CN103796645B

CN103796645B - 贴剂

Info

Publication number: CN103796645B
Application number: CN201280041647.8A
Authority: CN
Inventors: 荐田俊; 荐田俊一
Original assignee: Toyo Ink SC Holdings Co Ltd
Current assignee: Artience Co Ltd
Priority date: 2011-08-31
Filing date: 2012-08-31
Publication date: 2017-06-20
Anticipated expiration: 2032-08-31
Also published as: EP2752188A4; US9333182B2; EP2752188B1; US20140234393A1; WO2013031992A1; JPWO2013031992A1; JP6102739B2; CN103796645A; JP2016130264A; EP2752188A1

Abstract

本发明涉及一种利凡斯的明的保存稳定性优异的贴剂，该贴剂的利凡斯的明的皮肤透过性可以提高至能够得到治疗阿尔茨海默症所需的经皮吸收量的程度。本发明提供一种贴剂，其包括支持体和粘合层，所述粘合层叠层一体化在上述支持体的一面，并且包含(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物和利凡斯的明，所述(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物不包含具有羧基的丙烯酸类单体成分。

Description

贴剂

技术领域

本发明涉及一种利凡斯的明的保存稳定性优异的贴剂，该贴剂的利凡斯的明的皮肤透过性可以提高至能够得到治疗阿尔茨海默症所需的经皮吸收量的程度。

背景技术

近年，伴随高龄者的增加，由于阿尔茨海默症导致的痴呆病患者也在增加。作为阿尔茨海默症中痴呆症的改善药物，开发了多奈哌齐盐酸盐、利凡斯的明酒石酸盐等抗胆碱酯酶剂。这些制剂在临床上制成片剂、液剂等口服剂向痴呆症患者给药。

但是，对于痴呆症患者而言，随着痴呆症的发展，会产生服药的顺应性不良、吞咽机能降低，因此，很多情况下，患者难以自行服用治疗药物。因此，需要开发解决这些问题并能够稳定给予治疗药的经皮吸收制剂。

这里，正在利用阿尔茨海默症中痴呆症的改善药物之一的利凡斯的明进行经皮吸收制剂的开发。但是，使用利凡斯的明制备涂剂的情况下，虽然可提高刚投药后的药物的皮肤透过性，但是难以维持1天以上持续地从皮肤吸收达到所希望的药效程度的药物量。此外，使用利凡斯的明制备贴剂的情况下，很难在膏体中稳定且高浓度地含有常温下为液体的利凡斯的明。因此，贴剂中，难以将利凡斯的明的皮肤透过性提高至能够得到所希望的药效的程度。为了解决这样的问题，针对利凡斯的明的贴剂，进行了各种研究。

专利文献1中公开了一种贴剂，其由利凡斯的明酒石酸盐、丙烯酸类粘合剂(烷基氨基甲基丙烯酸酯共聚物等)、丙烯酸聚合物、以及表面活性剂组合而成。但是，在专利文献1中没有公开关于利凡斯的明酒石酸盐在贴剂中的保存稳定性和利凡斯的明的皮肤透过性的内容。

专利文献2中公开了一种贴剂，其由利凡斯的明(Rivastigmine)、聚甲基丙烯酸酯、含有羧基的丙烯酸酯共聚物、以及抗氧化剂组合而成。在专利文献2中记载：在贴剂中为抑制利凡斯的分解而使用了抗氧化剂，通过抗氧化剂提高利凡斯的明的保存稳定性。但是，专利文献2中没有公开有关贴剂中利凡斯的明的皮肤透过性的内容。

专利文献3中公开一种贴剂，其具有由贮藏层和硅粘合层组合而成的二层结构，所述贮藏层由利凡斯的明、含有羧基的聚丙烯酸酯粘合剂、丙烯酸酯共聚物以及维生素E组成，所述硅粘合层由硅粘合剂、硅油以及维生素E组成，如上所述的贴剂对皮肤的粘合力以及皮肤透过性优异。但是，由于分别制造贮藏层和粘合层后再将两层进行层叠，因此，专利文献3的贴剂的制造工序复杂。此外，保存贴剂的过程中，利凡斯的明和作为抗氧化剂使用的维生素E等会在贮藏层和粘合层之间移动，因此，在贴剂的每个保存期间内，贴剂的利凡斯的明的皮肤透过性都存在发生变化的危险。

另外，专利文献4中公开了一种贴剂，其由利凡斯的明、不包含含有金属原子的交联剂的丙烯酸粘合剂、以及角鲨烷、柠檬酸三乙酯等挥发抑制剂组合而成。作为优选的丙烯酸粘合剂，可列举，侧链具有羧基的压敏性丙烯酸聚合物。挥发抑制剂用于抑制常温下为液体的利凡斯的明在制造中由于挥发而产生的损失。专利文献4中虽然讨论了提高贴剂的粘合性，但没有公开利凡斯的明的保存稳定性的相关内容。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第5602176B号说明书

专利文献2：美国专利第6316023B号说明书

专利文献3：美国专利申请公开第2007/128263A号说明书

专利文献4：美国专利申请公开第2010/087768A号说明书

发明内容

发明要解决的问题

本发明的技术问题在于，提供一种利凡斯的明的保存稳定性优异的贴剂，该贴剂的利凡斯的明的皮肤透过性可以提高至能够得到治疗阿尔茨海默症所需的经皮吸收量的程度。

解决问题的方法

本发明的发明者对上述课题进行了深刻的讨论，发现：不包含具有羧基的丙烯酸类单体成分的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物具有优异的利凡斯的明保存稳定性，即使不包含如专利文献2、3的抗氧化剂，或者不使用如专利文献4的利凡斯的明的挥发抑制剂，也可显著降低利凡斯的明的分解和挥发。

包含具有羧基的丙烯酸类单体成分的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物在专利文献1～4中的实施例中均已被使用，特别是专利文献4中公开了优选的丙烯酸粘合剂。专利文献1～4的贴剂中，将上述(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物作为膏体的基材使用，并组合使用该(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物以及抗氧化剂、挥发抑制剂等添加剂，由此来进行利凡斯的明的贴剂的改良。与此相对，意外的是：即使不使用抗氧化剂、挥发抑制剂等添加剂，在使用不包含具有羧基的丙烯酸类单体成分的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物本身的情况下，即可得到优异的利凡斯的明保存稳定性。

基于上述见解完成本发明。本发明的贴剂具有以下特征：

[1]一种贴剂，其包括支持体和粘合层，

所述粘合层叠层一体化在上述支持体的一面，并且包含(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物和利凡斯的明(Rivastigmine)，所述(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物不包含具有羧基的丙烯酸类单体成分。

[2]根据[1]所述的贴剂，其中，(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物包含烷基碳原子数为1～16的(甲基)丙烯酸烷基酯成分。

[3]根据[1]所述的贴剂，其中，(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物包含1-乙烯基-2-吡咯烷酮成分。

[4]根据[1]所述的贴剂，其中，(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物包含共聚物(A)，所述共聚物(A)包含：(甲基)丙烯酸2-乙基己酯成分、以及除(甲基)丙烯酸2-乙基己酯以外的烷基碳原子数为6以上的(甲基)丙烯酸烷基酯成分。

[5]根据[1]所述的贴剂，其中，(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物包含共聚物(B)，所述共聚物(B)包含：烷基碳原子数为1～12的丙烯酸烷基酯成分以及1-乙烯基-2-吡咯烷酮成分。

[6]根据[1]所述的贴剂，其中，利凡斯的明为游离碱型。

[7]根据[1]所述的贴剂，其中，粘合层不含有抗氧化剂以及利凡斯的明挥发抑制剂。

发明效果

本发明的贴剂中，通过使用具有上述组成的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物，可以得到优异的利凡斯的明的保存稳定性，且利凡斯的明的皮肤透过性可以提高至能够得到治疗阿尔茨海默症所需的经皮吸收量的程度。

需要说明的是，本说明书中“皮肤透过性可以提高至能够得到治疗阿尔茨海默症所需的经皮吸收量的程度”是指，在皮肤透过性试验中求出的累积吸收量在0.3mg/cm²/24hr以上时，判断为“高”。

具体实施方式

本发明的贴剂具有支持体、和叠层一体化于该支持体的一面的粘合层。

粘合层含有利凡斯的明。利凡斯的明[(s)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯]是常温下为液体的化合物，具有乙酰胆碱酯酶阻碍作用，被用作阿尔茨海默症的治疗药。

利凡斯的明包括游离碱型和酸加成盐型，都可以使用于本发明的贴剂。其中，优选游离碱型的利凡斯的明。需要说明的是，本说明书中，“利凡斯的明”在没有特别说明的情况下，是指游离碱型和酸加成盐型两种。

粘合层中的利凡斯的明的含量少时，不仅难以得到获得希望药效所必要的利凡斯的明的透皮吸收速度，而且在保存贴剂的过程中利凡斯的明从粘合层的挥发掉的量相对于其在粘合层中的含量增大至不可忽视的程度，保存稳定性降低。另一方面，粘合层中的利凡斯的明的含量多时，由于利凡斯的明具有增塑作用，导致粘合剂过度塑化，凝聚力降低，在保存贴剂的过程中存在粘合层随着时间推移从贴剂中渗出，或贴剂从皮肤剥离时粘合层残留在皮肤上的情况。因此，粘合层中利凡斯的明的含量优选2～50重量%，更优选3～45重量%，更加优选5～40重量%，进一步优选7～36重量%，特别优选10～36重量%，最优选12～30重量%。

粘合层包含(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物。就该(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物而言，其共聚物成分中不包含具有羧基的丙烯酸类单体成分。需要说明的是，本说明书中的(甲基)丙烯酸的意义是指丙烯酸或者甲基丙烯酸。

(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物包含(甲基)丙烯酸烷基酯成分。(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物中(甲基)丙烯酸烷基酯成分的含量优选40重量%以上。

(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基的碳原子数优选1～16，更优选1～14，特别优选2～14，最优选2～12。

作为(甲基)丙烯酸烷基酯，优选列举以R-OH(式中，R表示直链状、支链状或者环状的烷基)表示的脂肪族一元醇与(甲基)丙烯酸形成的酯。R中的烷基的碳原子数优选1～16，更优选1～14，特别优选2～14，最优选2～12。

(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基所具有的1个以上的氢原子可被羟基取代。

作为(甲基)丙烯酸烷基酯，可列举，例如：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十二烷酯、(甲基)丙烯酸十三烷酯、(甲基)丙烯酸十六烷酯、(甲基)丙烯酸环十二烷酯、(甲基)丙烯酸环己酯、丙烯酸羟乙酯、以及丙烯酸羟丙酯等。这些(甲基)丙烯酸烷基酯，可以只使用1种，也可以组合使用2种以上。需要说明的是，本发明的说明书中，(甲基)丙烯酸酯是指甲基丙烯酸酯或者丙烯酸酯。

其中，作为(甲基)丙烯酸烷基酯，优选(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、以及(甲基)丙烯酸十二烷酯。

(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物优选含有(甲基)丙烯酸正辛酯成分或者(甲基)丙烯酸2-乙基己酯成分。(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物中的(甲基)丙烯酸正辛酯成分或者(甲基)丙烯酸2-乙基己酯成分的含量优选40重量%以上。

(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物可含有除(甲基)丙烯酸烷基酯类成分以外的其他单体成分。

作为其他单体，可列举，例如：1-乙烯基-2-吡咯烷酮、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯、醋酸乙烯酯以及丙酸乙烯酯等。这些单体，可只使用1种，也可组合使用2种以上。其中，优选1-乙烯基-2-吡咯烷酮。

本发明中，如上所述，粘合层中使用的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物不包含来自具有羧基的丙烯酸类单体的成分。作为具有羧基的丙烯酸单体，具体地，可列举：(甲基)丙烯酸、以及烷基中的1个以上的氢原子被羧基取代的(甲基)丙烯酸烷基酯(也称为“(甲基)丙烯酸羧基烷基酯”)。作为(甲基)丙烯酸羧基烷基酯，可列举，例如：(甲基)丙烯酸2-羧基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羧基丙酯、(甲基)丙烯酸3-羧基丙酯、以及(甲基)丙烯酸4-羧基丁酯等。作为包含来自(甲基)丙烯酸羧基烷基酯的成分的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物的市售产品，可列举National Starch株式会社制造的Durotak 387-2353、387-2051、387-2052等。

利用具有羧基的丙烯酸类单体来聚合(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物时，羧基不参与聚合反应。因此，利用具有羧基的丙烯酸类单体进行聚合而得到的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物也具有羧基。该(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物所具有的羧基在粘合层中以羧基(-COOH)的状态存在，或者以质子发生游离而形成的游离羧基(-COO-)的形式存在。如上所述，羧基、游离羧基促进利凡斯的明的分解，使利凡斯的明的保存稳定性降低。

因此，本发明中，粘合层含有的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物不包含来自具有羧基的丙烯酸类单体的成分。但是，为了更显著地降低利凡斯的明的分解，粘合层中所含的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物优选不含有羧基。因此，用于(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物的聚合的单体也优选不具有羧基。

粘合层中，优选(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物没有通过交联剂进行交联。作为交联剂，可列举，例如：环氧化合物、多异氰酸酯化合物、金属螯合化合物、以及金属醇盐化合物等。制造粘合层时，利用交联剂使(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物进行交联，由此可抑制利凡斯的明从粘合层中渗出或冷变形(コールドフロー，cold flow)。但是，交联剂促进利凡斯的明的分解，因此，保存稳定性降低。

通过调整(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物中的(甲基)丙烯酸烷基酯以及1-乙烯基-2-吡咯烷酮等单体成分的种类以及共聚比例，可调节贴剂的粘合性，同时，调节利凡斯的明的释放性。

作为(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物，优选列举共聚物(A)，所述共聚物(A)含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯成分和除(甲基)丙烯酸2-乙基己酯以外的烷基的碳原子数为6以上的(甲基)丙烯酸烷基酯成分。

除(甲基)丙烯酸2-乙基己酯以外的(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基碳原子数优选6以上，更优选6～16。

作为除(甲基)丙烯酸2-乙基己酯以外的烷基碳原子数为6以上的(甲基)丙烯酸烷基酯，可列举：(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十二烷酯、(甲基)丙烯酸十三烷酯、(甲基)丙烯酸十六烷酯、(甲基)丙烯酸环十二烷酯、(甲基)丙烯酸环己酯、丙烯酸羟乙酯以及丙烯酸羟丙酯。这些(甲基)丙烯酸烷基酯，可以只使用1种，也可以组合使用2种以上。其中，优选(甲基)丙烯酸十二烷酯。

共聚物(A)优选含有丙烯酸2-乙基己酯成分、甲基丙烯酸2-乙基己酯成分以及(甲基)丙烯酸十二烷基酯成分。

共聚物(A)中的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯成分的含量优选40～95重量%，更优选70～95重量%，特别优选75～95重量%。

共聚物(A)中除(甲基)丙烯酸2-乙基己酯以外的烷基碳原子数在6以上的(甲基)丙烯酸烷基酯成分的含量优选5～60重量%、更优选5～30重量%，特别优选10～25重量%。

此外，作为(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物，优选列举：含有烷基碳原子数为1～12的丙烯酸烷基酯成分和1-乙烯基-2-吡咯烷酮成分的共聚物(B)。

作为烷基碳原子数为1～12的丙烯酸烷基酯，可列举：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯以及丙烯酸十二烷酯等。这些丙烯酸烷基酯，可以只使用1种，也可以组合使用2种以上。其中，优选丙烯酸乙酯以及丙烯酸正辛酯。

共聚物(B)中烷基碳原子数为1～12的丙烯酸烷基酯成分的含量优选40～95重量%，更优选70～95重量%，特别优选80～95重量%。

共聚物(B)中的1-乙烯基-2-吡咯烷酮成分的含量优选5～60重量%，更优选5～30重量%，特别优选5～20重量%。

(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物的聚合只要按照现有公知的方法进行即可。作为(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物的聚合方法，可以例举，例如，在聚合引发剂的存在下，将如上所述单体进行溶液聚合的方法等。作为(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物的聚合方法，优选如下方法：将规定量的单体、聚合引发剂以及溶剂供给至具有搅拌装置以及气化溶剂的冷却回流装置的反应器中，在60～80℃的温度下经过4～48小时加热，从而使上述单体进行自由基聚合反应。

作为聚合引发剂，可列举，例如，2-2’-偶氮二异丁腈(AIBN)，1,1’-偶氮双(环己基-1-腈)、2,2’-偶氮双-(2,4’-二甲基戊腈)等偶氮类聚合引发剂，过氧化苯甲酰(BPO)、过氧化月桂酰(LPO)，以及二叔丁基过氧化物等有机过氧化物。作为溶剂，可列举，例如，醋酸乙酯、甲苯等。进一步，上述聚合反应优选在氮气环境下进行。

粘合层中的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物的含量少时，粘合层的粘合力不足。将贴剂从皮肤剥离时，会产生粘合力不足的粘合层残留在皮肤上等问题。粘合层中的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物的含量多时，有时无法在粘合层中含有规定量的利凡斯的明，从而无法从粘合层释放充分量的利凡斯的明。因此，粘合层中的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物的含量优选50～95重量%，更优选60～90重量%，特别优选64～85重量%，最优选70～85重量%。

就上述利用(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物而形成的粘合层而言，即使含有大量的利凡斯的明，贴剂的保存稳定性也良好，不仅具有适度的粘合力，而且从皮肤剥离粘合层时不会残留在皮肤上，另外，可提高利凡斯的明的经皮吸收性。因此，优选上述粘合层中的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物作为担载利凡斯的明的粘合剂而使用。

现有的贴剂中，不含有抗氧化剂或者利凡斯的明的挥发抑制剂时，存在以下问题：在贴剂的保存过程中利凡斯的明发生分解，导致保存稳定性降低，在贴剂制造过程中，利凡斯的明发生挥发，导致利凡斯的明的含量降低等。但是，本发明的贴剂中，采用(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物，可以得到优异的利凡斯的明保存稳定性，因此不需要添加抗氧化剂或者挥发抑制剂。

粘合层中，在不损害其物性的范围内，优选包含相容剂、填充剂等其他的添加剂。

通过相容剂，提高利凡斯的明和(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物的相容性，从而可提高利凡斯的明的保存稳定性。作为上述相容剂，只要是对利凡斯的明和丙烯酸粘合剂二者均相容的添加物即可，没有特别限定，可列举，例如：肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、己二酸异丙酯等酯类，肉豆蔻醇、十六烷醇、辛基十二烷醇、异十八烷醇、硬脂醇等一元醇，辛二醇等二元醇，油酸以及硬脂酸等酸类，以及液体石蜡等。其中，优选肉豆蔻醇、十六烷醇、辛基十二烷醇以及硬脂醇等一元醇，更加优选硬脂醇。

粘合层中的相容剂的含量多时，粘合层的粘合力降低，将贴剂从皮肤剥离时粘合层可能残留在皮肤上。因此，粘合层中的相容剂的含量优选20重量%以下，更优选0.01～10重量%，特别优选0.1～5重量%。

可以通过填充剂来调节粘合层的粘合力。作为上述填充剂，可列举，例如：二氧化硅、氧化钛以及氧化锌等无机填充剂，碳酸钙，以及硬脂酸镁等有机金属盐类，乳糖、结晶纤维素、乙基纤维素以及低取代度羟丙基纤维素等纤维素衍生物，聚丙烯酸以及聚甲基丙烯酸等。其中，优选二氧化硅、氧化钛以及氧化锌等无机填充剂，更加优选二氧化硅。

粘合层中的填充剂的含量多时，会使贴剂的粘合力过度降低。因此，粘合层中的填充剂优选5重量%以下，更优选0.01～5重量%，特别优选0.1～1重量%。

支持体的一面上可以叠层一体化多层粘合层，但优选在支持体的一面仅叠层一体化一层粘合层。

粘合层的厚度很薄时，有时无法在粘合层中含有为获得希望的药物在血液中的浓度所必需量的利凡斯的明。此外，粘合层的厚度很厚时，有时在保存或使用贴剂的过程中发生以下情况：粘合层从支持体渗出，贴剂的贴附感降低，或在制造粘合层时需要除去溶剂的时间，导致贴剂的制造效率降低。因此，粘合层的厚度优选为10～500μm，更优选50～250μm，特别优选50～200μm，最优选70～150μm。

叠层一体化有粘合层的支持体是为了保护粘合层并防止粘合层中的药物损失而使用的。此外，还要求支持体具有用于对贴剂赋予自我支持性的强度，同时，要求其具有用于对贴剂赋予良好的贴附感的柔软性。

作为上述支持体，没有特别限定，可列举，例如：非发泡树脂片材、发泡树脂片材、无纺布、纺织布、编织布、铝片以及这些材料组合而成的叠层片材。

而作为构成非发泡树脂片材以及发泡树脂片材的树脂，可列举，例如：醋酸纤维素、乙基纤维素、人造丝、聚对苯二甲酸乙二醇酯、增塑醋酸乙烯酯-氯化乙烯共聚物、尼龙、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、增塑聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯等，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯。

作为构成无纺布的材料，可列举，例如：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、尼龙、聚酯、维尼纶、SIS共聚物、SEBS共聚物、人造丝、棉等，优选聚酯。

作为支持体，从其柔软性、防止利凡斯的明的损失效果的观点出发，优选由无纺布和非发泡树脂片材进行层叠一体化而形成的叠层片材、以及聚对苯二甲酸乙二醇酯片材，更优选聚对苯二甲酸乙二醇酯片材。

出于防止粘合层中药物的损失以及保护粘合层的目的，粘合层优选被剥离片材可自由剥离地包覆和保护。

作为剥离片材，可例举，将与粘合层相对的一面进行脱模处理而得到的剥离基材。作为剥离基材，可列举，例如：由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等形成的树脂膜、或纸等。另外，脱模处理如下进行：例如，对剥离基材的与粘合层相对的面涂布聚硅氧烷等脱模剂。

此外，为了提高剥离片材的阻隔性，优选在剥离片材上叠层一体化铝箔或铝蒸镀层。进一步，剥离基材由纸形成的情况下，为了提高剥离基材的阻隔性，由纸组成的剥离基材中可浸渗聚乙烯醇等树脂。

接着，对本发明的贴剂的制造方法进行说明。上述贴剂的制造方法没有特别限定，可列举以下方法，例如：

(1)在醋酸乙酯等溶剂中添加利凡斯的明、(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物以及视需要添加的添加剂，搅拌至均匀，得到粘合层溶液，然后，将该粘合层溶液涂布在支持体的一面，并使其干燥，从而得到叠层一体化在支持体的一面的粘合层，根据需要，在粘合层上叠层剥离片材，从而并使剥离片的实施了脱模处理的一面面对粘合层；

(2)在醋酸乙酯等溶剂中添加利凡斯的明、(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物以及视需要添加的添加剂，搅拌至均匀，得到粘合层溶液，然后，将该粘合层溶液涂布在剥离片材的实施了脱模处理的一面上，并使其干燥，在剥离片材上形成粘合层，在该粘合层上叠层一体化支持体。

实施例

以下，利用实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不限定于这些实施例。

(丙烯酸粘合剂A的制备)

按照下述要领制备丙烯酸粘合剂A。将反应液供给至40升的聚合反应器中，所述反应液由醋酸乙酯50重量份以及含有甲基丙烯酸月桂酯13重量份、甲基丙烯酸2-乙基己酯78重量份以及丙烯酸2-乙基己酯9重量份的单体构成。然后，将聚合反应器内调整为80℃的氮气环境。然后，历时24小时向上述反应液中加入将过氧化苯甲酰0.5重量份溶解在环己烷50重量份而得到的聚合引发剂溶液，同时，使上述单体进行共聚反应。聚合结束后，向上述反应液中进一步加入醋酸乙酯，得到丙烯酸粘合剂溶液A，该丙烯酸粘合剂溶液A中，由甲基丙烯酸月桂酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物构成的丙烯酸粘合剂A的含量为35重量%。

(丙烯酸粘合剂B的制备)

按照下述要领制备丙烯酸粘合剂B。将反应液供给至可拆式烧瓶(separableflask)，所述反应液由醋酸乙酯200重量份以及含有丙烯酸乙酯100重量份、丙烯酸正辛酯80重量份以及1-乙烯基-2-吡咯烷酮20重量份的单体构成。然后，将可拆式烧瓶内调整为80℃的氮气环境。然后，历时27小时向上述反应液中加入将过氧化苯甲酰1重量份溶解在醋酸乙酯100重量份而得到的聚合引发剂溶液，同时，使上述单体进行共聚反应。聚合结束后，向上述反应液中进一步加入醋酸乙酯，得到丙烯酸粘合剂溶液B，在丙烯酸粘合剂溶液B中，由丙烯酸乙酯-丙烯酸正辛酯-1-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物构成的丙烯酸粘合剂B的含量为32重量%。

(丙烯酸粘合剂C的制备)

按照下述要领制备丙烯酸粘合剂C。将反应液供给至40L的聚合反应器中，所述反应液由醋酸乙酯50重量份以及含有丙烯酸2-乙基己酯190重量份、丙烯酸10重量份的单体构成。然后，将聚合反应器内调整为80℃的氮气环境。然后，历时24小时向上述反应液中加入将过氧化苯甲酰0.5重量份溶解在环己烷50重量份而得到的聚合引发剂溶液，同时，使上述单体进行共聚反应。聚合结束后，向上述反应液中进一步加入醋酸乙酯，得到丙烯酸粘合剂溶液C，所述丙烯酸粘合剂溶液C中，由丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸共聚物组成的丙烯酸粘合剂C的含量为35重量%。

实施例(1～12)

混合利凡斯的明、丙烯酸粘合剂溶液A、丙烯酸粘合剂溶液B、硬脂醇(高级醇工业株式会社制造)以及轻质二氧化硅(日本Aerosil株式会社制造，A200)，作为溶剂加入醋酸乙酯，并使固体成分的浓度达到25重量%，然后混合至均匀从而制作粘合层溶液。

然后，准备剥离片材，所述剥离片材通过在厚度为38μm且由聚对苯二甲酸乙二醇酯膜形成的剥离基材的一面上涂布聚硅氧烷而进行了脱模处理。在所述剥离片材的脱模处理面上涂布粘合层溶液，在80℃下干燥30分钟，由此制作了在剥离片材的脱模处理面上形成了如表1所示厚度的粘合层的叠层体。需要说明的是，粘合层中的各成分的含量如表1所示。

然后，准备厚度为38μm且由聚对苯二甲酸乙二醇酯膜构成的支持体。将所述支持体的一面与上述叠层体的粘合层相对并进行叠合在一起，将叠层体的粘合层转印到支持体而进行层叠一体化，由此制造了贴剂。

(比较例1～4)

将利凡斯的明、丙烯酸粘合剂溶液C、多异氰酸酯化合物、高分子量的聚异丁烯(BASF株式会社制造，Oppanol B-100)、中分子量的聚异丁烯(JX日矿日石株式会社制造，Himol 5H)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(JSR株式会社制造)、氢化石油树脂(荒川化学工业株式会社制造，ArkonP-85)、硅类粘合剂(Dow Chemical株式会社制造，Bio PSAQ7-4302)，以及硅油(Dow Chemical株式会社制造，Q7-9120)混合，从而得到各成分含量达到表2所示的值的粘合层，除此以外，与实施例1同样地制造粘合剂层溶液，使用其得到了贴剂。需要说明的是，比较例2～4中，使用甲苯代替醋酸乙酯作为制备粘合层溶液时所使用的溶剂。

按照下述要领测定实施例以及比较例中得到的贴剂的保存稳定性(药物浓度)以及保存稳定性(耐冷变形性)。此外，按照下述要领对实施例以及比较例中得到的贴剂进行透过性实验以及贴附实验。上述实验结果如表1以及表2所示。

[保存稳定性：药物浓度]

从刚制造的贴剂切出6片面积为3cm²的实验片，然后，密封在遮光的包装材料中。然后，将3片实验片在4℃下保存2周，剩余的3片实验片在60℃下保存2周。保存后，分别测定试验片的重量Wt(g)。将剥离片材剥离后，使用提取液(醋酸乙酯：甲醇(重量比)=3:2)，提取粘合层中的利凡斯的明，利用HPLC对粘合层中的利凡斯的明重量Wr(g)进行定量。使用醋酸乙酯或者甲苯将支持体洗净后进行干燥，测定剥离片材和支持体的合计重量Wp(g)。然后，利用下式(1)计算粘合层中利凡斯的明的浓度。

利凡斯的明的浓度(%)=[Wr/(Wt-Wp)]×100 式(1)

在4℃下保存的3片试验片的粘合层中利凡斯的明的平均浓度记为C₄，在60℃下保存的3片试验片的粘合层中利凡斯的明的平均浓度作为C₆₀，利用下式(2)计算利凡斯的明的残留率。

利凡斯的明残留率(%)=C₆₀/C₄×100 式(2)

[保存稳定性(耐冷变形性)]

从刚制造的贴剂切出6片面积为3cm²的实验片，测定各实验片的重量，密封在遮光的包装材料中。然后，将3片实验片在4℃下保存2周，剩余的3片试验片在60℃下保存2周。保存后，从包装材料中取出试验片，如果粘合层从试验片的周围渗出的话，从试验片上去除渗出的部位，测定实验片的重量。在4℃下保存的试验片的总重量记为T₄，在60℃下保存的试验片3片的总重量记为T₆₀，利用下式(3)计算粘合层的重量变化率。

粘合层的重量变化率(%)=T₆₀/T₄×100 式(3)

[透过性实验]

从刚制造的贴剂切出直径为2cm的试验片。另一方面，在保持于37℃下的Franz型扩散池中固定从无毛鼠(雄，8～10周龄)的背部摘取的皮肤。通过试验片的粘合层将实验片贴附在该皮肤的上端部。皮肤的下端部浸润在接受液中。需要说明的是，使用pH调整为7.2的生理食盐水作为接受液。

试验片贴附在皮肤上24小时后，收集皮肤下侧的接受液，利用HPLC测定利凡斯的明的浓度。需要说明的是，准备3片试验片，按照上述要领测定每片试验片24小时后的利凡斯的明浓度。然后，计算由利凡斯的明浓度和接受液求得的利凡斯的明透过量，将每片试验片算出的利凡斯的明透过量进行算术平均，将其平均值作为利凡斯的明的累积皮肤透过量(mg/cm²/24hr)。

[贴附实验]

从刚制造的贴剂切出面积为5cm²的实验片，贴附在兔(雄，16～18周龄)的剃毛后的背部。贴附后，经过6小时和24小时，观察试验片的贴附状态。表1中，刚贴附后没有观察到变化的情况视为“良(good)”，从皮肤脱落的情况视为“差(verybad)”，虽然没有脱落但是贴附位置发生移动的情况视为“不良(bad)”。

[表2]

工业上的利用可能性

本发明的贴剂的保存稳定性优异，该贴剂的利凡斯的明的皮肤透过性可以提高至能够得到治疗阿尔茨海默症所需的经皮吸收量的程度。因此，如上所述的贴剂优选用作利凡斯的明的经皮吸收制剂。

Claims

1.一种贴剂，其包括支持体和粘合层，

所述粘合层叠层一体化在上述支持体的一面，并且包含50～95重量％的(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物和5～40重量％的利凡斯的明，所述(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物不包含具有羧基的丙烯酸类单体成分，

(甲基)丙烯酸烷基酯类共聚物为共聚物(A)，所述共聚物(A)由丙烯酸2-乙基己酯成分、甲基丙烯酸2-乙基己酯成分、以及除(甲基)丙烯酸2-乙基己酯成分以外的烷基碳原子数为6以上的(甲基)丙烯酸烷基酯成分构成，所述共聚物(A)中，丙烯酸2-乙基己酯成分和甲基丙烯酸2-乙基己酯成分的含量为70～95重量％，除(甲基)丙烯酸2-乙基己酯成分以外的烷基碳原子数为6以上的(甲基)丙烯酸烷基酯成分的含量为5～30重量％，

所述烷基碳原子数为6以上的(甲基)丙烯酸烷基酯成分是选自(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯、(甲基)丙烯酸环十二烷基酯、(甲基)丙烯酸环己酯中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的贴剂，其中，利凡斯的明为游离碱型。

3.根据权利要求1所述的贴剂，其中，粘合层不含抗氧化剂以及利凡斯的明挥发抑制剂。