KR20140005151A - 첩부제 - Google Patents

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KR20140005151A
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토시카즈 코모다
유키히코 노다
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세키스이 메디칼 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 도네페질 또는 그 염의 보존 안정성이 뛰어나고, 또한 도네페질 또는 그 염을 약효가 얻어지지 양으로 해서 안정적으로 경피 투여할 수 있는 첩부제를 제공한다. 본 발명의 첩부제는 지지체(1)와 이 지지체(1)의 일면에 적층 일체화되고, 또한 포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르를 함유하면서 또한 비닐피롤리돈을 함유하지 않는 단량체를 공중합해서 이루어지는 공중합체를 함유하는 아크릴계 점착제와 도네페질 또는 그 염을 함유하는 점착제층(2)을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

첩부제{PATCH}
본 발명은 도네페질 또는 그 염의 보존 안정성이 우수하고, 또한 도네페질 또는 그 염을 안정적으로 경피 투여할 수 있는 첩부제에 관한 것이다.
최근, 고령자의 증가에 따라서 알츠하이머에 의한 인지증 환자가 증가하고, 이것이 사회 문제로 되고 있다. 그리고, 알츠하이머병의 치료제로서 염산 도네페질 등의 항콜린에스테라아제제가 개발되어 있고, 환자에게 정제 등의 내복약으로서 처방되고 있다.
그러나, 인지증이 진행함에 따라서, 환자에 있어서, 컴플라이언스 불량이나 연하 기능의 저하가 일어나고, 의사의 지시대로 치료약을 복용하는 것이 곤란해지는 경우가 많이 있고, 이들의 문제를 해결하기 위해서, 치료제를 안정적으로 경피 투여할 수 있도록 하는 것이 요구되고 있다.
한편, 도네페질 또는 그 염 등의 약물의 피부 투과성이 낮고, 소망되는 약효가 얻어지는 정도의 약물량을 피부로부터 흡수시키는 것은 곤란하다고 되어 있다. 이러한 과제를 해결하기 위해서, 각종 연구가 행해지고, 이하와 같은 도네페질 또는 그 염을 함유하는 경피 흡수제가 제안되어 있다.
특허문헌 1에는 도네페질과 계면활성제와 아크릴계 점착제를 조합함으로써, 도네페질의 피부 투과성을 향상시킨 첩부제가 개시되어 있으나 도네페질의 보존 안정성에 대해서는 언급되어 있지 않다.
특허문헌 2에는 지지체의 한 면에 도네페질과 아크릴계 점착제로 이루어지는 점착제층을 특정한 함수율이 되도록 형성해서 이루어지는 도네페질 함유 첩부제의 보존에 있어서의 변색을 억제한 것이 개시되어 있지만, 도네페질의 보존 안정성에 대해서는 언급되어 있지 않다.
특허문헌 3에는 도네페질과 금속 염화물을 함유하는 아크릴 점착제층이 가교제에 의해 가교되어 있는 경피 흡수제가 개시되고, 박리 제거시의 응집력을 향상시키고 있지만, 도네페질의 보존 안정성에 관해서는 개시되어 있지 않다.
특허문헌 4에는 점착 조성물을 포함하는 경피 흡수형 지방 치료 제제이고, 도네페질 및 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1또는 2종 이상이며, 점착 조성물이 유기산 및 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2종 이상을 함유하는 제제가 개시되어 있지만, 도네페질의 보존 안정성에 관해서는 개시되어 있지 않다.
특허문헌 5에는 지지체의 한 면에 점착층을 갖는 첩부제의 점착제층 중에 지방산 아미드 및 붕산을 함유하는 첩부제가 개시되어 있고, 점착제층 중에 지방산 아미드 및 붕산을 첨가함으로써 도네페질의 피부 투과성을 향상시키고, 또한 도네페질의 보존 안정성도 향상시키고 있는 것이 기재되어 있지만, 도네페질 결정의 보존 안정성에 관해서는 25℃에서 1개월 보존했을 경우만의 평가이고, 의약품의 유통 과정에서 일어날 수 있는 일시적인 고온시의 도네페질 결정의 보존 안정성에 대해서는 언급되어 있지 않고, 고온에서 첩부제가 보존된 시에 도네페질 결정의 점착제층으로의 용해가 일어나고, 그 후 도네페질이 점착제층의 표면에 석출했을 때에 도네페질의 결정의 석출 상태가 불균일이 되고, 그 결과, 도네페질의 피부 투과성이 불균일하게 될 우려가 있다.
(선행 기술문헌)
특허 문헌
특허문헌 1: WO2010/039381호 공보
특허문헌 2: WO2009/145177호 공보
특허문헌 3: WO2008/066179호 공보
특허문헌 4: 일본특허 제4394443호 공보
특허문헌 5: 일본특허공개 2007-217328호 공보
본 발명은 도네페질 또는 그 염의 보존 안정성이 우수하고, 또한 도네페질 또는 그 염을 약효가 얻어지는 양으로 해서 안정적으로 경피 투여할 수 있는 첩부제를 제공한다.
본 발명의 첩부제는 지지체(1)와 이 지지체(1)의 일면에 적층 일체화된 점착제층(2)을 구비한 첩부제로서, 상기 점착제층(2)은 포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르를 함유하면서 또한 비닐피롤리돈을 함유하지 않는 단량체를 공중합해서 이루어지는 공중합체를 함유하는 아크릴계 점착제와 도네페질 또는 그 염을 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, (메타)아크릴산은 메타크릴산 또는 아크릴산을 의미한다.
상기 첩부제를 구성하고 있는 점착제층(2)에는 도네페질 또는 그 염이 포함되어 있다. 도네페질(2-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-온) 또는 그 염은 아세틸콜린에스테라제 저해 작용을 갖고, 항알츠하이머형 인지증 약으로서 사용되고 있다.
도네페질의 염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 트리플루오로 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 말론산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 유기산염 등이 열거되고, 염산염이 바람직하다.
점착제층(2) 중에 있어서의 도네페질 또는 그 염의 총함유량은 적으면 점착제층으로부터 충분한 양의 도네페질 또는 그 염의 방출이 얻어지지 않는 경우가 있고, 많으면 점착제층의 표면에 석출하는 도네페질 또는 그 염의 결정량이 많아지고, 점착제층의 점착성 및 유연성이 저하해서 첩부제가 사용 중에 피부로부터 박리되거나 해서 도네페질 또는 그 염의 안정적인 경피 투여가 행해지지 않을 우려가 있으므로 1∼40중량%가 바람직하고, 5∼35중량%가 보다 바람직하고, 10∼30중량%가 특히 바람직하다.
또한, 후술하는 바와 같이 리저버층(reservoir layer)(3)이 지지체(1)과 점착제층(2) 사이에 개재되어 있는 경우에는 점착제층(2) 중에 있어서의 도네페질 또는 그 염의 총함유량은 적으면 투여 초기에 점착제층으로부터 충분한 양의 도네페질 또는 그 염의 방출이 얻어지지 않을 경우가 있고, 많으면 점착제층의 표면에 석출하는 도네페질 또는 그 염의 결정량이 많아지고, 점착제층의 점착성 및 유연성이 저하해서 첩부제가 사용 중에 피부로부터 박리되거나 해서 도네페질 또는 그 염의 안정적인 경피 투여가 행해지지 않을 우려가 있으므로 0.5∼30중량%가 바람직하고, 0.5∼20중량%가 보다 바람직하고, 1∼15중량%가 특히 바람직하고, 1∼5중량%가 가장 바람직하다.
상기 점착제층(2)에는 포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르를 함유하면서 또한 비닐피롤리돈을 함유하지 않는 단량체를 공중합해서 이루어지는 공중합체를 함유하는 아크릴계 점착제가 함유되어 있다.
아크릴계 점착제에 함유되어 있는 공중합체는 포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르를 함유하면서 또한 비닐피롤리돈을 함유하지 않는 단량체를 공중합해서 이루어진다. 또한, 공중합체는 단독으로 사용해도 2종 이상이 병용되어도 좋다.
포화 지방족 알콜로서는 예를 들면, 1가의 포화 지방족 알콜(R1-OH), 2가의 포화 지방족 알콜, 3가의 포화 지방족 알콜이 열거되고, 1가의 포화 지방족 알콜이 바람직하다. 1가의 포화 지방족 알콜은 알칸의 1개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어진다. 2가의 포화 지방족 알콜은 알칸의 2개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어진다. 3가의 포화 지방족 알콜은 알칸의 3개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어진다. 또한, R1은 알킬기이다.
R1-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜로서는, 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 메틸알콜, 에틸알콜, n-프로필알콜, 이소프로필알콜, n-부틸알콜, 헥실알콜, n-옥틸알콜, 이소옥틸알콜, 2-에틸헥실알콜, 데실알콜, 도데실알콜, 트리데실알콜, 헥사데실알콜 등이 열거된다.
2가의 포화 지방족 알콜로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 히드록시에틸알콜, 히드록시프로필알콜 등이 열거된다.
3가의 포화 지방족 알콜로서는 글리세린 등이 열거된다.
R1-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜에 있어서, R1의 탄소수는 적으면 아크릴계 점착제의 탄성이 저하해서 첩부제에 필요한 접착력이 얻어지지 않는 경우가 있고, 많으면 아크릴계 점착제의 점착력을 조정하기 위해서 액상 첨가물을 아크릴계 점착제에 첨가했을 경우, 액상 첨가물이 경시적으로 점착제층으로부터 스며 나와서 도네페질 또는 그 염의 피부 투과성이나 보존 안정성이 변화되는 경우가 있으므로 2∼16개가 바람직하고, 3∼16개가 보다 바람직하다.
포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르로서는 R1-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르가 바람직하다. 포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르로서는 예를 들면, 메틸(메타)아크릴레이트, 에틸(메타)아크릴레이트, n-부틸(메타)아크릴레이트, n-프로필(메타)아크릴레이트, 이소프로필(메타)아크릴레이트, 헥실(메타)아크릴레이트, n-옥틸(메타)아크릴레이트, 이소옥틸(메타)아크릴레이트, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트, 데실(메타)아크릴레이트, 도데실(메타)아크릴레이트, 트리데실(메타)아크릴레이트, 헥사데실(메타)아크릴레이트, 히드록시에틸아크릴레이트, 히드록시프로필아크릴레이트 등이 열거되고, 도데실(메타)아크릴레이트, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트가 바람직하고, 도데실(메타)아크릴레이트 및 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트를 병용하는 것이 보다 바람직하다. 포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르는 단독으로 사용해도 2종 이상이 병용되어도 좋다. 또한, 본 발명에 있어서, (메타)아크릴레이트는 메타크릴레이트 또는 아크릴레이트를 의미한다.
아크릴계 점착제를 구성하고 있는 공중합체는 포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르를 2종류 이상, 단량체 성분으로서 함유하고 있지만, 아크릴계 점착제를 구성하고 있는 공중합체가 피롤리돈기를 갖고 있으면 도네페질 또는 그 염의 보존 안정성이 저하하므로, 단량체 성분으로서 비닐피롤리돈은 함유하고 있지 않다.
아크릴계 점착제는 단량체 성분인 포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르의 종류 및 공중합비를 조정함으로써, 첩부제의 첩부성, 및 도네페질 또는 그 염의 용해성 및 방출성을 조절할 수 있고, 상기 아크릴계 점착제는 도네페질 또는 그 염을 담지시키는 점착제로서 바람직한 것이다.
또한, 아크릴계 점착제는 그 단량체 성분으로서 비닐피롤리돈을 제외하고, 다른 단량체를 함유하고 있어도 되고, 이렇게 다른 단량체를 함유하고 있는 것에 의해 첩부제의 첩부성, 및 도네페질 또는 그 염의 용해성 및 방출성을 보다 양호한 정밀도로 조절할 수 있어 바람직하다.
비닐피롤리돈을 제외한 다른 단량체로서는, 예를 들면 이타콘산, 말레산, 무수 말레산, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 아크릴로니트릴, (메타)아크릴산 디메틸아미노에틸, (메타)아크릴산 t-부틸아미노에틸, 아세트산 비닐, 프로피온산 비닐 등이 열거된다.
또한, 아크릴계 점착제는 그 단량체 성분으로서 가교제가 함유되어 있어도 된다. 이러한 가교제로서는 상기 다관능성 단량체 이외의 에폭시 화합물, 폴리이소시아네이트 화합물, 금속 킬레이트 화합물, 금속 알콕시드 화합물 등이 열거된다. 이와 같은 아크릴계 점착제의 단량체 성분으로서 가교제를 함유시킴으로써 아크릴계 점착제의 내부 응집력이 높아지므로, 첩부제를 피부로부터 박리시킬 때에 피부에 끈적임이 남아있는 것을 발생시키기 어렵게 할 수 있다.
그리고, 상기 아크릴계 점착제의 중합 방법으로서는 종래 공지의 방법으로 행하면 되고, 예를 들면 중합개시제의 존재 하에서, 상술한 바와 같은 단량체를 배합하고, 용액 중합을 행함으로써 중합하는 방법이 열거된다. 구체적으로는 소정량의 단량체, 중합개시제 및 필요에 따라서 첨가하는 가교제를 중합 용매와 함께, 교반 장치 및 기화 용매의 냉각 환류 장치를 구비한 반응기에 공급하고, 60∼80℃의 온도에서 4∼48시간에 걸쳐서 가열하고, 상기 단량체를 라디칼 중합 반응시킨다.
상기 중합개시제로서는 예를 들면, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 1,1'-아조비스(시클로헥산-1-카르보니트릴), 2,2'-아조비스-(2,4'-디메틸발레로니트릴) 등의 아조비스계 중합개시제, 벤조일퍼옥시드(BPO), 라우로일퍼옥시드(LPO), 디터셜부틸퍼옥시드 등의 과산화물계 중합개시제 등이 열거되고, 상기 중합 용매로서는 예를 들면, 아세트산 에틸이나 톨루엔 등이 열거된다. 또한, 상기 중합 반응은 질소 가스 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다.
점착제층(2) 중에 있어서의 아크릴계 점착제의 함유량은 적으면 점착제층의 응집력이 부족되기 때문에, 첩부제를 피부로부터 박리할 때에 점착제층이 피부에 남는 등의 문제를 발생시키는 경우가 있고, 많으면 점착제층으로부터 충분한 양의 도네페질 또는 그 염의 방출성을 얻을 수 있는 정도로 점착제층 중에 도네페질 또는 그 염을 함유시킬 수 없는 경우가 있으므로 40∼99중량%가 바람직하고, 50∼95중량%가 보다 바람직하고, 60∼90중량%가 특히 바람직하다.
또한, 후술하는 바와 같이 리저버층(3)이 지지체(1)와 점착제층(2)의 사이에 개재되어 있는 경우에는 점착제층(2) 중에 있어서의 아크릴계 점착제의 총함유량은 적으면 점착제층의 응집력이 저하해서 첩부제를 피부로부터 박리할 때에 점착제층이 피부에 남는 등의 문제를 발생시키는 경우가 있고, 많으면 투여 초기에 점착제층으로부터 충분한 양의 도네페질 또는 그 염의 방출성을 얻을 수 있는 정도로 점착제층 중에 도네페질 또는 그 염을 함유시킬 수 없는 경우가 있으므로 60∼99.5중량%가 바람직하고, 70∼99중량%가 보다 바람직하고, 75∼98.5중량%가 특히 바람직하다.
점착제층(2) 중에는 점착제층(2)으로의 도네페질 또는 그 염의 용해량을 향상시키는 목적에서 용해제가 함유되어 있어도 된다. 이러한 용해제로서는 도네페질 또는 그 염의 피부 투과성을 향상시킬 수 있으므로, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 에스테르, 포화 지방족 알콜 및 포화 지방족 카르복실산으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하고 있는 것이 바람직하고, 도네페질 또는 그 염의 아크릴계 점착제 중으로의 용해량을 보다 향상시키고, 또한 도네페질 또는 그 염의 아크릴계 점착제 중에 있어서의 확산성도 향상시킴으로써 점착제층의 제조시에 점착제 층에 전부 용해되지 않는 도네페질 또는 그 염을 점착제층 표면에 신속하게 석출시킬 수 있기 때문에, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 및 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하고 있는 것이 보다 바람직하다.
점착제층(2) 중에 있어서, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 에스테르, 포화 지방족 알콜 및 포화 지방족 카르복실산으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물의 총함유량은 적으면 첩부제의 제조시에 점착제층에 전부 용해되지 않는 도네페질 또는 그 염의 결정 석출 속도를 허용할 수 없을 만큼 낮아져, 점착제층의 표면으로의 도네페질 또는 그 염의 결정의 석출 상태가 불균일해지는 경우가 있고, 많으면 점착제층으로부터 용해제가 경시적으로 스며 나오는 경우가 있으므로 5∼35중량%가 바람직하고, 10∼30중량%가 보다 바람직하다.
우선, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 에스테르에 관하여 설명한다. 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 에스테르로서는 예를 들면, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 모노에스테르, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르가 열거된다.
포화 지방족 알콜로서는 1가의 포화 지방족 알콜(R2-OH), 2가의 포화 지방족 알콜, 3가의 포화 지방족 알콜이 바람직하다. 1가의 포화 지방족 알콜은 알칸의 1개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어진다. 2가의 포화 지방족 알콜은 알칸의 2개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어진다. 3가의 포화 지방족 알콜은 알칸의 3개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어진다. 또한, R2는 알킬기이다.
R2-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜에 있어서, R2의 탄소수는 많으면, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 에스테르와 아크릴계 점착제 사이의 상용성이 저하하고, 첩부제 제조시에 점착제층 표면에 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 에스테르가 스며나와서 점착제층의 점착력이 저하하는 경우가 있으므로 1∼22개가 바람직하고, 1∼18개가 바람직하다.
1가의 포화 지방족 알콜로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면, 메틸알콜, 에틸알콜, n-부틸알콜, n-프로필알콜, 이소프로필알콜, 헥실알콜, n-옥틸알콜, 이소옥틸알콜, 2-에틸헥실알콜, 데실알콜, 도데실알콜, 트리데실알콜, 테트라데실알콜(미리스틸알콜), 헥사데실알콜, 이소스테아릴알콜, 헥실데칸올, 옥틸도데칸올 등이 열거된다.
2가의 포화 지방족 알콜로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 히드록시에틸알콜, 히드록시프로필알콜 등이 열거된다.
3가의 포화 지방족 알콜로서는 글리세린 등이 열거된다.
포화 지방족 카르복실산으로서는 포화 지방족 모노카르복실산, 포화 지방족 디카르복실산, 포화 지방족 트리카르복실산이 바람직하다.
포화 지방족 모노카르복실산은 알칸의 1개의 수소를 카르복시기(-COOH)로 치환해서 이루어지는 카르복실산(R3-COOH)이다. 또한, R3은 알킬기 또는 알킬기의 1개 또는 2개 이상의 수소가 수산기로 치환되어 이루어지는 치환기이다. 포화 지방족 모노카르복실산으로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 미리스트산, 이소스테아르산, 라우르산 등이 열거된다.
R3-COOH로 나타내어지는 카르복실산에 있어서, R3의 탄소수는 많으면 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 에스테르와 아크릴계 점착제 사이의 상용성이 저하하고, 첩부제 제조시에 점착제층 표면에 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 에스테르가 스며 나와서 점착제층의 점착력이 저하하는 경우가 있으므로 1∼22개가 바람직하고, 1∼18개가 보다 바람직하다.
포화 지방족 디카르복실산은, 알칸의 2개의 수소를 카르복시기(-COOH)로 치환해서 이루어지는 카르복실산이고, 1개 또는 2개 이상의 수소가 수산기로 더 치환되어 있어도 된다. 포화 지방족 디카르복실산으로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면, 세박산, 아디프산 등이 열거된다.
포화 지방족 트리카르복실산은 알칸의 3개의 수소를 카르복시기(-COOH)로 치환해서 이루어지는 카르복실산이고, 1개 또는 2개 이상의 수소가 수산기로 더 치환되어 있어도 된다. 포화 지방족 트리카르복실산으로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면, 시트르산 등이 열거된다.
포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 모노에스테르로서는, 예를 들면, R2-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 모노카르복실산의 모노에스테르가 열거된다. R2-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 모노카르복실산의 모노에스테르로서는 예를 들면, 이소프로필미리스티레이트(미리스트산 이소프로필), 라우르산 헥실 등이 열거된다.
포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르로서는 예를 들면, R2-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 디카르복실산의 디에스테르, 알칸의 2개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어지는 2가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 모노카르복실산의 디에스테르가 열거되고, R2-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 디카르복실산의 디에스테르가 바람직하다. 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르로서는 예를 들면, 세박산 디에틸, 세박산 디이소프로필, 아디프산 디이소프로필 등이 열거된다.
포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르로서는 예를 들면, R2-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 트리카르복실산의 트리에스테르, 알칸의 3개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어지는 3가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 모노카르복실산의 트리에스테르가 열거되고, R2-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 트리카르복실산의 트리에스테르가 바람직하다. 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르로서는, 예를 들면 시트르산 트리에틸, 트리아세틸 등이 열거된다.
용해제로서 사용되는 포화 지방족 알콜로서는 1가의 포화 지방족 알콜(R4-OH), 2가의 포화 지방족 알콜, 3가의 포화 지방족 알콜이 바람직하다. 1가의 포화 지방족 알콜은 알칸의 1개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어진다. 2가의 포화 지방족 알콜은 알칸의 2개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어진다. 3가의 포화 지방족 알콜은 알칸의 3개의 수소를 수산기(-OH)로 치환해서 이루어진다. 또한, R4는 알킬기이다.
R4-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜에 있어서, R4의 탄소수는 많으면, 1가의 포화 지방족 알콜과 아크릴계 점착제 사이의 상용성이 저하하고, 점착제층의 표면에 1가의 포화 지방족 알콜이 스며 나와서 점착제층의 점착력이 저하하는 경우가 있으므로 1∼22개가 바람직하고, 1∼20개가 보다 바람직하다.
1가의 포화 지방족 알콜로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 메틸알콜, 에틸알콜, n-부틸알콜, n-프로필알콜, 이소프로필알콜, 헥실알콜, n-옥틸알콜, 이소옥틸알콜, 2-에틸헥실알콜, 데실알콜, 도데실알콜, 트리데실알콜, 테트라데실알콜(미리스틸알콜), 헥사데실알콜, 이소스테아릴알콜, 헥실데칸올, 옥틸도데칸올, 도코산올 등이 열거되고, 옥틸도데칸올(옥틸도데칸-1-올)이 바람직하고, 2-옥틸도데칸올(2-옥틸도데칸-1-올)이 보다 바람직하다.
2가의 포화 지방족 알콜로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 히드록시에틸알콜, 히드록시프로필알콜 등이 열거된다.
3가의 포화 지방족 알콜로서는 글리세린 등이 열거된다.
용해제로서 사용되는 포화 지방족 카르복실산으로서는 포화 지방족 모노카르복실산, 포화 지방족 디카르복실산, 포화 지방족 트리카르복실산이 바람직하다.
포화 지방족 모노카르복실산은 알칸의 1개의 수소를 카르복시기(-COOH)로 치환해서 이루어지는 카르복실산(R5-COOH)이다. 또한, R5는 알킬기 또는 알킬기의 1개 또는 2개 이상의 수소가 수산기로 치환되어 이루어지는 치환기이다. 포화 지방족 모노카르복실산으로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 미리스트산, 이소스테아르산, 라우르산 등이 열거된다.
R5-COOH로 나타내어지는 카르복실산에 있어서, R5의 탄소수는 많으면 카르복실산과 아크릴계 점착제 사이의 상용성이 저하하고, 점착제층의 표면에 카르복실산이 스며 나와서 점착제층의 점착력이 저하하는 경우가 있으므로 1∼22개가 바람직하고, 1∼18개가 보다 바람직하다.
포화 지방족 디카르복실산은 알칸의 2개의 수소를 카르복시기(-COOH)로 치환해서 이루어지는 카르복실산이고, 1개 또는 2개 이상의 수소가 수산기로 더 치환되어 있어도 된다. 포화 지방족 디카르복실산으로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 세박산, 아디프산 등이 열거된다.
포화 지방족 트리카르복실산은 알칸의 3개의 수소를 카르복시기(-COOH)로 치환해서 이루어지는 카르복실산이고, 1개 또는 2개 이상의 수소가 수산기로 더 치환되어 있어도 된다. 포화 지방족 트리카르복실산으로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면, 시트르산 등이 열거된다.
또한, 점착제층(2) 중에는 용해제로서 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 및 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물과 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 모노카르복실산의 모노에스테르 및 1가의 포화 지방족 알콜로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물을 함유하고 있는 것이 바람직하다.
포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 및 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르는 상술과 동일하므로 그 설명을 생략한다. 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 모노카르복실산의 모노에스테르는 상술과 동일하므로 그 설명을 생략한다. 1가의 포화 지방족 알콜은 R4-OH로 나타내어지는 1가의 포화 지방족 알콜과 동일하므로 그 설명을 생략한다.
포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 및 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르에 대한 도네페질 또는 그 염의 용해성은 온도에 크게 영향을 받아 첩부제를 고온에서 보존하고 있을 때, 점착제층의 표면에 석출하고 있는 도네페질 또는 그 염의 결정의 일부가 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 또는 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르에 용해해버려, 점착제층의 표면에 있어서의 도네페질 또는 그 염의 석출 상태가 불균일해지는 경우가 있고, 그 후의 점착제층으로부터의 도네페질 또는 그 염의 피부투과성이 불균일해지는 경우가 있다.
따라서, 도네페질 또는 그 염의 용해성이 온도에 의해 큰 영향을 받지 않는 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 모노카르복실산의 모노에스테르 및 1가의 포화 지방족 알콜로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물을, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 및 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물과 조합함으로써, 첩부제를 고온에서 보존하고 있을 경우에 있어서도 점착제층의 표면에 있어서의 도네페질 또는 그 염의 석출 상태가 불균일해지는 것을 방지할 수 있다.
또한, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 및 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물과, 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 모노카르복실산의 모노에스테르 및 1가의 포화 지방족 알콜로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물을 조합함으로써, 점착제층 중에 있어서의 도네페질 또는 그 염의 용해량과 확산성을 보다 적절하게 조정할 수 있고, 도네페질 또는 그 염의 피부 투과성을 향상시킬 수 있다.
점착제층(2) 중에 있어서, 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 및 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물의 총함유량은 적으면 첩부제의 제조시, 점착제층에 전부 용해되지 않아 도네페질 또는 그 염의 결정 석출 속도를 허용할 수 없을 만큼 낮아져, 점착제층의 표면으로의 도네페질 또는 그 염의 결정 석출 상태가 불균일해지는 경우가 있고, 많으면 점착제층으로부터 용해제가 경시적으로 스며 나오거나 또는 첩부제를 고온에서 보존시에, 점착제층의 표면에 석출하고 있는 도네페질 또는 그 염이 용해제에 용해되고, 그 후에 점착제층 표면에 도네페질 또는 그 염의 결정이 석출했을 때에 도네페질 또는 그 염의 결정의 석출 상태가 불균일해지는 경우가 있으므로 5∼25중량%가 바람직하고, 10∼15중량%가 보다 바람직하다.
점착제층(2) 중에 있어서, 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 모노카르복실산의 모노에스테르 및 1가의 포화 지방족 알콜로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물의 총함유량은 적으면 첩부제의 제조시, 점착제층에 전부 용해되지 않아 도네페질 또는 그 염의 결정 석출 속도를 허용할 수 없을 만큼 낮아져, 도네페질 또는 그 염의 결정의 석출 상태가 불균일해지고, 또한 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 및 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물에서 기인해서 점착제층에 대한 도네페질 또는 그 염의 용해성이 온도 변화에 의해 영향을 받는 것을 억제할 수 없는 경우가 있고, 많으면 점착제층으로부터 용해제가 경시적으로 스며 나오므로 3∼30중량%가 바람직하고, 5∼20중량%가 보다 바람직하다.
점착제층(2) 중에는 상술의 용해제 이외에, 유동 파라핀 등의 범용의 다른 용해제가 함유되어 있어도 된다.
점착제층(2) 중에 있어서의 용해제의 총함유량은 적으면 첩부제의 제조시, 점착제층에 전부 용해되지 않아 도네페질 또는 그 염의 결정 석출 속도를 허용할 수 없을 만큼 낮아져, 점착제층의 표면으로의 도네페질 또는 그 염의 결정의 석출 상태가 불균일해지는 경우가 있고, 많으면 점착제층의 응집력이 저하해서 첩부제를 피부로부터 박리할 때에 점착제층이 피부에 남는 등의 문제를 발생시키는 경우가 있으므로 5∼35중량%가 바람직하고, 10∼30중량%가 보다 바람직하다.
또한, 점착제층(2) 중에는, 그 물성을 손상시키지 않는 범위내에 있어서, 안정화제, 충전제 등의 첨가제가 함유되어 있어도 좋지만, 후술하는 셀룰로오스류는 함유되어 있지 않은 것이 바람직하다.
상기 안정화제는 도네페질 또는 그 염의 산화나 분해를 억제하는 목적에서 첨가된다. 안정화제로서는 예를 들면, 부틸히드록시톨루엔, 아세트산토코페롤 등의 산화 방지제, 시클로덱스트린, 에틸렌디아민4아세트산 등이 열거된다. 안정화제는 점착제층(2) 중에 0.05∼10중량% 함유되어 있는 것이 바람직하다.
상기 충전제는 첩부제의 점착력이나 도네페질 또는 그 염의 경피 흡수성을 조절하기 위해서 첨가된다. 이러한 충전제로서는, 예를 들면 무수 규산, 산화 티탄, 산화 아연 등의 무기 충전제, 탄산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등의 유기 금속염류, 유당, 결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 등이 열거된다. 충전제는 점착제층(2) 중에 1∼15중량% 함유되어 있는 것이 바람직하다.
첩부제가 후술하는 리저버층을 갖고 있지 않는 경우, 점착제층(2)의 두께는 얇으면 소망의 약물 혈중 농도를 얻기 위해서 필요한 양의 도네페질 또는 그 염을 점착제층 중에 함유시킬 수 없는 경우가 있고, 두꺼우면 첩부제의 보존시나 사용 중에 점착제층이 지지체로부터 불거져 나올 염려나 첩부제의 첩부감이 저하하는 경우가 있고, 또는 점착제층의 제조시에 있어서의 용제의 제거에 시간을 요하여 첩부제의 제조 효율이 저하하는 경우가 있으므로 10∼500㎛가 바람직하고, 50∼200㎛가 보다 바람직하고, 80∼150㎛가 특히 바람직하다.
상기 점착제층(2)과 적층 일체화되어서 본 발명의 첩부제를 구성하는 지지체(1)는 점착제층(2) 중의 약물의 손실을 방지하고, 점착제층(2)을 보호하는 것임과 아울러 첩부제에 자기 지지성을 부여하기 위한 강도를 가지면서, 첩부제의 양호한 첩부감을 부여하기 위한 유연성을 갖고 있는 것이 요구된다.
이러한 지지체(1)로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 수지 시트, 발포 수지 시트, 부직포, 직포, 편포, 알루미늄 시트 등이 열거되고, 단층으로 이루어지는 것이어도 복수층이 적층 일체화되어서 이루어지는 것이라도 좋다.
그리고, 상기 수지 시트를 구성하는 수지로서는, 예를 들면 아세트산 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 레이온, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 가소화 아세트산 비닐-염화비닐 공중합체, 나일론, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 가소화 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐리덴 등이 열거되고, 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하다.
상기 지지체(1)로서는 그 유연성이나, 도네페질 또는 그 염의 손실 방지 효과의 관점으로부터, 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트와 부직포나 유연한 수지 시트가 적층 일체화되어서 이루어지는 것이 바람직하고, 폴리에틸렌테레프탈레이트 시트와 부직포가 적층 일체화되어서 이루어지는 것이 보다 바람직하다. 상기 부직포를 구성하는 소재로서는, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 에틸렌-(메타)아크릴산 메틸 공중합체, 나일론, 폴리에스테르, 비닐론, SIS 공중합체, SEBS 공중합체, 레이온, 면 등이 열거되고, 폴리에스테르가 바람직하다. 또한, 이들의 소재는 단독으로 사용되어도 2종 이상이 병용되어도 좋다.
본 발명의 첩부제의 점착제층(2) 중의 약물의 손실 방지나 점착제층(2)을 보호하는 목적에서, 첩부제의 점착제층(2)의 표면에 박리지(5)를 박리 가능하게 적층 일체화시켜 두는 것이 바람직하다.
상기 박리지(5)로서는 예를 들면, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴 등으로 이루어지는 수지 필름이나 종이 등이 열거되고, 점착제층(2)과 대향시키는 면에 이형 처리가 실시되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 상기 박리지(5)는 단층으로 이루어지는 것이어도, 복수층으로 이루어지는 것이어도 된다.
또한, 상기 박리지의 배리어성을 향상시키는 목적에서, 박리지에 알루미늄 박이나 알루미늄 증착의 층을 형성한 것이어도 좋다. 또한, 상기 박리지가 종이로 이루어지는 경우, 박리지의 배리어성을 향상시키는 목적에서, 박리지에 폴리비닐알콜 등의 수지를 함침시켜도 좋다.
도 2에 나타내는 바와 같이, 지지체(1)와 점착제층(2) 사이에 첩부제로부터의 도네페질 또는 그 염의 방출 지속성을 향상시키기 위해서 리저버층(3)이 개재되어 있어도 된다. 리저버층(3)은 셀룰로오스류와 도네페질 또는 그 염을 함유하고 있다. 리저버층(3)에 함유되는 셀룰로오스류로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 에틸셀룰로오스 등이 열거되고, 에틸셀룰로오스가 바람직하다. 셀룰로오스류는 예를 들면, 의약품 첨가제 용도의 시판품을 바람직하게 사용할 수 있다. 의약품 첨가제 용도의 시판품으로서는 닛소 HPC(히드록시프로필셀룰로오스, Nippon Soda Co., Ltd. 제작), TC-5, SB-4(하이프로멜로오스, 모두 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제작), 에토셀(등록상표)(에틸셀룰로오스, The Dow Chemical 제작) 등이 열거된다.
셀룰로오스류의 점도는 3∼300cps가 바람직하고, 7∼200cps가 보다 바람직하다. 셀룰로오스류의 점도가 작으면 리버저층의 유연성이 저하하고, 제조 중에 균열 등이 발생하기 때문에 도네페질 또는 그 염을 리저버층에 균일하게 함유시킬 수 없을 우려가 발생하고, 또는 도네페질 또는 그 염의 방출 속도가 지나치게 증대하는 경우가 있다. 셀룰로오스류의 점도가 크면 리저버층 중의 도네페질 또는 그 염의 확산성이 현저하게 저하하고, 첩부제로부터의 도네페질 또는 그 염의 방출 속도가 저하하는 경우가 있다. 셀룰로오스류의 점도를 조정함으로써, 도네페질 또는 그 염의 소망의 방출 지속성을 얻을 수 있다. 또한, 셀룰로오스류의 점도는 B형 점도계를 사용하는 통상의 방법에 의해 측정할 수 있다.
리저버층(3) 중에 있어서의 셀룰로오스류의 함유량은 적으면 리저버층의 두께가 불균일해지는 경우가 있고, 많으면 첩부제로부터 도네페질 또는 그 염을 수일간에 걸쳐서 방출시킬 수 있을 만한 양의 도네페질 또는 그 염을 리저버층에 함유시킬 수 없을 경우가 있으므로 15∼70중량%가 바람직하고, 30∼50중량%가 보다 바람직하다.
리저버층(3) 중에 있어서의 도네페질 또는 그 염의 총함유량은 적으면 점착제층으로부터 수일에 걸쳐서 충분한 양의 도네페질 또는 그 염의 방출이 얻어지지 않는 경우가 있고, 많으면 리저버층에 있어서의 점착제층에 대향한 표면에 석출하는 도네페질 또는 그 염의 결정량이 많아지고, 점착제층과 리저버층의 일체성이 저하하고, 첩부제의 사용 중에 리저버층이 피부로부터 탈락되거나 해서 도네페질 또는 그 염의 안정적인 경피 투여가 행해지지 않을 우려가 있으므로, 20∼60중량%가 바람직하고, 30∼50중량%가 보다 바람직하다.
또한, 리저버층(3)에는 그 물성을 손상시키지 않는 범위내에 있어서, 상기 아크릴계 점착제, 상기 용해제, 상기 안정화제, 상기 충전제 등이 함유되어 있어도 된다.
상기 용해제는 리저버층으로의 도네페질 또는 그 염의 용해성을 향상시킬 뿐만 아니라, 리저버층에 있어서의 점착제층에 대향하는 표면에 석출하는 도네페질 또는 그 염의 결정 석출을 촉진한다. 리저버층에 있어서의 점착제층측의 면에 도네페질 또는 그 염을 석출시킴으로써, 리저버층과 점착제층의 계면 근방부에 도네페질 또는 그 염을 고농도로 존재시킬 수 있고, 점착제층으로의 도네페질 또는 그 염의 공급을 촉진할 수 있다. 리저버층에 있어서의 점착제층측의 면에, 도네페질 또는 그 염의 석출을 촉진하는 용해제로서는 셀룰로오스류 중에 있어서의 도네페질 또는 그 염의 확산성을 향상시키는 화합물이 바람직하다. 이러한 용해제로서는 예를 들면, 트리아세틴, 시트르산 트리에틸, 아디프산 디이소프로밀, 미리스트산 이소프로필 등의 열거되고, 트리아세틴, 미리스트산 이소프로필이 바람직하다.
리저버층(3)의 두께는 얇으면 첩부제로부터 도네페질 또는 그 염을 수일간에 걸쳐서 방출시킬 수 있을 만한 양의 도네페질 또는 그 염을 리저버층에 함유시킬 수 없는 경우가 있고, 두꺼우면 첩부제의 유연성이 저하해서 첩부제가 사용 중에 피부로부터 박리하는 경우가 있으므로 5∼400㎛가 바람직하고, 10∼300㎛가 보다 바람직하고, 20∼150㎛가 특히 바람직하다.
첩부제가 리저버층을 갖고 있는 경우, 점착제층(2)의 두께는 얇으면 투여 초기에 소망의 약물 혈중 농도를 얻기 위해서 필요한 양의 도네페질 또는 그 염을 점착제층 중에 함유시킬 수 없는 경우가 있고, 두꺼우면 첩부제의 보존시나 사용 중에 점착제층이 지지체로부터 불거져 나올 우려나 첩부제의 첩부감이 저하하는 경우가 있고, 또는 점착제층의 제조시에 있어서의 용제의 제거에 시간을 요하여 첩부제의 제조 효율이 저하하는 경우가 있으므로 10∼200㎛가 바람직하고, 20∼150㎛가 보다 바람직하고, 30∼100㎛가 특히 바람직하다.
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 리저버층(3) 상에 점착제층(2)이 직접 적층일체화되어 있어도, 또는 도 3에 나타내는 바와 같이, 리저버층(3)과 점착제층(2) 사이에 리저버층으로부터 점착제층으로의 도네페질 또는 그 염의 방출 속도를 제어하기 위해서, 중간층(4)으로서, 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름 등의 폴리올레핀계 수지 필름 등의 합성 수지 필름이 개재되어 있어도 된다. 합성 수지 필름에 다수의 관통 구멍이 형성되어 있는 것이 바람직하다. 중간층(4)의 두께는 1㎛ 이하가 바람직하다.
다음에 본 발명의 첩부제의 제조 방법을 설명한다. 상기 첩부제의 제조 방법은 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면, (1) 도네페질 또는 그 염, 아크릴계 점착제 및 필요에 따라 첨가되는 첨가제를 아세트산 에틸 등의 용제 중에 가해서, 균일해질 때까지 교반해서 얻어진 점착제층 용액을 지지체의 일면에 범용의 요령으로 도공한 후에 건조시킴으로써 지지체의 일면에 점착제층을 적층 일체화하고, 필요에 따라서, 점착제층에 박리지를 박리지의 이형 처리가 실시된 면이 점착제층에 대향한 상태가 되도록 적층 일체화시키는 방법이나 (2) 범용과 같은 도공법에 의해, 박리지의 이형 처리가 실시된 면 상에 점착제층 용액을 도공하고, 건조시킴으로써, 박리지 상에 점착제층을 형성하고, 이 점착제층에 지지체를 적층 일체화시키는 방법 등이 열거된다.
지지체(1)와 점착제층(2) 사이에 리저버층(3)이 개재되어 있는 경우에는 첩부제는 다음 요령으로 제조되면 된다. 예를 들면 우선, 박리지의 이형 처리가 실시된 면 상에 상기 점착제층 용액을 범용의 요령으로 도공하고, 건조시킴으로써 박리지 상에 점착제층을 형성한다. 셀룰로오스류, 도네페질 또는 그 염, 및 필요에 따라서 첨가되는 첨가제를 아세트산 에틸 등의 용제 중에 가하고, 균일해질 때까지 교반해서 얻어진 리저버층 용액을 제작하고, 별도의 박리지의 이형 처리가 실시된 면 상에 리저버층 용액을 범용의 요령으로 도공하고, 건조시킴으로써, 박리지 상에 리저버층을 형성한다. 그리고, 지지체의 한면에 리저버층 및 점착제층을 이 순서로 적층 일체화시켜, 필요에 따라서, 점착제층에 박리지를, 박리지의 이형 처리가 실시된 면이 점착제층에 대향한 상태가 되도록 적층 일체화시켜서 첩부제를 제조할 수 있다. 또한, 리저버층(3)과 점착제층(2) 사이에 중간층(4)이 개재되어 있는 경우에는 지지체의 일면에 리저버층(3), 중간층(4)이 되는 필름 및 점착제층(2)을 이 순서로 적층 일체화시켜서 첩부제를 제조하면 된다.
(발명의 효과)
본 발명의 첩부제는 상술과 같은 구성을 갖고 있으므로 도네페질 또는 그 염의 보존 안정성이 우수하고, 또한 도네페질 또는 그 염을 점착제층의 표면에 균일하게 결정으로서 석출시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 첩부제를 피부에 첩부해서 점착제층 중에 용해되어 있는 도네페질 또는 그 염을 경피 투여하고, 점착제층 중에 용해시킨 도네페질 또는 그 염이 감소하면, 점착제층의 표면에 결정으로서 석출되어 있는 도네페질 또는 그 염이 점착제층 전체에 원활하게 용해, 공급되어, 점착제층의 전체로부터 도네페질 또는 그 염이 균일하게, 또한 안정적으로 경피 투여된다.
도 1은 본 발명의 첩부제를 나타낸 종단면도이다.
도 2는 본 발명의 첩부제의 다른 일예를 나타내는 종단면도이다.
도 3은 본 발명의 첩부제의 다른 일예를 나타내는 종단면도이다.
(아크릴계 점착제 A의 조제)
아크릴계 점착제 A의 조제를 하기의 요령으로 행했다. 도데실메타크릴레이트 13중량부, 2-에틸헥실메타크릴레이트 78중량부 및 2-에틸헥실아크릴레이트 9중량부를 포함하는 단량체, 및 아세트산 에틸 50중량부로 이루어지는 반응액을 40리터의 중합기에 공급하고, 중합기내를 80℃의 질소 분위기로 했다. 그리고, 상기 반응액에 벤조일퍼옥사이드 0.5중량부를 시클로헥산 50중량부에 용해시켜서 이루어지는 중합개시제 용액을 24시간 걸쳐서 가하면서 상기 단량체를 공중합시켜, 중합 완료 후에 상기 반응액에 아세트산 에틸을 더 가해서, 아크릴계 점착제 A의 함유량이 35중량%인 아크릴계 점착제 용액 A를 얻었다.
(아크릴계 점착제 B의 조정)
2-에틸헥실아크릴레이트 150중량부 및 N-비닐피롤리돈 50중량부를 포함하는 단량체, 및 아세트산 에틸 200중량부로 이루어지는 반응액을 세퍼러블 플라스크에 공급한 후, 이 세퍼러블 플라스큰 내를 80℃의 질소 분위기로 했다. 그리고, 이 반응액에 벤조일퍼옥사이드 1중량부를 아세트산 에틸 100중량부에 용해시켜서 이루어지는 중합 개시제 용액을 27시간 걸쳐서 가하면서 상기 단량체를 중합시키고, 중합 완료 후에 상기 반응액에 아세트산 에틸을 더 가하여 아크릴계 점착제 B의 함유량이 32중량%인 아크릴계 점착제 용액 B를 얻었다.
(실시예 1∼14)
도네페질, 아크릴계 점착제 A, 세박산 디이소프로필, 아디프산 디이소프로필, 미리스트산 이소프로필, 2-옥틸도데칸올(2-옥틸도데칸-1-올) 및 유동 파라핀의 중량 조성이 표 1에 나타낸 비율이 되도록 배합하고, 고형분의 농도가 22중량%가 되도록 아세트산 에틸을 가한 후, 균일해질 때까지 혼합하여 점착제층 용액을 제작했다.
다음에, 실리콘 이형 처리가 실시된 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 준비하고, 이 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름의 실리콘 이형 처리면에, 상기 점착제층 용액을 도포하고, 60℃에서 30분간 건조시킴으로써, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름의 실리콘 이형 처리면에 표 1에 나타내는 두께의 점착제층이 형성된 적층체를 제작했다.
그리고, 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 지지체로서 준비하고, 이 지지체의 일면과 상기 적층체의 점착제층이 대향하도록 겹치고, 적층체의 점착제층을 지지체에 전사시켜서 적층 일체화시킴으로써 첩부제를 제조했다.
Figure pct00001
(실시예 15∼23)
도네페질, 에틸셀룰로오스(The Dow Chemical 제작, 상품명「에토셀 Premium」, 점도: 7cps), 에틸셀룰로오스(The Dow Chemical 제작, 상품명「에토셀 Premium」, 점도: 100cps), 트리아세틴, 시트르산 트리에틸, 아디프산 디이소프로필 및 미리스트산 이소프로필의 중량 조성이 표 2에 나타낸 비율이 되도록 배합하고, 고형분의 농도가 25중량%가 되도록 에탄올을 가한 후, 균일해질 때까지 혼합하고, 리저버층 용액을 제작했다.
다음에 실리콘 이형 처리가 실시된 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 준비하고, 이 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름의 실리콘 이형 처리면에, 상기 리저버층 용액을 도포하고, 80℃에서 30분간 건조시킴으로써, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름의 실리콘 이형 처리면에 표 2에 나타내는 두께의 리저버층이 형성된 제 1 적층체를 제작했다.
도네페질, 아크릴계 점착제 A, 아디프산 디이소프로필 및 미리스트산 이소프로필의 중량 조성이 표 2에 나타낸 비율이 되도록 배합하고, 고형분의 농도가 22중량%가 되도록 아세트산 에틸을 가한 후, 균일해질 때까지 혼합하여 점착제층 용액을 제작했다.
다음에 실리콘 이형 처리가 실시된 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 별도로 준비하고, 이 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름의 실리콘 이형 처리면에, 상기 점착제층 용액을 도포하고, 60℃에서 30분간 건조시킴으로써, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름의 실리콘 이형 처리면에 표 2에 나타내는 두께의 점착제층이 형성된 제 2 적층체를 제작했다.
그리고, 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 지지체로서 준비하고, 이 지지체의 일면과 상기 제 1 적층체의 리저버층이 대향하도록 겹치고, 제 1 적층체의 리저버층을 지지체에 전사시켜서 적층 일체화시켰다.
다음에 지지체상의 리저버층과 상기 제 2 적층체의 점착제층이 대향하도록 겹치고, 제 2 적층체의 점착제층을 리저버층 상에 전사시켜서 적층 일체화시켜 첩부제를 제조했다.
Figure pct00002
(비교예 1)
도네페질 4중량% 및 아크릴계 점착제 B 96중량%가 되도록 배합하고, 고형분 의 농도가 22중량%가 되도록 아세트산 에틸을 가한 후, 균일해질 때까지 혼합하고, 점착제층 용액을 제작했다. 이 점착제층 용액을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여 점착제층의 두께가 100㎛인 첩부제를 제조했다.
(비교예 2)
아크릴계 점착제 A 대신에 아크릴계 점착제 B를 사용한 것 이외는 실시예 17과 동일하게 하여 점착제층의 두께가 40㎛인 첩부제를 제조했다.
실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부제의 보존 안정성(함량) 및 보존 안정성(석출 상태)을 하기 요령으로 측정하고, 그 결과를 표 3, 4에 나타냈다. 또한, 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부제에 대해서 하기 요령으로 투과성 시험을 행해서 도네페질의 누적 피부 투과량을 측정하고, 그 결과를 표 3, 4에 나타냈다. 실시예 17, 21, 23에서 얻어진 첩부제에 대해서 하기 요령으로 피부 이행량을 측정하고, 그 결과를 표 5에 나타냈다.
(보존 안정성(함량))
제조 직후의 첩부제로부터 면적 3cm2의 시험편을 6편 잘라내고, 차광한 포재에 밀봉하여, 3편을 4℃에서, 나머지 3편을 60℃에서 2주간 보존했다. 보존 후, 아세트산 에틸을 이용하여 점착제층 및 리저버층 중의 도네페질을 추출하고, HPLC를 이용하여 점착제층 및 리저버층의 도네페질의 총량을 정량했다. 4℃에서 보존한 시험편 3편의 점착제층 및 리저버층 중에 있어서의 도네페질의 총중량을 W4, 60℃에서 보존한 시험편 3편의 점착제층 및 리저버층 중에 있어서의 도네페질의 총중량을 W60으로 하고, 하기 식(1)을 사용해서 약물의 잔존율을 산출했다. 잔존율을 표 3의 「보존 안정성의 함량」의 란에 기재했다.
잔존율(중량%) = 100×W60/W4 … 식(1)
(보존 안정성(석출 상태))
제조 직후의 첩부제로부터 한변이 3cm인 평면 정방 형상의 시험편을 잘라내고, 이 시험편을 차광한 포재에 밀봉해서 25℃에서 1개월간에 걸쳐서 보존했다. 1개월 후에 시험편을 점착제층측에서 관찰해서 결정의 석출 상태를 투과형 현미경에 의해 40배로 관찰했다.
제조 직후의 첩부제로부터 1변이 3cm인 평면 정방 형상의 시험편을 잘라내고, 이 시험편을 차광한 포재에 밀봉해서 40℃에서 1개월간에 걸쳐서 보존했다. 1개월 후에 시험편을 점착제층측에서 관찰해서 결정의 석출 상태를 투과형 현미경에 의해 40배로 관찰했다.
제조 직후의 첩부제로부터 1변이 3cm인 평면 정방 형상의 시험편을 잘라내고, 이 시험편을 차광한 포재에 밀봉해서 60℃에서 1개월간에 걸쳐서 보존했다. 1개월 후에 시험편을 점착제층측으로부터 관찰해서 결정의 석출 상태를 투과형 현미경에 의해 40배로 관찰했다.
점착제층의 표면에 도네페질의 결정이 균일하게 석출하고 있는 경우를 「양호(good)」, 도네페질 결정의 석출이 불균일하게 되어 있는 경우를 「불량(bad)」으로서 평가했다. 또한, 리저버층을 갖는 첩부제의 경우, 리저버층에 있어서의 점착제층측의 표면에 석출하고 있는 도네페질의 결정을 점착제층의 두께 방향으로 투영하고, 리저버층에 있어서의 점착제층측의 표면에 석출하고 있는 도네페질의 결정이 모두 점착제층의 표면에 석출하고 있다고 간주했다.
(투과성 시험)
제조 직후의 첩부제로부터 일변이 1cm인 시험편을 잘라내는 한편, 37℃로 유지된 Franz의 확산 셀에, 헤어리스 마우스(수컷, 8∼10주령)의 등부 적출 피부를 고정하고, 이 피부의 상단부에 시험편을 그 점착제층에 의해 첩부했다. 또한, pH 7.2로 조정한 생리 식염수를 리셉터액으로 하고, 이 리셉터액 중에 피부의 하단부를 침지했다.
시험편을 피부에 첩부하고 나서 2, 4, 6, 22 및 24시간 후에, 피부하측의 리셉터액을 채취하고, 도네페질 농도를 HPLC를 이용하여 측정했다. 또한, 시험편을 3매 준비하고, 각 시험편 마다 2, 4, 6, 22 및 24시간 후에 있어서의 도네페질 농도를 상기 요령으로 측정했다. 그리고, 경과 시간마다, 도네페질 농도와 리셉터액량으로부터 구해지는 도네페질 투과량을 산출하고, 시험편마다 산출된 도네페질 투과량을 경과 시간마다 상가 평균하고, 그 값을 도네페질의 누적 피부 투과량으로 했다. 또한, 4, 6, 22 및 24시간 후에 있어서의 도네페질 투과량을 산출하는데 있어서는 그 이전에 리셉터액을 채취하고 있으므로, 이 리셉터액의 채취량에 대해서 보정을 가했다.
비교예 1, 2에 대해서는, 보존 안정성(함량)의 결과가 90중량%를 하회하기 때문에 투과성 시험을 행하지 않았다.
(피부 이행량)
제조 직후의 첩부제로부터 면적 3cm2의 시험편을 15편 잘라냈다. 등부를 제모한 토끼(수컷, 16∼18주령) 4마리의 등부 피부에 시험편 3개씩을 그 점착제층에 의해 첩부했다. 나머지 시험편 3개를 차광한 포재에 밀봉해서 4℃에서 보존했다. 첩부 후 1일, 4일, 7일 경과마다, 등부 피부의 각각으로부터 시험편을 1개씩 박리했다. 각 시험편의 점착제층 및 리저버층 중의 도네페질을 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고, HPLC(high performance liquid chromatography)를 이용하여 점착제층 및 리저버층의 도네페질의 총량을 정량했다. 각 시험편의 도네페질의 총량을 상가 평균 해서 평균치(W1)를 산출했다. 4℃에서 보존하고, 또한 등부 피부에 점착하지 않은 시험편 3개에 대해서, 상술의 측정 개시로부터 1일, 4일, 7일 경과마다, 시험편을 1개씩 잘라냈다. 이 시험편의 점착제층 및 리저버층 중의 도네페질을 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고, HPLC(high performance liquid chromatography)를 이용하여 점착제층 및 리저버층의 도네페질의 총량(W0)을 정량했다. 도네페질의 피부 이행량을 하기 식에 기초하여 산출하고, 표 5의 「피부 이행량」의 란에 기재했다.
이행량(mg) = W0-W1
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
(산업상 이용 가능성)
본 발명의 첩부제는 도네페질 또는 그 염의 보존 안정성이 우수하고, 또한 도네페질 또는 그 염을 약효가 얻어지는 양으로 해서 안정적으로 경피 투여할 수 있어, 알츠하이머병의 경피 흡수제제로서 바람직하게 사용할 수 있다.
1 : 지지체 2 : 점착제층
3 : 리저버층 4 : 중간층
5 : 박리지

Claims (7)

  1. 지지체, 및 상기 지지체의 일면에 적층 일체화되고, 또한 포화 지방족 알콜과 (메타)아크릴산의 에스테르를 함유하면서 또한 비닐피롤리돈을 함유하지 않는 단량체를 공중합해서 이루어지는 공중합체를 함유하는 아크릴계 점착제와 도네페질 또는 그 염을 포함하는 점착제층을 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착제층은 용해제로서 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 에스테르, 포화 지방족 알콜 및 포화 지방족 카르복실산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 첩부제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 점착제층은 용해제로서 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 및 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물을 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 첩부제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르는 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 디카르복실산의 디에스테르인 것을 특징으로 하는 첩부제.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르는 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 트리카르복실산의 트리에스테르인 것을 특징으로 하는 첩부제.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 점착제층은 용해제로서 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 디에스테르 및 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 카르복실산의 트리에스테르로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물과, 1가의 포화 지방족 알콜과 포화 지방족 모노카르복실산의 모노에스테르 및 1가의 포화 지방족 알콜로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 화합물을 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 첩부제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지지체와 상기 점착제층 사이에 리저버층이 개재되어 있고, 이 리저버층은 셀룰로오스류와 도네페질 또는 그 염을 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 첩부제.
KR1020137007779A 2010-09-30 2011-09-30 첩부제 KR20140005151A (ko)

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