持体、及び、この支持体の一面に積層一体化され、且つ、飽和脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルを含有し且つビニルピロリドンを含有しない単量体を共重合してなる共重合体（ただし、アミノ基を有する共重合体を除く）を含有するアクリル系粘着剤と、ドネペジル又はその塩と、溶解剤とを含む粘着剤層を含み、上記溶解剤は、飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのジエステル及び飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族カルボン酸とのトリエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物と、一価の飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪族モノカルボン酸とのモノエステル及び一価の飽和脂肪族アルコールからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物とを含有していることを特徴とする貼付剤。
支持体と粘着剤層との間にリザーバ層が介在しており、このリザーバ層は、セルロース類と、ドネペジル又はその塩とを含有していることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。