CN103124556A - 贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种多奈哌齐或其盐的保存稳定性优异且能够以得到药效的量将多奈哌齐或其盐稳定地经皮给药的贴剂。本发明的贴剂的特征在于，其包括支撑体(1)以及叠层一体化在该支撑体(1)的一个面上粘合剂层(2)，该粘合剂层(2)含丙烯酸类粘合剂并含有多奈哌齐或其盐，所述粘合剂层(2)包含使含有饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯但不含有乙烯基吡咯烷酮的单体进行共聚而形成的共聚物。

Description

贴剂
技术领域
本发明涉及一种多奈哌齐(donepezil)或其盐的保存稳定性优异且可以稳定地将多奈哌齐或其盐经皮给药的贴剂。
背景技术
近年来，伴随高龄者的增加，阿兹海默引起的痴呆症患者增加，其已成为社会问题。而且，作为阿兹海默病的治疗剂，开发出了盐酸多奈哌齐等抗胆碱酯酶剂，制成片剂等服用药供给患者。
但是，随着痴呆症的发展，患者中引起柔软度不良及吞咽功能的降低，大多难以按照医师的指示服用治疗药，为了解决这些问题，寻求可以稳定地经皮给药的治疗剂。
另一方面，多奈哌齐或其盐等药物的皮肤透过性低，难以从皮肤吸收得到所期望药效程度的药物量。为了解决这种问题进行了各种研究，提出了下述含有多奈哌齐或其盐的经皮吸收剂。
在专利文献1中，公开了通过组合多奈哌齐、表面活性剂和丙烯酸类粘剂来提高多奈哌齐的皮肤透过性的贴剂，但是，对多奈哌齐的保存稳定性没有提及。
在专利文献2中，公开了在支撑体的一面上形成由多奈哌齐和丙烯酸类粘合剂构成的粘合剂层以达到特定的含水率的含多奈哌齐贴剂，抑制保存中的变色，但对多奈哌齐的保存稳定性没有提及。
在专利文献3中，公开了含有多奈哌齐和金属氯化物的丙烯酸粘合剂层利用交联剂进行交联而得到的经皮吸收剂，提高了剥离除去时的凝聚力，但对多奈哌齐的保存稳定性没有公开。
在专利文献4中，公开了含有粘合组合物的经皮吸收型区域治疗制剂，该制剂含有选自多奈哌齐及其药学上可允许的盐中的1或2种以上、粘合组合物含有选自有机酸及其药学上可以允许的盐中的1或2种以上，但对多奈哌齐的保存稳定性没有公开。
在专利文献5中，公开了在支撑体的一面具有粘合层的贴剂中粘合剂层含有脂肪酸酰胺及硼酸的贴剂，虽然记载了通过在粘合剂层中添加脂肪酸酰胺及硼酸使多奈哌齐的皮肤透过性提高，且多奈哌齐的保存稳定性也提高，但是，就多奈哌齐结晶的保存稳定性而言，仅给出了在25℃下保存1个月的情况的评价，关于在医药品的流通过程中可能产生的暂时高温时多奈哌齐结晶的保存稳定性没有提及，在高温下保存贴剂时，发生多奈哌齐结晶溶解于粘合剂层中，其后，在粘合剂层的表面析出多奈哌齐时，多奈哌齐结晶的析出状态为不均匀，其结果，担心多奈哌齐的皮肤透过性有可能变得不均匀。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2010/039381号公报
专利文献2:WO2009/145177号公报
专利文献3:WO2008/066179号公报
专利文献4:专利第4394443号公报
专利文献5:日本特开2007-217328号公报
发明内容
本发明提供一种多奈哌齐或其盐的保存稳定性优异且能够以得到药效量的多奈哌齐或其盐稳定地经皮给药的贴剂。
本发明的贴剂具有支撑体1和叠层一体化在该支撑体1的一面上的粘合剂层2，上述粘合剂层2含有丙烯酸类粘合剂并含有多奈哌齐或其盐，所述丙烯酸类粘合剂包含使含有饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯但不含有乙烯基吡咯烷酮的单体进行共聚而形成的共聚物。需要说明的是，(甲基)丙烯酸是指甲基丙烯酸或丙烯酸。
构成上述贴剂的粘合剂层2中含有多奈哌齐或其盐。多奈哌齐(2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基茚满-1-酮)或其盐具有乙酰基胆碱酯酶阻碍作用，可作为抗阿兹海默型痴呆症药使用。
作为多奈哌齐的盐，可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐等，优选盐酸盐。
粘合剂层2中的多奈哌齐或其盐的总含量过少时，有时不能从粘合剂层释放充分量的多奈哌齐或其盐，当其总含量过多时，有可能在粘合剂层的表面析出的多奈哌齐或其盐的结晶量增多，粘合剂层的粘合性及柔软性降低，贴剂在使用中产生从皮肤上剥离等，不能进行多奈哌齐或其盐的稳定经皮给药，因此，其总含量优选1～40重量%，更优选5～35重量%，特别优选10～30重量%。
需要说明的是，如后所述，在支撑体1和粘合剂层2之间夹有储集层3的情况下，粘合剂层2中的多奈哌齐或其盐的总含量过少时，有时在给药初期不能从粘合剂层释放充分量的多奈哌齐或其盐，当其总含量过多时，在粘合剂层的表面析出的多奈哌齐或其盐的结晶量增多，有可能粘合剂层的粘合性及柔软性降低，产生贴剂在使用中从皮肤剥离等，不能进行多奈哌齐或其盐的稳定经皮给药，因此，其总含量优选0.5～30重量%，更优选0.5～20重量%，特别优选1～15重量%，最优选1～5重量%。
上述粘合剂层2中包含丙烯酸类粘合剂，该丙烯酸类粘合剂包含使含有饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯但不含有乙烯基吡咯烷酮的单体进行共聚而形成的共聚物。
丙烯酸类粘合剂所含的共聚物通过使含有饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯且不含有乙烯基吡咯烷酮的单体进行共聚而形成。需要说明的是，共聚物可以单独使用，也可以组合使用两种以上。
作为饱和脂肪族醇，可以举出，例如一元饱和脂肪族醇(R1-OH)、二元饱和脂肪族醇、三元饱和脂肪族醇，优选一元饱和脂肪族醇。一元饱和脂肪族醇是用羟基(-OH)取代链烷的一个氢而形成的。二元饱和脂肪族醇是用羟基(-OH)取代链烷的二个氢而形成的。三元饱和脂肪族醇是用羟基(-OH)取代链烷的三个氢而形成的。需要说明的是，R1为链烷基。
作为R1-OH表示的一元饱和脂肪族醇，没有特别限定，可以举出，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、己醇、正辛醇、异辛醇、2-乙基己醇、癸醇、十二烷基醇、十三烷基醇、十六烷基醇等。
作为二元饱和脂肪族醇，没有特别限定，可以举出，例如羟基乙醇、羟基丙醇等。
作为三元饱和脂肪族醇，可以举出丙三醇等。
在R1-OH表示的一元饱和脂肪族醇中，R1的碳原子数少时，有时丙烯酸类粘合剂的弹性降低，不能得到贴剂所需的粘合力，当R1的碳原子数多时，在为了调整丙烯酸类粘合剂的粘合力而在丙烯酸类粘合剂中添加液态添加物的情况下，有时液态添加物随时间地从粘合剂层渗出，多奈哌齐或其盐的皮肤透过性及保存稳定性发生变化，因此，R1的碳原子数优选2～16，更优选3～16。
作为饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯，优选R1-OH表示的一元饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯。作为饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯，可以举出，例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯、丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯等，优选(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯，更优选组合使用(甲基)丙烯酸十二烷基酯及(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯可以单独使用，也可以组合使用两种以上。需要说明的是，在本发明中，(甲基)丙烯酸酯是指甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯。
构成丙烯酸类粘合剂的共聚物含有两种以上的由饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯作为单体成分，构成丙烯酸类粘合剂的共聚物具有吡咯烷酮基时，多奈哌齐或其盐的保存稳定性降低，因此，作为单体成分，不含有乙烯基吡咯烷酮。
丙烯酸类粘合剂可以通过调整单体成分即饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯的种类及共聚比来调节贴剂的贴附性以及多奈哌齐或其盐的溶解性及释放性，上述丙烯酸类粘合剂是适合作为担载多奈哌齐或其盐的粘合剂的材料。
而且，丙烯酸类粘合剂可以含有除了乙烯基吡咯烷酮之外的其它单体作为其单体成分，通过含有其它单体，可以精度更好地调节贴剂的贴附性以及多奈哌齐或其盐的溶解性及释放性，因此优选。
作为除乙烯基吡咯烷酮之外的其它单体，可以举出，例如衣康酸、马来酸、马来酸酐、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等。
另外，丙烯酸类粘合剂可以含有交联剂作为其单体成分。作为这种交联剂，可以举出上述多官能性单体以外的环氧化合物、聚异氰酸酯化合物、金属螯合物、金属醇盐化合物等。这样一来通过含有交联剂作为丙烯酸类粘合剂的单体成分，丙烯酸类粘合剂的内部凝聚力升高，因此，在从皮肤上剥离贴剂时，可以在皮肤上不易产生残糊。
另外，作为上述丙烯酸类粘合剂的聚合方法，用现有公知的方法进行即可，可以举出，例如：在聚合引发剂的存在下混合如上所述的单体进行溶液聚合从而聚合的方法。具体而言，将规定量的单体、聚合引发剂及根据需要添加的交联剂与聚合溶剂同时供给至备有搅拌装置及气化溶剂的冷却回流装置的反应器，在60～80℃的温度下经过4～48小时加热，使上述单体进行自由基聚合反应。
作为上述聚合引发剂，可以举出，例如：2,2’-偶氮二异丁腈(AIBN)、1,1’-偶氮二(环己烷-1-腈)、2,2’-偶氮二-(2,4’-二甲基戊腈)等偶氮类聚合引发剂、过氧化苯甲酰(BPO)、过氧化月桂酰(LPO)、二叔丁基过氧化物等过氧化物类聚合引发剂等，作为上述聚合溶剂，可以举出，例如乙酸乙酯及甲苯等。而且，上述聚合反应优选在氮气氛围下进行。
粘合剂层2中的丙烯酸类粘合剂的含量少时，粘合剂层的凝聚力不足，因此，在从皮肤上剥离贴剂时，有时产生粘合剂层残留于皮肤上等问题，当其含量多时，有时粘合剂层中所含的多奈哌齐或其盐无法达到能够从粘合剂层释放充分量的多奈哌齐或其盐的程度，因此，其含量优选40～99重量%，更优选50～95重量%，特别优选60～90重量%。
需要说明的是，如后所述，支撑体1和粘合剂层2之间夹有储集层3的情况下，当粘合剂层2中的丙烯酸类粘合剂的总含量少时，有时粘合剂层的凝聚力降低，在从皮肤上剥离贴剂时，产生粘合剂层残留于皮肤上等问题，当其总含量多时，有时粘合剂层中所含的多奈哌齐或其盐无法达到能够从粘合剂层释放充分量的多奈哌齐或其盐的程度，因此，其总含量优选60～99.5重量%，更优选70～99重量%，特别优选75～98.5重量%。
为了提高多奈哌齐或其盐向粘合剂层2的溶解量，可以在粘合剂层2中含有溶解剂。就这种溶解剂而言，由于可以使多奈哌齐或其盐的皮肤透过性提高，因此，优选含有选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的酯、饱和脂肪族醇以及饱和脂肪族羧酸中的至少一种化合物，通过进一步提高多奈哌齐或其盐在丙烯酸类粘合剂中的溶解量且提高多奈哌齐或其盐在丙烯酸类粘合剂中的扩散性，在制造粘合剂层时，可以使不能全部溶解于粘合剂层的多奈哌齐或其盐迅速地析出于粘合剂层表面，因此，更优选含有选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯以及饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯中的至少一种化合物。
在粘合剂层2中，选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的酯、饱和脂肪族醇以及饱和脂肪族羧酸中的至少一种化合物的总含量少时，在贴剂的制造时，有时在粘合剂层中溶解不了的多奈哌齐或其盐的结晶析出速度低至不能允许的程度，多奈哌齐或其盐的结晶向粘合剂层的表面的析出状态不均匀，当其总含量多时，溶解剂有时经实践推移而从粘合剂层中渗出，因此，其总含量优选5～35重量%，更优选10～30重量%。
首先，对饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的酯进行说明。作为饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的酯，可以举出，例如：饱和脂肪族醇和饱和脂肪族羧酸的单酯、饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯、饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯。
作为饱和脂肪族醇，优选一元饱和脂肪族醇(R2-OH)、二元饱和脂肪族醇、三元饱和脂肪族醇。一元饱和脂肪族醇是用羟基(-OH)取代链烷的一个氢而形成的。二元饱和脂肪族醇是用羟基(-OH)取代链烷的二个氢而形成的。三元饱和脂肪族醇是用羟基(-OH)取代链烷的三个氢而形成的。需要说明的是，R2为链烷基。
在R2-OH表示的一元饱和脂肪族醇中，R2的碳原子数多时，有时饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的酯和丙烯酸类粘合剂之间的相容性降低，在贴剂制造时，饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的酯在粘合剂层表面渗出，粘合剂层的粘合力降低，因此，R2的碳原子数优选1～22，优选1～18。
作为一元饱和脂肪族醇，没有特别限定，可以举出，例如：甲醇、乙醇、正丁醇、正丙醇、异丙醇、己醇、正辛醇、异辛醇、2-乙基己醇、癸醇、十二烷基醇、十三烷基醇、十四烷基醇(肉豆蔻醇)、十六烷基醇、异十八烷基醇、己基癸醇、辛基月桂醇等。
作为二元饱和脂肪族醇，没有特别限定，可以举出，例如：羟基乙醇、羟基丙醇等。
作为三元饱和脂肪族醇，可以举出丙三醇等。
作为饱和脂肪族羧酸，优选饱和脂肪族单羧酸、饱和脂肪族二羧酸、饱和脂肪族三羧酸。
饱和脂肪族单羧酸是用羧基(-COOH)取代链烷的一个氢而形成的羧酸(R3-COOH)。需要说明的是，R3为烷基或用羟基取代烷基的一个或两个以上的氢而形成的取代基。作为饱和脂肪族单羧酸，没有特别限定，可以举出，例如十四烷酸、异硬脂酸、月桂酸等。
在R3-COOH表示的羧酸中，R3的碳原子数多时，有时饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的酯和丙烯酸类粘合剂之间的相容性降低，在贴剂制造时，饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的酯在粘合剂层表面渗出，粘合剂层的粘合力降低，因此，R3的碳原子数优选1～22，更优选1～18。
饱和脂肪族二羧酸为用羧基(-COOH)取代链烷的二个的氢而形成的羧酸，一个或两个以上的氢可以进一步用羟基取代。作为饱和脂肪族二羧酸，没有特别限定，可以举出，例如癸二酸、己二酸等。
饱和脂肪族三羧酸为用羧基(-COOH)取代链烷的三个氢而形成的羧酸，一个或两个以上的氢可以进一步用羟基取代。作为饱和脂肪族三羧酸，没有特别限定，可以举出，例如柠檬酸等。
作为饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的单酯，可以举出，例如R2-OH表示的一元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族单羧酸形成的单酯。作为R2-OH表示的一元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族单羧酸形成的单酯，可以举出，例如异丙基十四烷酸酯(肉豆蔻酸异丙酯)、月桂酸己酯等。
作为饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯，可以举出，例如R2-OH表示的一元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族二羧酸形成的二酯、用羟基(-OH)取代链烷的二个氢而形成的二元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族单羧酸形成的二酯，优选由R2-OH表示的一元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族二羧酸形成的二酯。作为饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯，可以举出，例如癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二异丙酯等。
作为饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯，可以举出，例如R2-OH表示的一元饱和脂肪族醇和饱和脂肪族三羧酸的三酯、用羟基(-OH)取代链烷的三个氢而成的三元饱和脂肪族醇和饱和脂肪族单羧酸的三酯，优选R2-OH表示的一元饱和脂肪族醇和饱和脂肪族三羧酸的三酯。作为饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯，可以举出例如：柠檬酸三乙酯、三乙酸丙三醇酯等。
作为用作溶解剂的饱和脂肪族醇，优选一元饱和脂肪族醇(R4-OH)、二元饱和脂肪族醇、三元饱和脂肪族醇。一元饱和脂肪族醇是用羟基(-OH)取代链烷的一个氢而成的。二元饱和脂肪族醇是用羟基(-OH)取代链烷的二个的氢而成的。三元饱和脂肪族醇是用羟基(-OH)取代链烷的三个氢而成的。需要说明的是，R4为链烷基。
在R4-OH表示的一元饱和脂肪族醇中，R4的碳原子数过多时，有时一元饱和脂肪族醇和丙烯酸类粘合剂之间的相容性降低，在粘合剂层的表面一元饱和脂肪族醇渗出，粘合剂层的粘合力降低，因此，R4的碳原子数优选1～22，更优选1～20。
作为一元饱和脂肪族醇，没有特别限定，可以举出，例如：甲醇、乙醇、正丁醇、正丙醇、异丙醇、己醇、正辛醇、异辛醇、2-乙基己醇、癸醇、十二烷基醇、十三烷基醇、十四烷基醇(十四烷基醇)、十六烷基醇、异十八烷基醇、己基癸醇、辛基月桂醇、正二十二醇等，优选辛基月桂醇(辛基十二烷-1-醇)，更优选2-辛基月桂醇(2-辛基十二烷-1-醇)。
作为二元饱和脂肪族醇，没有特别限定，可以举出，例如：羟基乙醇、羟基丙醇等。
作为三元饱和脂肪族醇，可以举出丙三醇等。
作为用作溶解剂的饱和脂肪族羧酸，优选饱和脂肪族单羧酸、饱和脂肪族二羧酸、饱和脂肪族三羧酸。
饱和脂肪族单羧酸为用羧基(-COOH)取代链烷的一个氢而形成的羧酸(R5-COOH)。需要说明的是，R5为烷基、或烷基中的一个或两个以上的氢被羟基取代而形成的取代基。作为饱和脂肪族单羧酸，没有特别限定，可以举出，例如十四烷酸、异硬脂酸、月桂酸等。
在R5-COOH表示的羧酸中，R5的碳原子数多时，有时羧酸和丙烯酸类粘合剂之间的相容性降低，羧酸在粘合剂层表面渗出，粘合剂层的粘合力降低，因此，R5的碳原子数优选1～22，更优选1～18。
饱和脂肪族二羧酸为用羧基(-COOH)取代链烷的二个氢而形成的羧酸，一个或两个以上的氢可以进一步用羟基取代。作为饱和脂肪族二羧酸，没有特别限定，可以举出，例如癸二酸、己二酸等。
饱和脂肪族三羧酸为用羧基(-COOH)取代链烷的三个氢而形成的羧酸，一个或两个以上的氢可以进一步用羟基取代。作为饱和脂肪族三羧酸，没有特别限定，可以举出，例如柠檬酸等。
另外，在粘合剂层2中，作为溶解剂，优选含有选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯及饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯中的至少一种化合物、以及选自一元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族单羧酸形成的单酯及一元饱和脂肪族醇中的至少一种化合物。
由于饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯及饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯与上述相同，因此，省略其说明。由于一元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族单羧酸形成的单酯与上述相同，因此，省略其说明。由于一元饱和脂肪族醇与R4-OH表示的一元饱和脂肪族醇相同，因此，省略其说明。
多奈哌齐或其盐在饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯及饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯中的溶解性受温度的影响很大，在高温下保存贴剂时，有时在粘合剂层的表面析出的多奈哌齐或其盐的结晶的一部分溶解于饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯或饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯，多奈哌齐或其盐在粘合剂层表面上的析出状态不均匀，有时来自其后面的粘合剂层的多奈哌齐或其盐的皮肤透过性不均匀。
因此，通过将多奈哌齐或其盐在其中的溶解性不因温度而受很大的影响的选自一元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族单羧酸形成的单酯及一元饱和脂肪族醇中的至少一种化合物与选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯及饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯中的至少一种化合物进行组合，从而即使在高温下保存贴剂时，也可以防止多奈哌齐或其盐在粘合剂层表面上的析出状态不均匀。
而且，通过将选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯及饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯中的至少一种化合物、与选自一元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族单羧酸形成的单酯及一元饱和脂肪族醇中的至少一种化合物进行组合，可以更适当地调整多奈哌齐或其盐在粘合剂层中的溶解量和扩散性，可以使多奈哌齐或其盐的皮肤透过性提高。
在粘合剂层2中，选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯及饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯中的至少一种化合物的总含量少时，在贴剂的制造时，在粘合剂层中不能完全溶解的多奈哌齐或其盐的结晶析出速度低至不允许的程度，多奈哌齐或其盐在粘合剂层表面的结晶析出状态不均匀，当其总含量多时，溶解剂有时随时间推移从粘合剂层中渗出，或在高温下保存贴剂时，在粘合剂层的表面析出的多奈哌齐或其盐有时溶解于溶解剂，其后，在粘合剂层表面析出多奈哌齐或其盐的结晶时，多奈哌齐或其盐的结晶析出状态不均匀，因此，其总含量优选5～25重量%，更优选10～15重量%。
在粘合剂层2中，选自一元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族单羧酸形成的单酯及一元饱和脂肪族醇中的至少一种化合物的总含量少时，在贴剂制造时，在粘合剂层中不能完全溶解的多奈哌齐或其盐的结晶析出速度低至不允许的程度，多奈哌齐或其盐的结晶析出状态不均匀，或者，选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯及饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯中的至少一种化合物导致不能抑制温度变化对多奈哌齐或其盐在粘合剂层中的溶解性的影响，当其总含量多时，溶解剂有时随时间推移而从粘合剂层中渗出，因此，其总含量优选3～30重量%，更优选5～20重量%。
在粘合剂层2中，除上述溶解剂之外，还可以含有液体石蜡等通用的其它溶解剂。
粘合剂层2中的溶解剂的总含量少时，在贴剂的制造时，在粘合剂层中不能完全溶解的多奈哌齐或其盐的结晶析出速度低至不允许的程度，多奈哌齐或其盐在粘合剂层表面的结晶析出状态变得不均匀，当其总含量多时，粘合剂层的凝聚力降低而从皮肤上剥离贴剂时产生粘合剂层残留于皮肤上等问题，因此，其总含量优选5～35重量%，更优选10～30重量%。
需要说明的是，在粘合剂层2中，可以在不损害其物性的范围内含有稳定剂、填充剂等添加剂，优选不含有后述的纤维素类。
上述稳定剂以抑制多奈哌齐或其盐的氧化及分解的目的而添加。作为稳定剂，可以举出，例如：丁基羟基甲苯、乙酸生育酚等抗氧化剂、环糊精、亚乙基二胺四乙酸等。优选在粘合剂层2中含有0.05～10重量%的稳定剂。
为了调节贴剂的粘合力及多奈哌齐或其盐的经皮吸收性而添加上述填充剂。作为这种填充剂，可以举出，例如硅酸酐、氧化钛、氧化锌等无机填充剂、碳酸钙、硬脂酸镁等有机金属盐类、乳糖、结晶纤维素、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素等纤维素衍生物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等。优选在粘合剂层2中含有1～15重量%的填充剂。
当贴剂不具有后述的储集层的情况下，粘合剂层2的厚度过薄时，无法使粘合剂层中含有得到所期望的血中药物浓度而需要的多奈哌齐或其盐的量，当其厚度过厚时，在贴剂的保存时及使用中粘合剂层有可能从支撑体上伸出，或贴剂的贴附感降低，或者粘合剂层制造时需要除去溶剂的时间，贴剂的制造效率降低，因此，其厚度优选10～500μm，更优选50～200μm，特别优选80～150μm。
与上述粘合剂层2进行叠层一体化从而构成本发明贴剂的支撑体1要求其防止粘合剂层2中的药物损失，保护粘合剂层2，同时，具有对贴剂赋予自支撑性的强度，具有对贴剂赋予良好贴附感的柔软性。
作为这种支撑体1，没有特别限定，可以举出，例如树脂片、发泡树脂片、无纺布、织物、编织布、铝片等，可以为由单层构成的支撑体，也可以为多层进行叠层一体化而形成的支撑体。
而且，作为构成上述树脂片的树脂，可以举出，例如：乙酸纤维素、乙基纤维素、人造丝、聚对苯二甲酸乙二醇酯、增塑化乙酸乙烯-氯乙烯共聚物、尼龙、乙烯-乙酸乙烯共聚物、增塑化聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯等，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯。
作为上述支撑体1，从其柔软性及防止多奈哌齐或其盐损失的效果的观点考虑，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯片与无纺布或柔软的树脂片进行叠层一体化而形成的支撑体，更优选聚对苯二甲酸乙二醇酯片与无纺布进行叠层一体化而形成的支撑体。作为构成上述无纺布的原材料，可以举出，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、尼龙、聚酯、维尼纶、SIS共聚物、SEBS共聚物、人造丝、棉等，优选聚酯。需要说明的是，这些原材料可以单独使用，也可以组合使用两种以上。
为了防止本发明贴剂的粘合剂层2中的药物损失及保护粘合剂层2，优选在贴剂的粘合剂层2的表面叠层一体化可剥离的剥离纸5。
作为上述剥离纸5，可以举出，例如由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等制成的树脂膜及纸等，优选在与粘合剂层2相对的面上实施脱模处理。需要说明的是，上述剥离纸5可以由单层构成，也可以由多层构成。
另外，为了提高上述剥离纸的阻挡性，可以在剥离纸上设置铝箔或铝蒸镀层。而且，当上述剥离纸由纸构成时，为了提高剥离纸的阻挡性，可以在剥离纸上浸渍聚乙烯醇等树脂。
如图2所示，为了提高来自贴剂的多奈哌齐或其盐的释放持续性，可以在支撑体1和粘合剂层2之间设置储集层3。储集层3含有纤维素类，并含有和多奈哌齐或其盐。作为储集层3中所含的纤维素类，没有特别限定，可以举出，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等，优选乙基纤维素。纤维素类可以优选使用例如医药品添加剂用途的市售品。作为医药品添加剂用途的市售品，可以举出，日曹HPC(羟丙基纤维素、日本曹達制)、TC-5、SB-4(羟丙基甲基纤维素，均为信越化学工业制)、ETHOCEL(注册商标)(乙基纤维素，陶氏化学制)等。
纤维素类的粘度优选为3～300cps，更优选7～200cps。纤维素类的粘度小时，储集层的柔软性降低，在制造中产生裂缝等，因此，产生无法在储集层中均匀地含有多奈哌齐或其盐的隐患，或者，多奈哌齐或其盐的释放速度过于增大。纤维素类的粘度大时，有时储集层中的多奈哌齐或其盐的扩散性显著地降低，来自贴剂的多奈哌齐或其盐的释放速度降低。通过调整纤维素类的粘度，可以得到多奈哌齐或其盐的理想的释放持续性。需要说明的是，纤维素类的粘度可以使用B型粘度计通过常规方法进行测定。
储集层3中的纤维素类的含量少时，有时储集层的厚度不均匀，当其含量多时，无法在储集层中含有可以连续多天从贴剂中释放多奈哌齐或其盐的量的多奈哌齐或其盐，因此，其含量优选15～70重量%，更优选30～50重量%。
储集层3中的多奈哌齐或其盐的总含量少时，不能实现连续多天从粘合剂层释放充分量的多奈哌齐或其盐，当其总含量多时，有可能析出于储集层的与粘合剂层相对的表面上的多奈哌齐或其盐的结晶量增多，粘合剂层和储集层的一体性降低，在贴剂的使用中，储集层从皮肤上产生脱落等，无法进行多奈哌齐或其盐的稳定经皮给药，因此，其总含量优选20～60重量%，更优选30～50重量%。
需要说明的是，在不损害其物性的范围内，可以在储集层3中含有上述丙烯酸类粘合剂、上述溶解剂、上述稳定剂、上述填充剂等。
上述溶解剂不仅提高多奈哌齐或其盐在储集层中的溶解性，而且促进多奈哌齐或其盐的结晶在储集层中与粘合剂层相对的那个表面上的析出。通过使多奈哌齐或其盐析出于储集层中位于粘合剂层侧的一面，可以在储集层和粘合剂层的界面附近部位以高浓度存在多奈哌齐或其盐，并且可以促进多奈哌齐或其盐向粘合剂层的供给。作为促进多奈哌齐或其盐在储集层中位于粘合剂层侧的面上的析出的溶解剂，优选能够提高多奈哌齐或其盐在纤维素类中的扩散性的化合物。作为这种溶解剂，可以举出，例如三乙酸丙三醇酯、柠檬酸三乙酯、己二酸二异丙酯、十四烷酸异丙酯等，优选三乙酸丙三醇酯、十四烷酸异丙酯。
储集层3的厚度过薄时，无法使储集层含有可以连续多天从贴剂中释放多奈哌齐或其盐的量的多奈哌齐或其盐，当其厚度过厚时，贴剂的柔软性降低，贴剂在使用中从皮肤上剥离，因此，其厚度优选5～400μm，更优选10～300μm，特别优选20～150μm。
当贴剂具有储集层时，如粘合剂层2的厚度薄，无法使粘合剂层含有在给药初期得到理想的血中药物浓度所需量的多奈哌齐或其盐，当其厚度厚时，在贴剂的保存时及使用中有可能导致粘合剂层从支撑体伸出及贴剂的贴附感降低，或粘合剂层制造时需要除去溶剂的时间，导致贴剂的制造效率降低，因此，其厚度优选10～200μm，更优选20～150μm，特别优选30～100μm。
另外，如图2所示，可以在储集层3上直接叠层一体化粘合剂层2，或如图3所示，为了控制多奈哌齐或其盐从储集层向粘合剂层的释放速度，可以在储集层3和粘合剂层2之间设置聚乙烯膜、聚丙烯膜等聚烯烃类树脂膜等合成树脂膜作为中间层4。优选在合成树脂膜上形成多个贯穿孔。中间层4的厚度优选为1μm以下。
下面，对本发明的贴剂的制造方法进行说明。上述贴剂的制造方法没有特别限定，可以举出，例如以下方法：(1)在乙酸乙酯等溶剂中加入多奈哌齐或其盐、丙烯酸类粘合剂及根据需要添加的添加剂，搅拌至均匀，将得到的粘合剂层溶液用通用的方法涂布在支撑体的一面涂敷，然后进行干燥，由此，将粘合剂层叠层一体化在支撑体的一面上，根据需要，以剥离纸实施过脱模处理的面与粘合剂层对置的状态，在粘合剂层上叠层一体化剥离纸；(2)采用通用的涂布法，在剥离纸实施过脱模处理的面上涂布粘合剂层溶液并进行干燥，由此，在剥离纸上形成粘合剂层，使支撑体叠层一体化在该粘合剂层上等。
支撑体1和粘合剂层2之间夹在储集层3的情况下，贴剂按以下的要领制造即可。例如，首先，在剥离纸实施过脱模处理的面上，按通用的方法涂敷上述粘合剂层溶液并进行干燥，由此，在剥离纸上形成粘合剂层。在乙酸乙酯等溶剂中加入纤维素类、多奈哌齐或其盐及根据需要添加的添加剂、搅拌至均匀，得到储集层溶液，在其它剥离纸实施过脱模处理的面上，按通用的方法涂布储集层溶液并进行干燥，由此，在剥离纸上形成储集层。而且，在支撑体的一面上依次使储集层及粘合剂层进行叠层一体化，根据需要，以剥离纸实施过脱模处理的面与粘合剂层对置的状态在粘合剂层上叠层一体化剥离纸，制造贴剂。需要说明的是，在储集层3和粘合剂层2之间夹有中间层4的情况下，可以在支撑体的一面上依次叠层一体化储集层3、作为中间层4的膜及粘合剂层2，从而制造贴剂。
发明的效果
由于本发明的贴剂具有如上所述的结构，因此，可以多奈哌齐或其盐的保存稳定性优异且多奈哌齐或其可以以结晶的形式均匀地析出在粘合剂层的表面上。因此，在皮肤上贴附本发明的贴剂并将溶解于粘合剂层中的多奈哌齐或其盐进行经皮给药，溶解于粘合剂层中的多奈哌齐或其盐减少时，以结晶形式析出于粘合剂层表面的多奈哌齐或其盐可以顺利地溶解、供给于整个粘合剂层，从整个粘合剂层均匀地且稳定地经皮给药多奈哌齐或其盐。
附图说明
[图1]是表示本发明的贴剂的纵剖面图。
[图2]是表示本发明贴剂的其它一例的纵剖面图。
[图3]是表示本发明贴剂的其它一例的纵剖面图。
具体实施方式
(丙烯酸类粘合剂A的制备)
按下述要点制备丙烯酸类粘合剂A。将含有十二烷基甲基丙烯酸酯13重量份、2-乙基己基甲基丙烯酸酯78重量份及2-乙基己基丙烯酸酯9重量份的单体、以及包含乙酸乙酯50重量份的反应液供给至40升的聚合机，将聚合机内设定为80℃的氮环境氛围。而且，一边经24小时向上述反应液中加入在环己烷50重量份中溶解了过氧化苯甲酰0.5重量份而成的聚合引发剂溶液，一边使上述单体进行共聚，在聚合结束后，再向上述反应液中加入乙酸乙酯，得到丙烯酸类粘合剂A含量为35重量%的丙烯酸类粘合剂溶液A。
(丙烯酸类粘合剂B的制备)
将含丙烯酸有2-乙基己酯150重量份及N-乙烯基吡咯烷酮50重量份的单体、以及包含乙酸乙酯200重量份的反应液供给可分离式烧瓶之后，将该可分离式烧瓶内设定为80℃的氮环境氛围。而且，一边经27小时向该反应液中加入在乙酸乙酯100重量份中溶解了过氧化苯甲酰1重量份而成的聚合引发剂溶液，一边使上述单体进行聚合，在聚合结束后，再向上述反应液中加入乙酸乙酯，得到丙烯酸类粘合剂B含量为32重量%的丙烯酸类粘合剂溶液B。
(实施例1～14)
按照表1所示比例的重量组成混合多奈哌齐、丙烯酸类粘合剂A、癸二酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、十四烷酸异丙酯、2-辛基月桂醇(2-辛基十二烷-1-醇)及液体石蜡，再加入乙酸乙酯使固体成分的浓度达到22重量%，然后混合至均匀，制作粘合剂层溶液。
接着，准备实施过有机硅脱模处理且厚度为38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜，在该聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的有机硅脱模处理面上涂布上述粘合剂层溶液，在60℃下干燥30分钟，由此，制作在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的有机硅脱模处理面上形成了表1所示厚度的粘合剂层的叠层体。
而且，准备厚度38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为支撑体，以该支撑体的一面与上述叠层体的粘合剂层对置的方式将二者叠合在一起，使叠层体的粘合剂层转印于支撑体并进行叠层一体化，由此制造贴剂。
Figure BDA00002970993200161
(实施例15～23)
按照表2所示比例的重量组成混合多奈哌齐、乙基纤维素(陶氏化学公司制造，商品名“ETHOCEL Premium”、粘度：7cps)、乙基纤维素(陶氏化学公司制造，商品名“ETHOCEL Premium”、粘度：100cps)、三乙酸丙三醇酯、柠檬酸三乙酯、己二酸二异丙酯及十四烷酸异丙酯，再加入乙醇使得固体成分的浓度达到25重量%，然后混合至均匀，制作储集层溶液。
接着，准备实施过有机硅脱模处理且厚度为38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜，在该聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的有机硅脱模处理面上涂敷上述储集层溶液，在80℃下干燥30分钟，由此，制作在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的有机硅脱模处理面上形成了表2所示厚度的储集层的第一叠层体。
以表2所示比例的重量组成混合多奈哌齐、丙烯酸类粘合剂A、己二酸二异丙酯及十四烷酸异丙酯，再加入乙酸乙酯，使得固体成分的浓度达到22重量%，然后混合至均匀，制作粘合剂层溶液。
接着，另行准备实施过有机硅脱模处理的厚度38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜，在该聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的有机硅脱模处理面上涂敷上述粘合剂层溶液，在60℃下干燥30分钟，由此，制作在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的有机硅脱模处理面上形成了表2所示厚度的粘合剂层的第二叠层体。
而且，准备厚度38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为支撑体，以该支撑体的一面和上述第一叠层体的储集层对置的方式将二者叠合，使第一叠层体的储集层转印于支撑体上，进行叠层一体化。
接着，以支撑体上的储集层和上述第二叠层体的粘合剂层对置的方式将二者叠合，使第二叠层体的粘合剂层转印于储集层上，进行叠层一体化，制造贴剂。
Figure BDA00002970993200181
(比较例1)
按照多奈哌齐为4重量%及丙烯酸类粘合剂B为96重量%的方式进行混合，加入乙酸乙酯使固体成分浓度为22重量%，然后，混合至均匀，制作粘合剂层溶液。除使用该粘合剂层溶液之外，与实施例1同样地操作，制造粘合剂层的厚度为100μm的贴剂。
(比较例2)
除使用丙烯酸类粘合剂B取代丙烯酸类粘合剂A之外，与实施例17同样地操作，制造粘合剂层的厚度为40μm的贴剂。
按下述要点测定由实施例及比较例得到的贴剂的保存稳定性(含量)及保存稳定性(析出状态)，其结果示于表3、4。另外，对由实施例及比较例得到的贴剂，按下述要点进行透过性试验，测定多奈哌齐的累积皮肤透过量，其结果示于表3、4。对由实施例17、21、23得到的贴剂，按下述要点测定皮肤转移量，其结果示于表5。
(保存稳定性(含量))
从刚制成后的贴剂切取面积3cm2的试验片6片，密封于遮光的包装材料中，将3片在4℃下、将剩余3片在60℃下保存2周。保存后，使用乙酸乙酯萃取粘合剂层及储集层中的多奈哌齐，使用HPLC对粘合剂层及储集层的多奈哌齐的总量进行定量。将在4℃下保存的试验片3片的粘合剂层及储集层中多奈哌齐的总重量设定为W4，将在60℃下保存的试验片3片的粘合剂层及储集层中多奈哌齐的总重量设定为W60，使用下式(1)算出药物残存率。在表3的“保存稳定性的含量”栏中记载残存率。
残存率(重量%)＝100×W60/W4···式(1)
(保存稳定性(析出状态))
从刚制成后的贴剂上切取一边为3cm的平面正方形试验片，将该试验片密封于遮光的包装材料中，在25℃下保存一个月。1个月后，从粘合剂层侧观察试验片，用透射型显微镜以40倍观察结晶的析出状态。
从刚制成后的贴剂上切取一边为3cm的平面正方形试验片，将该试验片密封于遮光的包装材料中，在40℃下保存一个月。1个月后，从粘合剂层侧观察试验片，用透射型显微镜以40倍观察结晶的析出状态。
从刚制成后的贴剂上切取一边为3cm的平面正方形试验片，将该试验片密封于遮光的包装材料中，在60℃下保存一个月。1个月后，从粘合剂层侧观察试验片，用透射型显微镜以40倍观察结晶的析出状态。
将在粘合剂层的表面均匀地析出了多奈哌齐的结晶的情况设定为“良(good)”，将多奈哌齐的结晶析出不均匀的情况设定为“不良(bad)”来评价。需要说明的是，具有储集层的贴剂，将析出于储集层中位于粘合剂层侧的表面上的多奈哌齐结晶沿粘合剂层的厚度方向进行投影，将析出于储集层中位于粘合剂层侧的表面上的多奈哌齐的结晶全部看作析出在粘合剂层表面上。
(透过性试验)
从刚制成后的贴剂切取一边为1cm的试验片，另一方面，在保持于37℃的Franz扩散槽中固定取自无毛小鼠(雄、8～10周龄)背部的皮肤，通过粘合剂层在该皮肤的上端部贴附试验片。需要说明的是，将调整为pH7.2的生理食盐水设定为接收液，将皮肤的下端部浸渍在该接收液中。
将试验片贴附于皮肤后2、4、6、22及24小时后，对皮肤下侧的接收液进行采样，使用HPLC测定多奈哌齐浓度。需要说明的是，准备3张试验片，各试验片按上述要领测定2、4、6、22及24小时后的多奈哌齐浓度。而且，每经过一小时，计算由多奈哌齐浓度和接收液量求出的多奈哌齐透过量，每经过一小时，将每张试验片算出的多奈哌齐透过量进行算术平均，将该值设定为多奈哌齐的累积皮肤透过量。需要说明的是，在算出4、6、22及24小时后的多奈哌齐透过量时，由于在这之前已经对接收液进行了采样，故对该接收液的采取量加以修正。
关于比较例1、2，保存稳定性(含量)的结果低于90重量%，因此，没有进行透过性试验。
(皮肤转移量)
从刚制成后的贴剂上切取面积3cm2的试验片15片。在4只背部剃毛的兔子(雄、16～18周龄)的背部皮肤上，通过其粘合剂层分别贴附试验片各3个。将剩余的试验片3个密封于遮光的包装材料中并保存于4℃。贴附后每经过1天、4天、7天，从背部皮肤分别剥离1个试验片。使用乙酸乙酯萃取各试验片的粘合剂层及储集层中的多奈哌齐，使用HPLC(high performance liquidchromatography，高效液体色谱)对粘合剂层及储集层的多奈哌齐总量进行定量。将各试验片的多奈哌齐总量进行算术平均，算出平均值W1。对于保存于4℃且没有贴附于背部皮肤的3个试验片，从上述测定开始每经过1日、4日、7日取出试验片各1个。使用乙酸乙酯萃取该试验片的粘合剂层及储集层中的多奈哌齐，使用HPLC(high performance liquid chromatography)对粘合剂层及储集层的多奈哌齐的总量W0进行定量。基于下式算出多奈哌齐的皮肤转移量，记载于表5的“皮肤转移量”的栏中。
转移量(mg)＝W0-W1
Figure BDA00002970993200221
Figure BDA00002970993200231
[表5]
Figure BDA00002970993200241
工业上应用的可能性
本发明的贴剂中，多奈哌齐或其盐的保存稳定性优异，并且能够以得到药效的稳定地对多奈哌齐或其盐进行经皮给药，可以适合地用作阿茲海默病的经皮吸收制剂。
符号的说明
1支撑体
2粘合剂层
3储集层
4中间层
5剥离纸

Claims (7)

1.一种贴剂，其包括支撑体、以及叠层一体化在该支撑体的一个面上的粘合剂层，并且，
所述粘合剂层含有丙烯酸类粘合剂并含有多奈哌齐或其盐，所述丙烯酸类粘合剂包含共聚物，该共聚物是使含有饱和脂肪族醇与(甲基)丙烯酸形成的酯且不含有乙烯基吡咯烷酮的单体进行共聚而形成的。
2.按照权利要求1所述的贴剂，其中，粘合剂层含有选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的酯、饱和脂肪族醇及饱和脂肪族羧酸中的至少一种化合物作为溶解剂。
3.按照权利要求2所述的贴剂，其中，粘合剂层含有选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯、以及饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯中的至少一种化合物作为溶解剂。
4.按照权利要求3所述的贴剂，其中，饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯为饱和脂肪族醇与饱和脂肪族二羧酸形成的二酯。
5.按照权利要求3所述的贴剂，其中，饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯为饱和脂肪族醇与饱和脂肪族三羧酸形成的三酯。
6.按照权利要求2所述的贴剂，其中，粘合剂层含有：选自饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的二酯及饱和脂肪族醇与饱和脂肪族羧酸形成的三酯中的至少一种化合物、以及选自一元饱和脂肪族醇与饱和脂肪族单羧酸形成的单酯及一元饱和脂肪族醇中的至少一种化合物作为溶解剂。
7.按照权利要求1～权利要求6中任一项所述的贴剂，其中，支撑体和粘合剂层之间夹有储集层，该储集层含有纤维素类并含有多奈哌齐或其盐。
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