CN115884763A - 贴附剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于：提供药物的经皮吸收性和对皮肤的粘合性这两者优异的贴附剂。本发明的贴附剂包含支撑体、和叠层一体化于所述支撑体的一面的粘合层，所述粘合层含有药物、乙酰丙酸、以及丙烯酸类粘合剂，所述丙烯酸类粘合剂含有丙烯酸类聚合物(A)，所述丙烯酸类聚合物(A)包含溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)部分。通过本发明，能够提供药物的经皮吸收性和对皮肤的粘合性这两者优异的贴附剂。

Description

贴附剂
技术领域
本发明涉及药物的经皮吸收性和对皮肤的粘合性这两者优异的贴附剂。
背景技术
以往，药物作为片剂、胶囊剂、糖浆剂等口服剂的形态，通过口向人体给药。然而，口服制剂有时会产生诸如在肝脏中由于初次通过效应而引起的降解、消化道损害的发生、以及由于血药浓度的急剧变化而引起的副作用等问题。
因此，提出了：通过将含有药物的贴附剂贴附在皮肤上，使药物经由皮肤向人体给药的方法。所述贴附剂通常包含支撑体和粘合层，所述粘合层包含粘合性聚合物和药物。由于所述贴附剂可使药物逐渐被皮肤吸收，因此可减轻药物的血药浓度升高引起的副作用。此外，在出现难以忍受的副作用时，通过从皮肤上除去贴附剂，而可以立即停止药物的经皮给药。此外，对于难以吞咽药物的患者，也可以仅通过贴上贴附剂而容易地给药。
另一方面，皮肤具有屏障功能以防止化学物质和细菌通过皮肤侵入体内。因此，现有的贴附剂不能充分发挥药物的经皮吸收性，具有不能得到期待的药物的经皮吸收量的问题。为了解决这样的问题而对贴附剂进行了各种研究。
为了提高药物的经皮吸收性，需要使粘合层中含有的药物处于溶解状态，使该溶解状态的药物向皮肤表面转移。但是，药物容易在粘合层中结晶，而难以在溶解于粘合层中的状态下稳定地含有药物。
因此，专利文献1中公开了具有粘合层的贴附剂，该粘合层含有作为药物的一种的丁丙诺啡、羧酸和聚硅氧烷粘合剂。该粘合层具有：在羧酸中溶解有丁丙诺啡的溶液作为液滴而分散在聚硅氧烷粘合剂中而成的结构。羧酸的具体例包含：油酸、乙酰丙酸、亚油酸和亚麻酸。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特表2010-510259号公报
发明内容
发明所解决的技术问题
但是，在专利文献1的贴附剂中，由于使用羧酸，而存在粘合层的凝聚力不足，对皮肤的粘合性低的问题。这样，在现有的贴附剂中，难以兼顾药物的经皮吸收性和对皮肤的粘合性。
因此，本发明的目的在于提供药物的经皮吸收性和对皮肤的粘合性这两者优异的贴附剂。
解决问题的技术手段
本发明的贴附剂包含支撑体、和叠层一体化于所述支撑体的一面的粘合层，所述粘合层含有药物、乙酰丙酸、以及丙烯酸类粘合剂，所述丙烯酸类粘合剂含有丙烯酸类聚合物(A)，所述丙烯酸类聚合物(A)包含溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)部分。
即，本发明的贴附剂包含：
支撑体、和
粘合层，其叠层一体化于所述支撑体的一面，并且包含药物、乙酰丙酸、以及丙烯酸类粘合剂，所述丙烯酸类粘合剂含有丙烯酸类聚合物(A)，所述丙烯酸类聚合物(A)包含溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)部分。
[粘合层]
贴附剂包含叠层一体化于支撑体的一面的粘合层。粘合层包含药物、乙酰丙酸和丙烯酸类粘合剂。
(药物)
粘合层含有药物。作为药物，优选能够溶解在乙酰丙酸中的药物。例如，优选相对于液温为35℃的1ml乙酰丙酸，药物可以溶解0.1g以上。
具体而言，以下述方式判断药物的溶解性。在试管中加入1mL乙酰丙酸，在35℃保温，使乙酰丙酸呈液体。向作为液体的乙酰丙酸中添加0.1g药物，得到混合液。在将混合液保温于35℃的同时，使用超声波清洗机(例如眼镜清洗机)使试管内的混合液振动10分钟。将从超声波清洗机取出的试管在35℃的环境下静置4小时后，目视观察试管内的混合液，确认有无药物残留或析出。在混合液中未发现药物残留或析出的情况下，判断为：相对于液温为35℃的1mL乙酰丙酸，药物能够溶解0.1g以上。此外，在混合液中发现药物残留或析出的情况下，判断为：相对于液温为35℃的1ml乙酰丙酸，药物不能溶解0.1g以上。
药物的实例包含酸性药物、碱性药物和两性药物，优选碱性药物。酸性药物可以在粘合层中释放质子以形成阴离子(anion)。酸性药物优选具有在粘合层中释放质子而成为阴离子(anion)的分子结构。酸性药物的实例包含：具有例如羧基(-COOH)、磺酸基(-SO3H)或由下述化学式(1)表示的磷酸基(H2PO4-)等酸性官能团(阴离子官能团)的药物。碱性药物是能够在粘合层中接受质子而成为阳离子(cation)的药物。碱性药物优选具有在粘合层中接受质子而成为阳离子的分子结构。作为碱性药物，例如可以举出具有胺结构等的药物。两性药物可以在粘合层中释放和接受质子，从而既成为阳离子也成为阴离子。两性药物的实例包含具有酸性官能团和胺结构这两者的化合物。
[化学式1]
Figure BDA0004082483210000031
酸性药物优选在粘合层中释放质子而成为阴离子(anion)的分子结构和在粘合层中接受质子而成为阳离子(cation)的分子结构中，仅具有在粘合层中释放质子而成为阴离子(anion)的分子结构。即，酸性药物优选不具有在粘合层中接受质子而成为阳离子(cation)的分子结构。
碱性药物优选在粘合层中释放质子而成为阴离子(anion)的分子结构和在粘合层中接受质子而成为阳离子(cation)的分子结构中，仅具有在粘合层中接受质子而成为阳离子(cation)的分子结构。即，碱性药物优选不具有在粘合层中释放质子而成为阴离子(anion)的分子结构。
两性药物优选具有在粘合层中释放质子而成为阴离子(anion)的分子结构和在粘合层中接受质子而成为阳离子(cation)的分子结构这两者。
作为在粘合层中释放质子而成为阴离子(anion)的分子结构，例如可以举出：羧基(-COOH)、磺酸基(-SO3H)或所述化学式(1)所示的磷酸基(H2PO4-)等酸性官能团(阴离子性官能团)。作为在粘合层中接受质子而成为阳离子(cation)的分子结构，例如可以举出：胺结构等。作为胺结构，可以举出与碱性药物中的下述胺结构相同的结构。
作为碱性药物，可举出具有胺结构的药物。胺结构的实例包含：伯胺结构、仲胺结构和叔胺结构。伯胺结构是指由-NH2表示的结构。仲胺结构是指由-NHR1(其中R1是与N键合的一价有机基团)表示的结构。叔胺结构是指由-NR2R3表示的结构。叔胺结构是指下述化学式(A)所示的结构。R2和R3各自独立地与N键合。R2和R3可以是一价有机基团。R2和R3可以直接或通过另一个或多个原子而连接。在这种情况下，R2和R3与氮原子一起形成环结构。需要说明的是，有机基团是指至少含有碳原子的原子团。
[化学式2]
Figure BDA0004082483210000041
所述环式结构的环成员数没有特别限制，优选为4～20，更优选为5～8。需要说明的是，环成员数是指构成环式结构中的基本环的原子数。此外，基本环是指在环式结构中除去取代基而得到的骨架环。在环状结构中，构成基本环的原子可以含有氧原子、硫原子、氮原子等杂原子。
酸性药物的实例包含：水杨酸、阿司匹林、双水杨酸酯、阿氯芬酸、舒洛芬、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、芬布芬、甘草次酸、舒林酸、二氟苯水杨酸、噻洛芬酸等。
两性药物包含：托芬那酸、扑湿痛、氟芬那酸、吲哚美辛、阿西美辛、甲嗪酸、丙替嗪酸和普拉洛芬等。
作为药物，可举出布南色林、丁丙诺啡、罗替戈汀和胍法辛等，优选布南色林、罗替戈汀和胍法辛。这些为具有胺结构的碱性药物。因此，对于乙酰丙酸的溶解性高，可以提高药物的经皮吸收性。药物可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
对于液温为35℃的1ml乙酰丙酸，布南色林、丁丙诺啡、罗替戈汀和胍法辛分别可以溶解0.1g以上。
药物包含游离型药物和该药物生理上可接受的盐。粘合层可以包含游离型药物和盐型药物中的至少一种。其中，优选游离型(游离体)的药物。通过游离型药物，可以提供药物的经皮吸收性更优异的贴附剂。作为游离型药物，例如，在药物为碱性药物的情况下可以举出游离碱型药物，在药物为酸性药物的情况下可以举出游离酸型药物。
在碱性药物的情况下，包含游离碱型药物和该药物生理上可接受的酸加成盐。作为生理上可接受的酸加成盐，没有特别限制，例如可以举出：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、草酸盐、戊二酸盐、樟脑酸盐、己二酸盐、山梨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、异硬脂酸盐、琥珀酸盐、丙酸盐、丁酸盐、帕莫酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)、苯磺酸盐(bes ylate)等有机酸盐。其中，作为碱性药物，优选游离碱型(游离体)的药物。通过游离碱型的药物，可以提供药物的经皮吸收性更优异的贴附剂。
在药物、乙酰丙酸和丙烯酸类粘合剂的总量100质量份中，粘合层中的药物的含有比例优选为0.1质量份以上，更优选为0.5质量份以上，更优选为1质量份以上，更优选为5质量份以上，特别优选为10质量份以上。此外，在药物、乙酰丙酸和丙烯酸类粘合剂的总量100质量份中，粘合层中的药物的含有比例优选为50质量份以下，更优选为40质量份以下，更优选为35质量份以下，更优选为30质量份以下，更优选为25质量份以下。如果药物的含有比例为0.1质量份以上，则可以使药物的血药浓度迅速上升到所希望的范围。如果药物的含有比例为50质量份以下，则可以降低过量的药物在粘合层中作为结晶过度析出，提高药物的经皮吸收性和粘合层的粘合性。
特别是，本发明的贴附剂由于药物的经皮吸收性优异，因此即使降低粘合层中的药物含量，也能够达到治疗有效的药物的血药浓度。从这样的观点出发，在药物、乙酰丙酸和丙烯酸类粘合剂的总量100质量份中，粘合层中的药物的含有比例优选为35质量份以下，更优选为15质量份以下，更优选为10质量份以下，特别优选为8质量份以下。
需要说明的是，在本发明的贴附剂中，在计算粘合层中所含的各构成成分的含有比例及粘合层中所含的构成成分的质量比例(例如质量比等)时，在使用药物的盐而不是游离型药物作为药物的情况下，作为药物的盐的质量，使用将药物的盐换算成游离型得到的药物的质量。将药物的盐换算成游离型而得到的药物的质量为与药物的盐等摩尔量的游离型药物的质量。
(乙酰丙酸)
粘合层包含乙酰丙酸。乙酰丙酸可以良好地溶解药物。因此，通过使用乙酰丙酸，可以在使药物溶解于粘合层中的状态下被含有。通过乙酰丙酸而溶解的药物能够容易地在粘合层中扩散转移，皮肤透过性也优异。因此，通过使用乙酰丙酸，可以提供药物的经皮吸收性优异的贴附剂。
作为药物，优选使用碱性药物。碱性药物可以在粘合层中接受质子而成为阳离子。另一方面，乙酰丙酸具有羧基，在粘合层中乙酰丙酸具有的羧基电离而成为阴离子(-COO-)。碱性药物接受质子而成为阳离子，另一方面，乙酰丙酸所具有的羧基电离而生成阴离子，来自碱性药物的阳离子和来自乙酰丙酸的阴离子形成离子键，由此使得碱性药物的脂溶性进一步提高，碱性药物容易透过皮肤，可以进一步提高碱性药物的经皮吸收性。
根据本发明，由于能够提高药物的经皮吸收性，所以能够降低贴附剂中的药物含量。这可以减少过量的药物被体内吸收而引起的意外副作用的发生。进而，还可以减小贴附剂的粘贴面积，可以降低贴附剂的粘贴给患者带来的不协调感，或者可以减少贴附剂在贴附剂的更换时在相同部位反复粘贴贴附剂。
粘合剂层中的乙酰丙酸的含有比例，在药物、乙酰丙酸和丙烯酸类粘合剂的总量100质量份中，优选为1质量份以上，更优选为2质量份以上，更优选为3质量份以上，特别优选为5质量份以上。此外，粘合层中的乙酰丙酸的含有比例，在药物、乙酰丙酸和丙烯酸类粘合剂的总量100质量份中，优选为25质量份以下，更优选为20质量份以下，特别优选为15质量份以下。通过使乙酰丙酸的含有比例为1质量份以上，可以在粘合层中有效地溶解足够量的药物，提高药物的经皮吸收性。通过使乙酰丙酸的含有比例为25质量份以下，可以减少过量的乙酰丙酸在粘合层表面渗出(bleed)，由此可以维持贴附剂的优异的粘合性。
粘合层中的乙酰丙酸相对于药物的质量比[(乙酰丙酸的质量)/(药物的质量)]优选为0.2以上，更优选为0.3以上，特别优选为0.4以上。另一方面，粘合层中的乙酰丙酸相对于药物的质量比[(乙酰丙酸的质量)/(药物的质量)]优选为4以下，更优选为3以下，更优选为2.5以下，更优选为1.5以下，更优选为1.0以下。通过使所述质量比为0.2以上，可以在粘合层中有效地溶解足够量的药物，提高药物的经皮吸收性。通过使所述质量比为4以下，可以降低粘合层中过量的乙酰丙酸对于药物扩散转移的抑制，从贴附剂稳定地释放药物。
(丙烯酸类粘合剂)
粘合层包含丙烯酸类粘合剂。该丙烯酸类粘合剂包含含有溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)部分的丙烯酸类聚合物(A)。
需要说明的是，乙烯基类单体是指具有烯键式不饱和双键的单体。
在本发明中，通过在粘合层中使用乙酰丙酸，可以使药物以溶解状态存在。但是，由于乙酰丙酸与粘合剂的亲和性低，因此有时会在粘合层表面过度渗出，使粘合层的粘合性降低。因此，在使用了乙酰丙酸的粘合层中，有时难以兼顾药物的经皮吸收性和粘合性。然而，丙烯酸类聚合物(A)通过含有溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)部分，对乙酰丙酸的亲和性适度提高。通过将该丙烯酸类聚合物(A)作为丙烯酸类粘合剂使用，能够在粘合层中适当地保持乙酰丙酸，减少乙酰丙酸在粘合层表面的过度渗出，使得粘合层可以发挥优异的粘合性。因此，根据本发明，通过组合使用乙酰丙酸和丙烯酸类聚合物(A)，可以提供兼具了药物的经皮吸收性和粘合性的贴附剂。
药物以溶解状态存在于粘合层中，但药物的一部分也可以作为结晶析出。在贴附剂的保存中保存温度有时会发生变化，但即使贴附剂的保存温度发生了变化，粘合层中的药物的溶解状态及析出状态也优选在保存前后维持不变。这是因为，如果药物的溶解状态及析出状态发生变化，则药物的经皮吸收性也发生变化，有可能得不到预定的药效而影响治疗。特别是，由于贴附剂的保存温度的变化而使得药物的结晶过度析出时，药物的经皮吸收性有可能变得不均匀或降低。
在本发明中，如上所述，通过使用含有丙烯酸类聚合物(A)的丙烯酸类粘合剂，可以在粘合层中适当地保持乙酰丙酸。由此，能够稳定地维持药物在粘合层中的溶解状态。因此，即使贴附剂的保存温度发生了变化，也能够降低药物在粘合层中的溶解状态及析出状态的变化，由此也能够降低药物的经皮吸收性的变化。这样，根据本发明，能够提供药物的保存稳定性也优异的贴附剂。
(乙烯基类单体(I))
丙烯酸类聚合物(A)含有来源于溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)的部分(也简称为“乙烯基类单体(I)部分”)。具体而言，丙烯酸类聚合物(A)是含有溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)的单体的聚合物。需要说明的是，溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)有时简称为“乙烯基类单体(I)”。
乙烯基类单体(I)可以具有或不具有对药物具有亲和性的官能团，但优选不具有对药物具有亲和性的官能团。由此，能够提高药物的经皮吸收性。作为乙烯基类单体(I)中的对药物具有亲和性的官能团，可以举出：与丙烯酸类聚合物(A)所述的中对药物具有亲和性的官能团相同的官能团。
乙烯基类单体(I)的溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上，优选为9.2(cal/cm3)1/2以上，更优选为9.4(cal/cm3)1/2以上，特别优选为9.5(cal/cm3)1/2以上。乙烯基类单体(I)的溶解度参数优选为15(cal/cm3)1/2以下，更优选为14(cal/cm3)1/2以下，特别优选为11(cal/cm3)1/2以下。当乙烯基类单体(I)的溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上时，可以提高丙烯酸类聚合物(A)对乙酰丙酸的亲和性。由此，能够在粘合层中适当地保持乙酰丙酸，减少乙酰丙酸在粘合层表面的过度渗出，能够维持粘合层的优异的粘合性。如果乙烯基类单体(I)的溶解度参数为15(ca l/cm3)1/2以下，则能够防止丙烯酸类聚合物(A)与乙酰丙酸的亲和性变得过高。由此，在粘贴后能够从粘合层逐渐释放乙酰丙酸，随之，也能够从粘合层逐渐释放药物，结果，能够在维持优异的粘合性的同时进一步提高药物的经皮吸收性。
作为乙烯基类单体(I)，可以举出：N-乙烯基-2-吡咯烷酮(SP值：9.7(cal/cm3)1/2)、二丙酮丙烯酰胺(SP值：9.8(cal/cm3)1/2)、丙烯酸甲酯(SP值：9.4(cal/cm3)1/2)、丙烯酸2-羟乙酯(SP值：12.1(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(SP值：11.3(cal/cm3)1/2)和丙烯酸(11.7(cal/cm3)1/2)等。乙烯基类单体(I)优选包含选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮、二丙酮丙烯酰胺、丙烯酸甲酯和丙烯酸2-羟乙酯中的至少一种。需要说明的是，括号内的数值是各乙烯基类单体(I)的溶解度参数。其中，乙烯基类单体(I)优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮、丙烯酸甲酯和丙烯酸2-羟乙酯，更优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮。乙烯基类单体(I)优选包含N-乙烯基-2-吡咯烷酮。乙烯基类单体(I)优选包含丙烯酸甲酯和丙烯酸2-羟乙酯。由此，可以提供药物的经皮吸收性和粘合性更优异的贴附剂。乙烯基类单体(I)可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
溶解度参数(solubility parameter)的定义及计算方法记载于文献“HansenSolubility Parameter:A User’s Handbook”(Charles M.Hansen著、CRC Press、2007年6月15日)的第28页～第30页。
乙烯基类单体(I)和下述乙烯基类单体(II)等乙烯基类单体的溶解度参数可以使用所述文献“Hansen Solubility Parameter:A User’s Handbook”中记载的值。此外，对于所述文献中没有记载溶解度参数值的乙烯基类单体，可以根据Hansen提出的下述式(i)计算溶解度参数。
δ＝(δd 2+δp 2+δh 2)1/2 (i)
(式(i)中，δ是溶解度参数，δd是基于London分散力(范德华力)的项(分散项)，δp是基于分子极性的项(极性项)，δh是基于氢键的项(氢键项)。)
此外，在所述式(i)中δd、δp、及δh可以通过基于Van Krevelen和Hoftyz er法的下式(ii)～(iv)求出。
δd＝ΣFdi/V (ii)
δp＝(ΣFpi 2)1/2/V (iii)
δh＝(ΣEhi/V)1/2 (iv)
(式(ii)中的Fdi是由London的分散力引起的摩尔引力常数，式(iii)中的Fpi是由偶极间力引起的摩尔引力常数，式(iv)中的Ehi是氢键能，式(ii)～(iv)中的V是乙烯基类单体的摩尔体积。)
需要说明的是，在本发明中，摩尔引力常数Fdi、Fpi和Ehi使用由Van Kr evelen和Hoftyzer法确定的值。此外，摩尔体积V是将乙烯基类单体的摩尔质量除以该乙烯基类单体的密度而算出的值。
丙烯酸类聚合物(A)中的乙烯基类单体(I)部分的含量优选为5质量％以上，更优选为7质量％以上，更优选为10质量％以上，特别优选为15质量％以上。丙烯酸类聚合物(A)中的乙烯基类单体(I)部分的含量优选为40质量％以下，更优选为35质量％以下，更优选为30质量％以下，特别优选为27质量％以下。通过使乙烯基类单体(I)部分的含量为5质量％以上，可以提高丙烯酸类聚合物(A)对乙酰丙酸的亲和性，由此，能够在粘合层中适当地保持乙酰丙酸，降低乙酰丙酸在粘合层表面的过度渗出。另一方面，通过使乙烯基类单体(I)部分的含量为35质量％以下，能够适当地维持粘合层的凝聚力，维持粘合层的优异的粘合性。
(乙烯基类单体(II))
丙烯酸类聚合物(A)优选含有来源于溶解度参数小于9(cal/cm3)1/2的乙烯基类单体(II)的部分(也简称为“乙烯基类单体(II)部分”)。具体而言，丙烯酸类聚合物(A)优选为含有溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)和溶解度参数小于9(cal/cm3)1/2的乙烯基类单体(II)的单体的共聚物。通过使用乙烯基类单体(II)，可以赋予粘合层更优异的粘合力。需要说明的是，溶解度参数小于9(cal/cm3)1/2的乙烯基类单体(II)有时简称为“乙烯基类单体(II)”。
乙烯基类单体(II)可以含有或不具有对药物具有亲和性的官能团，但优选不含有对药物具有亲和性的官能团。由此，能够抑制由对药物具有亲和性的官能团引起的药物的经皮吸收性的降低，并且能够赋予粘合层更优异的粘合力。乙烯基类单体(II)中的对药物具有亲和性的官能团可举出：与丙烯酸类聚合物(A)中所述的对药物具有亲和性的官能团相同的。
乙烯基类单体(II)的溶解度参数优选小于9(cal/cm3)1/2，更优选为8.8(cal/cm3)1/2以下，特别优选为8.6(cal/cm3)1/2以下。乙烯基类单体(II)的溶解度参数优选为7(cal/cm3)1/2以上，更优选为7.5(cal/cm3)1/2以上。当使用溶解度参数小于9(cal/cm3)1/2的乙烯基类单体(II)时，可以使粘合层中的乙酰丙酸与丙烯酸类聚合物(A)的亲和性在适当的范围内，由此，可以在粘贴后从粘合层逐渐释放乙酰丙酸，随之，也能够从粘合层逐渐释放药物，结果，能够在维持优异的粘合性的同时提高药物的经皮吸收性。如果乙烯基类单体(II)的溶解度参数为7(cal/cm3)1/2以上，则可以提高乙酰丙酸与丙烯酸类聚合物(A)的亲和性，降低乙酰丙酸从粘合层表面的过度渗出，提高皮肤粘合性。
作为乙烯基类单体(II)，可以举出：(甲基)丙烯酸烷基酯、乙酸乙烯酯、氯乙烯、α-烯烃和苯乙烯等。作为α-烯烃，例如可以举出乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、4-甲基-1-戊烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、1-十四烯、1-十六烯、1-十八烯、1-二十碳烯等。其中，乙烯基类单体(II)优选为(甲基)丙烯酸烷基酯。通过(甲基)丙烯酸烷基酯，可以对粘合层赋予适当的凝聚力，提高粘合层的粘合性。乙烯基类单体(II)可以单独使用，也可以组合使用2种以上。需要说明的是，(甲基)丙烯酸酯是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基为-CnH2n+1(其中n为正整数)所示的基团。(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基的碳原子数优选为1～16，更优选为1～14，更优选为2～12，特别优选为2～10。
作为(甲基)丙烯酸烷基酯，例如可举出：丙烯酸乙酯(SP值：8.8(cal/cm3)1/2)、丙烯酸正丙酯(SP值：8.7(cal/cm3)1/2)、丙烯酸异丙酯(SP值：8.5(cal/cm3)1/2)、丙烯酸正丁酯(SP值：8.6(cal/cm3)1/2)、丙烯酸异丁酯(SP值：8.5(cal/cm3)1/2)、丙烯酸己酯(SP值：8.4(cal/cm3)1/2)、丙烯酸正辛酯(SP值：8.2(cal/cm3)1/2)、丙烯酸异辛酯(SP值：8.2(cal/cm3)1/2)、丙烯酸2-乙基己酯(SP值：7.8(cal/cm3)1/2)、丙烯酸癸酯(SP值：8.3(cal/cm3)1/2)、丙烯酸十二烷基酯(SP值：8.3(cal/cm3)1/2)、丙烯酸十三烷基酯(SP值：8.3(cal/cm3)1/2)、丙烯酸十六烷基酯(SP值：8.2(cal/cm3)1/2)及丙烯酸环己酯(SP值：8.8(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸甲酯(SP值：8.8(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸正丙酯(SP值：8.8(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸异丙酯(SP值：8.3(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸正丁酯(SP值：8.9(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸异丁酯(SP值：8.3(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸己酯(SP值：8.2(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸正辛酯(SP值：8.4(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸2-乙基己酯(SP值：8.3(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸癸酯(SP值：8.3(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸十二烷基酯(SP值：8.2(cal/cm3)1/2)、甲基丙烯酸十三烷基酯(SP值：8.3(cal/cm3)1/2)和甲基丙烯酸环己酯(SP值：8.8(cal/cm3)1/2)等。需要说明的是，括号内的数值是各(甲基)丙烯酸烷基酯的溶解度参数。(甲基)丙烯酸烷基酯可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
其中，作为(甲基)丙烯酸烷基酯，优选可举出丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸十二烷基酯。
作为(甲基)丙烯酸烷基酯，优选包含选自丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸正辛酯和甲基丙烯酸十二烷基酯中的至少一种。
乙烯基类单体(II)优选包含丙烯酸2-乙基己酯和甲基丙烯酸2-乙基己酯中的至少一种。乙烯基类单体(II)优选包含丙烯酸正辛酯和丙烯酸乙酯。
乙烯基类单体(II)中的(甲基)丙烯酸烷基酯的含量优选为80质量％以上，更优选为90质量％以上，特别优选为100质量％。即，乙烯基类单体(II)特别优选仅由(甲基)丙烯酸烷基酯构成。
丙烯酸类聚合物(A)中的乙烯基类单体(II)部分的含量优选为95质量％以下，更优选为93质量％以下，更优选为90质量％以下，特别优选为85质量％以下。丙烯酸类聚合物(A)中的乙烯基类单体(II)部分的含量优选为60质量％以上，更优选为65质量％以上，更优选为70质量％以上，更优选为73质量％以上，特别优选为75质量％以上。通过使乙烯基类单体(II)部分的含量为95质量％以下，可以在丙烯酸类聚合物(A)中以充分的量含有所述乙烯基类单体(I)部分。通过使乙烯基类单体(II)部分的含量为60质量％以上，可以使粘合层的凝聚力在适当的范围内，提高粘合层的粘合性。
丙烯酸类聚合物(A)优选为含有溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)和溶解度参数小于9(cal/cm3)1/2的乙烯基类单体(II)的单体的共聚物。所述共聚物中的乙烯基类单体(I)部分和乙烯基类单体(II)部分的总含量优选为70质量％以上，优选为80质量％以上，更优选为90质量％以上，更优选为95质量％以上，更优选为99质量％以上，特别优选为100质量％。通过使乙烯基类单体(I)部分和乙烯基类单体(II)部分的总含量为70质量％以上，可以得到药物的经皮吸收性和粘合性都优异的贴附剂。
但是，从经皮吸收性的观点出发，丙烯酸类聚合物(A)优选不具有对药物具有亲和性的官能团。
对药物具有亲和性的官能团是指，能够在粘合层中电离而成为阴离子或阳离子，与药物形成离子键的官能团。当丙烯酸类聚合物(A)具有对药物具有亲和性的官能团时，由于该官能团的亲和性，药物难以在粘合层中扩散转移，使得药物停留在粘合层中，有可能降低药物的经皮吸收性。因此，在本发明中，优选丙烯酸类聚合物(A)不具有对药物具有亲和性的官能团。即，在丙烯酸类聚合物(A)中，含有对药物具有亲和性的官能团的单体部分的含量特别优选为0质量％。
丙烯酸类聚合物(A)不含有对药物具有亲和性的官能团，从而不会抑制药物在粘合层中的扩散转移，能够进一步提高药物的经皮吸收性。
如上所述，从经皮吸收性的观点出发，丙烯酸类聚合物(A)优选不具有对药物具有亲和性的官能团，但从抑制贴附剂的制造中或保存中药物的挥发及分解的观点出发，作为丙烯酸类聚合物(A)，也可以选择具有对药物具有亲和性的官能团的聚合物。
根据药物的种类、贴附剂的制造条件和保存条件，丙烯酸类聚合物(A)中含有对药物具有亲和性的官能团的单体部分的含量可以适当决定。但是，从与作为贴附剂的基本要求性能的经皮吸收性之间的平衡的观点出发，在丙烯酸类聚合物(A)具有对药物具有亲和性的官能团的情况下，丙烯酸类聚合物(A)中的含有对药物具有亲和性的官能团的单体部分的含量优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，更优选为1质量％以下，更优选为0.1质量％以下，特别优选为0.05质量％以下。
如果含有对药物具有亲和性的官能团的单体部分的含量为10质量％以下，则即使在丙烯酸类聚合物(A)具有对药物具有亲和性的官能团的情况下，也能够降低所述官能团的亲和性对于药物在粘合层中的扩散转移的抑制，可以提高药物的经皮吸收性。
作为对药物具有亲和性的官能团，具体而言，可以举出羧基(-COOH)、磺酸基、磷酸基等阴离子性官能团、氨基(-NH2)、氨基所具有的一个氢原子被其他原子或一价有机基团取代而成的单取代氨基等阳离子性官能团。
药物包含酸性药物、碱性药物和中性药物。这些药物通过在粘合层中接受或释放质子(H+)而成为阳离子或阴离子。另一方面，在丙烯酸类聚合物(A)具有对药物具有亲和性的官能团的情况下，当对药物具有亲和性的官能团在粘合层中电离时，与丙烯酸类聚合物(A)的聚合物链结合而残留的所述官能团的残基部分成为阴离子或阳离子。这样，在药物中的阳离子或阴离子部分与丙烯酸类聚合物(A)的官能团的残基部分之间产生离子键，使得药物被捕捉到丙烯酸类聚合物(A)中，使得药物难以在粘合层中扩散转移。
例如，如果丙烯酸类聚合物(A)具有羧基、磺酸基或磷酸基等阴离子性官能团作为对药物具有亲和性的官能团，则这些阴离子性官能团在电离后作为与丙烯酸类聚合物(A)的聚合物链结合而残留的残基部分，产生-COO-、-SO3 -或下述化学式(2)所示的结构(-OPO3 -)，形成阴离子。此外，例如在丙烯酸类聚合物(A)具有氨基或单取代氨基等阳离子性官能团作为对药物具有亲和性的官能团的情况下，这些阳离子性官能团在电离后作为与丙烯酸类聚合物(A)的聚合物链结合而残留的残基部分，产生-NH3 +或下述化学式(3)所示的结构，成为阳离子。
[化学式3]
Figure BDA0004082483210000131
Figure BDA0004082483210000132
其中，在所述化学式(3)中，R4是与氮原子结合的基团，并且是氢原子以外的其他原子或一价有机基团。
特别是，具有胺结构的药物等碱性药物在粘合层中接受质子而成为阳离子。另一方面，当丙烯酸类聚合物(A)具有所述阴离子性官能团作为对药物具有亲和性的官能团时，阴离子性官能团释放质子而成为阴离子。这样一来，在碱性药物的成为阳离子的部分和与丙烯酸类聚合物(A)的聚合物链结合而残留的阴离子性官能团的残基部分构成的阴离子部分之间产生离子键，使得药物被丙烯酸类聚合物(A)捕捉，使得药物难以在粘合层中扩散转移。
在对药物具有亲和性的官能团中，“单取代氨基”是指氨基所具有的一个氢原子被其他原子或一价有机基团取代的官能团。具体而言，是由-NHR4(R4是与氮原子结合的基团，并且是氢原子以外的其他原子或一价有机基团)表示的官能团。作为单取代氨基，例如可以举出氨基(-NH2)所具有的一个氢原子被烷基取代的单烷基取代氨基等。烷基是由-CnH2n+1(其中n为正整数)表示的基团。单烷基取代氨基的实例包含甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基。
作为含有对药物具有亲和性的官能团的单体，可以举出含有对药物具有亲和性的官能团的乙烯基类单体。作为含有对药物具有亲和性的官能团的乙烯基类单体，例如可举出：
丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸、中康酸、柠康酸、戊烯二酸、丁基马来酸等含羧基的乙烯基类单体；
(甲基)丙烯酸3-磺丙酯等含磺酸基的(甲基)丙烯酸酯；
2-丙烯酰氧基乙基磷酸酯、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸酯等含磷酸基的(甲基)丙烯酸酯；以及
(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸氨基丙酯、(甲基)丙烯酸乙基氨基丙酯、丙烯酰胺等含有氨基或单烷基取代氨基的(甲基)丙烯酸酯；等。
作为形成丙烯酸类聚合物(A)的方法，可以采用以往公知的方法进行。例如，可以举出在聚合引发剂的存在下使所述单体聚合的方法。具体而言，向反应器供给给定量的单体、聚合引发剂及聚合溶剂，在60～80℃的温度下加热4～48小时，使单体自由基聚合。
作为聚合引发剂，可以举出例如2,2’-偶氮二异丁腈(AIBN)、1,1’-偶氮双(环己烷-1-甲腈)、2,2’-偶氮双(2,4’-二甲基戊腈)等偶氮双类聚合引发剂；过氧化苯甲酰(BPO)、过氧化月桂酰(LPO)、过氧化二叔丁基等过氧化物类聚合引发剂等。作为聚合溶剂，例如可以举出：乙酸乙酯、环己烷、甲苯等。进而，聚合反应优选在氮气气氛下进行。
丙烯酸类聚合物(A)可以进行了交联。作为丙烯酸类聚合物(A)的交联方法，可以举出：使用有机过氧化物、交联助剂、交联剂等的化学交联方法、照射电离性放射线的物理交联方法等。此外，作为电离性放射线，例如可以使用电子射线、α射线、β射线、γ射线等。
作为有机过氧化物，可以举出过氧化苯甲酰、过氧化乙酰、过氧化癸酰、过氧化月桂酰、过氧化二异丙苯基、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化2-乙基己酸叔丁酯、过氧化氢异丙苯和叔丁基过氧化氢等。
作为交联助剂，可以举出二乙烯基苯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,9-壬二醇二(甲基)丙烯酸酯、偏苯三酸三烯丙酯、三乙二醇二丙烯酸酯、四乙二醇二丙烯酸酯、丙烯酸氰基乙酯和双(4-丙烯酰氧基聚乙氧基苯基)丙烷等。
作为交联剂，可举出：异氰酸酯类化合物(例如，四亚甲基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、苯二甲基二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、4,4-二苯基甲烷二异氰酸酯、三羟甲基丙烷和六亚甲基二异氰酸酯的三量体加成产物等)；氮丙啶类化合物(例如2,2-双羟甲基丁醇-三[3-(1-氮丙啶基)丙酸]、4,4-双(亚乙基亚氨基羰基氨基)二苯基甲烷等)；有机金属化合物(例如丙氨酸锆和锌、乙酸锌、甘氨酸铵锌、钛化合物等)；金属醇盐(例如，钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异丙酸铝、仲丁酸铝等)；和金属螯合物(例如，二丙氧基双(乙酰丙酮)钛、四辛二醇钛、异丙酸铝、乙酰乙酸乙基铝二异丙酯、三(乙酰乙酸乙酯)铝、三(乙酰丙酮)铝等)。
通过化学交联方法进行丙烯酸类聚合物(A)的交联时，可以通过在有机过氧化物、交联助剂或交联剂的存在下，将丙烯酸类聚合物(A)加热到交联反应进行的温度，使丙烯酸类聚合物(A)交联。此外，在使用交联助剂的情况下，在所述丙烯酸类聚合物(A)的聚合时，除了向反应器供给丙烯酸类聚合物(A)的单体、聚合引发剂和聚合溶剂之外，还可以进一步供给交联助剂，进行自由基聚合，从而得到通过交联助剂进行了交联的丙烯酸类聚合物(A)。
如上所述，丙烯酸类聚合物(A)也可以进行了交联。但是，如果丙烯酸类聚合物(A)进行了交联，则粘合层的凝聚力有时过度增大而抑制药物在粘合层中的扩散转移，由此有时会降低药物的经皮吸收性。因此，优选丙烯酸类聚合物(A)没有交联。
在粘合层中含有的丙烯酸类聚合物(A)未交联的情况下，粘合层的凝胶分数优选为1质量％以下，更优选为0.5质量％以下，更优选为0.1质量％以下，更优选为0.05质量％以下，特别优选为0质量％。
粘合层的凝胶分数是指按照下述要领测定得到的值。测定粘合层的质量[W0(g)]，将其在120℃的二甲苯中浸渍24小时，用200目的金属网过滤不溶解成分，将金属网上的残渣真空干燥。测定得到的干燥残渣的质量[W1(g)]，通过下述式计算粘合层的凝胶分数。
凝胶分数(质量％)＝(W1/W0)×100
丙烯酸类粘合剂中的丙烯酸类聚合物(A)的含量优选为80质量％以上，更优选为90质量％以上，特别优选为100质量％。即，丙烯酸类粘合剂特别优选仅由丙烯酸类聚合物(A)构成。通过使丙烯酸类聚合物(A)的含量为80质量％以上，可以提供粘合性及药物的经皮吸收性优异的贴附剂。
在药物、乙酰丙酸和丙烯酸类粘合剂的总量100质量份中，粘合层中的丙烯酸类粘合剂的含有比例优选为45质量份以上，更优选为50质量份以上，更优选为55质量份以上，更优选为60质量份以上，特别优选为70质量份以上。在药物、乙酰丙酸和丙烯酸类粘合剂的总量100质量份中，粘合层中的丙烯酸类粘合剂的含有比例优选为95质量份以下，优选为90质量份以下，更优选为85质量份以下，特别优选为80质量份以下。丙烯酸类粘合剂的含有比例为45质量份以上时，可以提高粘合层对皮肤的粘合性。通过使丙烯酸类粘合剂的含有比例为95质量份以下，可以以必要的量在粘合层中添加药物或其他添加剂。
(增塑剂)
粘合层优选含有增塑剂。通过增塑剂，可以提高粘合层的粘合性。作为增塑剂，可以举出：肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、己二酸异丙酯等酯类，肉豆蔻醇、鲸蜡醇、辛基十二醇、异硬脂醇、硬脂醇等一元醇类，辛二醇等二元醇类以及流动石蜡等。其中，优选肉豆蔻酸异丙酯、己二酸异丙酯和辛基十二烷醇，更优选肉豆蔻酸异丙酯。增塑剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
相对于100质量份的丙烯酸类粘合剂，粘合层中的增塑剂的含量优选为1质量份以上，更优选为5质量份以上，特别优选为10质量份以上。相对于100质量份的丙烯酸类粘合剂，粘合层中的增塑剂的含量优选为50质量份以下，更优选为45质量份以下。当增塑剂的含量为1质量份以上时，可以通过增塑剂提高粘合层的粘合性。当增塑剂的含量为50质量份以下时，能够维持粘合层的优异的凝聚力。
当粘合层中所含的药物含有游离碱型的胍法辛或其生理上可接受的盐时，相对于100质量份的丙烯酸类粘合剂，粘合层中的增塑剂的含量优选为1质量份以上，更优选为5质量份以上，特别优选为10质量份以上。当粘合层中所含的药物含有游离碱型胍法辛或其生理上可接受的盐时，相对于100质量份的丙烯酸类粘合剂，粘合层中的增塑剂的含量优选为50质量份以下，更优选为25质量份以下，特别优选为15质量份以下。当增塑剂的含量为1质量份以上时，可以通过增塑剂提高粘合层的粘合性。当增塑剂的含量为50质量份以下时，能够维持粘合层的优异的凝聚力。
当粘合层中所含的药物含有游离碱型的罗替戈汀或其生理上可接受的盐时，相对于100质量份的丙烯酸类粘合剂，粘合层中的增塑剂的含量优选为1质量份以上，更优选为5质量份以上，更优选为10质量份以上。在粘合层中所含的药物含有游离碱型的罗替戈汀或其生理学上可接受的盐的情况下，相对于100质量份的丙烯酸类粘合剂，粘合层中的增塑剂的含量优选为50质量份以下，更优选为45质量份以下，更优选为35质量份以下，更优选为20质量份以下，更优选为15质量份以下。当增塑剂的含量为1质量份以上时，可以通过增塑剂提高粘合层的粘合性。当增塑剂的含量为50质量份以下时，能够维持粘合层的优异的凝聚力。
在不影响贴附剂的皮肤刺激性的范围内，粘合层可以包含增粘剂和填充剂等其它添加剂。
(增粘剂)
作为增粘剂，可以举出：萜烯树脂、改性萜烯树脂、氢化萜烯树脂、萜烯酚醛树脂、松香、氢化松香、松香酯、石油树脂、香豆酮·茚树脂、酚醛树脂、二甲苯树脂、脂环族饱和烃树脂等。增粘剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。相对于100质量份的丙烯酸类粘合剂，粘合层中的增粘剂的含量优选为20～80质量份，更优选为30～70质量份。
(填充剂)
填充剂用于调整粘合层的形状保持性。作为填充剂，例如可以举出轻质无水硅酸、氧化钛、氧化锌等无机填充剂；碳酸钙、硬脂酸镁等有机金属盐类；乳糖、结晶纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素等纤维素衍生物；交联聚乙烯吡咯烷酮等。填充剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。相对于100质量份的丙烯酸类粘合剂，粘合层中的填充剂的含量优选为5质量份以下，更优选为0.1～2质量份。
粘合层的厚度为20～200μm，更优选为30～150μm，特别优选为50～120μm。粘合层的厚度为20μm以上时，为了得到所希望的药效，可以在粘合层中含有必要量的药物。粘合层厚度为200μm以下时，制造时不需要强的干燥条件以降低粘合层中的残留溶剂，因此能够抑制粘合层中的药物的挥发或分解。
[支撑体]
在本发明的贴附剂中，粘合层叠层一体化在支撑体的一面。要求支撑体具有防止粘合层中的药物损失并赋予贴附剂自保持性的强度。作为这样的支撑体，可以举出：树脂膜、无纺布、梭织布、针织布、铝片等。
作为构成树脂膜的树脂，例如可以举出：乙酸纤维素、人造丝、聚对苯二甲酸乙二醇酯、增塑乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龙、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、增塑聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯以及聚偏二氯乙烯等。其中，从即使是具有挥散性的药物，也能够防止来自粘合层的药物损失的观点出发，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯。
作为构成无纺布的材料，例如可以举出：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、尼龙、聚酯、维尼纶、SIS共聚物、SEBS共聚物、人造丝、棉等，优选聚酯。需要说明的是，这些材料可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
支撑体可以是单层，也可以是多层叠层一体化而成的叠层片。作为叠层片，例如可以举出：聚对苯二甲酸乙二醇酯片和无纺布或柔软的树脂膜叠层一体化而成的叠层片。
支撑体的厚度没有特别限制，优选为2～200μm，更优选为2～100μm。
[剥离衬垫]
在本发明的贴附剂中，也可以使剥离衬垫以能够剥离的方式叠层一体化在粘合层的一面。剥离衬垫用于防止粘合层中的药物损失、保护粘合层。
作为剥离衬垫，例如可以举出：纸和树脂膜。作为构成树脂膜的树脂，可以举出聚：对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等。优选对剥离衬垫的与粘合层相对的面实施脱模处理。
[贴附剂的制造方法]
作为本发明的贴附剂的制造方法，例如可举出：(1)将含有药物、乙酰丙酸、丙烯酸类粘合剂及溶剂、及根据需要而定的其他添加剂的粘合层形成溶液涂布在支撑体的一面上后，干燥除去溶剂，由此使得粘合层叠层一体化在支撑体的一面，根据需要将剥离衬垫以使得剥离衬垫的进行了脱模处理的面与粘合层相对的状态而叠层在粘合层的方法；(2)将所述粘合层形成溶液涂布在剥离衬垫的实施了脱模处理的面上，使其干燥，从而在剥离衬垫上形成粘合层，使得支撑体叠层一体化在该粘合层上的方法等。
粘合层形成溶液，通过均匀搅拌药物、乙酰丙酸、丙烯酸类粘合剂和溶剂以及根据需要而定的其他添加剂而得到。溶剂的实例包含：甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷和乙酸乙酯等。溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
如上所述，本发明的贴附剂含有粘合性优异的粘合层，因此优选通过将该粘合层直接粘贴在皮肤上而使用贴附剂。
发明的效果
本发明的贴附剂具有所述结构，因此药物的经皮吸收性和对皮肤的粘合性这两者优异。
附图说明
图1是示意性地表示探针粘性试验中的圆柱状探针的移动距离与载荷的关系的图表。
具体实施方式
以下，使用实施例更具体地说明本发明，但本发明不限于此。
实施例
(丙烯酸类聚合物(A1)的制备)
向聚合机供给含有丙烯酸2-乙基己酯75质量份和N-乙烯基-2-吡咯烷酮25质量份的单体、以及乙酸乙酯50质量份构成的反应液，将聚合机内设为80℃的氮气气氛。然后，用24小时向所述反应液中加入使过氧化月桂酰1.2质量份溶解于乙酸乙酯30质量份及环己烷20质量份中而得到的聚合引发剂溶液，同时使所述单体共聚，在聚合结束后进一步向所述反应液中加入乙酸乙酯，得到丙烯酸类聚合物(A1)的含量为30质量％的丙烯酸类聚合物(A1)溶液。
(丙烯酸类聚合物(A2)的制备)
向聚合机供给含有丙烯酸正辛酯40质量份、丙烯酸乙酯50质量份和N-乙烯基-2-吡咯烷酮10质量份的单体、以及乙酸乙酯50质量份构成的反应液，将聚合机内设为80℃的氮气气氛。然后，用24小时向所述反应液中加入使过氧化月桂酰1质量份溶解于乙酸乙酯30质量份及环己烷20质量份中而得到的聚合引发剂溶液，同时使所述单体共聚，聚合结束后在所述反应液中进一步加入乙酸乙酯，得到丙烯酸类聚合物(A2)的含量为30质量％的丙烯酸类聚合物(A2)溶液。
(丙烯酸类聚合物(A3)的制备)
将含有甲基丙烯酸十二烷基酯13质量份、甲基丙烯酸2-乙基己酯78质量份和丙烯酸2-乙基己酯9质量份的单体、以及乙酸乙酯50质量份构成的反应液供给到聚合机，将聚合机内设为80℃的氮气气氛。然后，用24小时向所述反应液中加入使过氧化苯甲酰0.5质量份溶解在乙酸乙酯10质量份和环己烷10质量份中而得到的聚合引发剂溶液，同时使所述单体共聚，在聚合结束后进一步向所述反应液中加入乙酸乙酯，得到丙烯酸类聚合物(A3)的含量为30质量％的丙烯酸类聚合物(A3)溶液。
(丙烯酸类聚合物(A4)的制备)
将含有丙烯酸2-乙基己酯71质量份、丙烯酸甲酯24质量份和丙烯酸2-羟基乙酯5质量份的单体以及乙酸乙酯50质量份构成的反应液供给到聚合机中，将聚合机内设为80℃的氮气气氛。然后，用24小时向所述反应液中加入使过氧化苯甲酰0.5质量份溶解于正己烷10质量份中而得到的聚合引发剂溶液，同时使所述单体共聚，在聚合结束后进一步向所述反应液中加入乙酸乙酯，得到丙烯酸类聚合物(A4)的含量为40质量％的丙烯酸类聚合物(A4)溶液。
(丙烯酸类聚合物(A5)的制备)
向聚合机供给含有丙烯酸正辛酯50质量份、丙烯酸乙酯45质量份和N-乙烯基-2-吡咯烷酮5质量份的单体以及乙酸乙酯140质量份构成的反应液，将聚合机内设为80℃的氮气气氛。然后，用14小时向所述反应液中加入使过氧化月桂酰0.4质量份溶解在乙酸乙酯20质量份中而得到的聚合引发剂溶液，同时使所述单体共聚，在聚合结束后进一步向所述反应液中加入乙酸乙酯，得到丙烯酸类聚合物(A5)的含量为30质量％的丙烯酸类聚合物(A5)溶液。
(丙烯酸类聚合物(A6)的制备)
向聚合机供给含有丙烯酸2-乙基己酯65质量份和N-乙烯基-2-吡咯烷酮35质量份的单体以及乙酸乙酯185质量份构成的反应液，将聚合机内设为80℃的氮气气氛。然后，一边用14小时向所述反应液中加入使过氧化月桂酰0.6质量份溶解于17质量份的乙酸乙酯而得到的聚合引发剂溶液，一边使所述单体共聚，在聚合结束后进一步向所述反应液中加入乙酸乙酯，得到丙烯酸类聚合物(A6)的含量为30质量％的丙烯酸类聚合物(A6)溶液。
(丙烯酸类聚合物(A7)的制备)
向聚合机供给含有丙烯酸2-乙基己酯75质量份、丙烯酸3质量份和N-乙烯基-2-吡咯烷酮22质量份的单体、以及乙酸乙酯150质量份构成的反应液，将聚合机内设为80℃的氮气气氛。然后，一边用14小时向所述反应液中加入使过氧化月桂酰0.6质量份溶解于17质量份的乙酸乙酯而得到的聚合引发剂溶液，一边使所述单体共聚，在聚合结束后进一步向所述反应液中加入乙酸乙酯，得到丙烯酸类聚合物(A7)的含量为30质量％的丙烯酸类聚合物(A7)溶液。
用于制备丙烯酸类聚合物(A1)～(A7)的单体的溶解度参数分别示于表1。
[表1]
Figure BDA0004082483210000211
(实施例1)
在粘合层中，以使得游离碱型布南色林、乙酰丙酸和丙烯酸类聚合物(A1)分别成为表2所示的配合量的方式，混合游离碱型布南色林、乙酰丙酸和丙烯酸类聚合物(A1)溶液，制备粘合层形成溶液。接着，准备实施了聚硅氧烷脱模处理的厚度38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为脱模衬垫。在该聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的聚硅氧烷脱模处理面上涂布粘合层形成溶液，在60℃下干燥30分钟，由此制备在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的聚硅氧烷脱模处理面上形成有厚度80μm的粘合层的叠层体。然后，准备厚度25μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为支撑体，以使得该支撑体的一面与所述叠层体的粘合层相对的方式进行重合，将叠层体的粘合层转印到支撑体上，使其叠层一体化，由此制造贴附剂。粘合层的凝胶分数如表2所示。
需要说明的是，相对于液温为35℃的乙酰丙酸1mL，游离碱型布南色林可以溶解0.1g以上。
(实施例2)
在粘合层中，以使得游离碱型布南色林、乙酰丙酸及丙烯酸类聚合物(A2)分别成为表2所示的配合量的方式，混合游离碱型布南色林、乙酰丙酸及丙烯酸类聚合物(A2)溶液，制备粘合层形成溶液，除此之外，与实施例1同样地制造贴附剂。粘合层的凝胶分数如表2所示。
(实施例3)
在粘合层中，以使得游离碱型布南色林、乙酰丙酸及丙烯酸类聚合物(A4)分别成为表2所示的配合量的方式，混合游离碱型布南色林、乙酰丙酸及丙烯酸类聚合物(A4)溶液，制备粘合层形成溶液，除此之外，与实施例1同样地制造贴附剂。粘合层的凝胶分数如表2所示。
(比较例1)
在粘合层中，以使得游离碱型布南色林、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)分别为表2所示的配合量的方式，混合游离碱型布南色林、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)溶液，制备粘合层形成溶液，除此之外，与实施例1同样地制造贴附剂。粘合层的凝胶分数如表2所示。
(比较例2)
在粘合层中，以使得游离碱型布南色林、乙酰丙酸及丙烯酸类聚合物(A3)分别成为表2所示的配合量的方式，混合游离碱型布南色林、乙酰丙酸及丙烯酸类聚合物(A3)溶液，制备粘合层形成溶液，除此之外，与实施例1同样地制造贴附剂。粘合层的凝胶分数如表2所示。但是，在比较例2的贴附剂中，在刚刚制造后，被认为是乙酰丙酸的液体成分在粘合层表面过度渗出，使得粘合层的粘合性降低，因此对比较例2的贴附剂不进行后述的经皮吸收性的评价。
(实施例4)
在粘合层中，以使得游离碱型胍法辛、乙酰丙酸、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)分别为表3所示的配合量的方式，混合游离碱型胍法辛、乙酰磷酸、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)溶液，制备粘合层形成溶液。接着，准备实施了聚硅氧烷脱模处理的厚度75μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为脱模衬垫，在该聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的聚硅氧烷脱模处理面上涂布粘合层形成溶液，在60℃下干燥30分钟，由此制备在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的聚硅氧烷脱模处理面上形成有厚度70μm的粘合层的叠层体。然后，准备厚度38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为支撑体，以使得该支撑体的一面与所述叠层体的粘合层相对的方式进行重合，将叠层体的粘合层转印到支撑体上，使其叠层一体化，由此制造贴附剂。粘合层的凝胶分数如表3所示。
需要说明的是，相对于液温为35℃的乙酰丙酸1mL，游离碱型胍法辛可以溶解0.1g以上。
(比较例3)
在粘合层中，以使得游离碱型胍法辛、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)分别成为表3所示的配合量的方式，混合游离碱型胍法辛、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)溶液，制备粘合层形成溶液，除此之外，与实施例4同样地制造贴附剂。粘合层的凝胶分数如表3所示。
需要说明的是，在表3中，粘合层中的游离碱型胍法辛、乙酰丙酸、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)的各配合量用不被括弧包围的数值表示。此外，在表3的各成分栏中，用括弧包围的数值表示了：粘合层中的游离碱型胍法辛、乙酰丙酸和丙烯酸类聚合物(A2)的总量100质量份中，游离碱型胍法辛、乙酰丙酸和丙烯酸类聚合物(A2)的各含有比例。进而，在表3的肉豆蔻酸异丙酯一栏中，用括弧包围的数值表示了：粘合层中肉豆蔻酸异丙酯相对于丙烯酸类聚合物(A2)100质量份的含量。
(实施例5)
在粘合层中，以使得游离碱型罗替戈汀、乙酰丙酸、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)分别成为表4所示的配合量的方式，混合游离碱型罗替戈汀、乙酰丙酸、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)溶液，制备粘合层形成溶液。接着，准备实施了聚硅氧烷脱模处理的厚度38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为脱模衬垫，在该聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的聚硅氧烷脱模处理面上涂布粘合层形成溶液，在60℃下干燥30分钟，由此制备在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的聚硅氧烷脱模处理面上形成有厚度45μm的粘合层的叠层体。然后，准备厚度25μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为支撑体，以使得该支撑体的一面与所述叠层体的粘合层相对的方式进行重合，将叠层体的粘合层转印到支撑体上，使其叠层一体化，由此制造贴附剂。粘合层的凝胶分数示于表4。
需要说明的是，相对于液温为35℃的乙酰丙酸1mL，游离碱型罗替戈汀可以溶解0.1g以上。
(比较例4)
在粘合层中，以使得游离碱型罗替戈汀、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)分别成为表4所示的配合量的方式，混合游离碱型罗替戈汀、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A2)溶液，制备粘合层形成溶液，除此之外，与实施例5同样地制造贴附剂。粘合层的凝胶分数示于表4。
(比较例5)
在粘合层中，以使得游离碱型罗替戈汀、乙酰丙酸、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A3)分别成为表4所示的配合量的方式，混合游离碱型罗替戈汀、乙酰丙酸、肉豆蔻酸异丙酯及丙烯酸类聚合物(A3)溶液，制备粘合层形成溶液，除此之外，与实施例5同样地制造贴附剂。但是，在比较例5的贴附剂中，在刚刚制造后，被认为是乙酰丙酸的液体成分在粘合层表面过度渗出，使得粘合层的粘合性降低，因此对比较例5的贴附剂不进行后述的经皮吸收性的评价。粘合层的凝胶分数示于表4。
(实施例6～16和比较例6～8)
在粘合层中，以使得游离碱型罗替戈汀、乙酰丙酸、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯酸类聚合物(A1)～丙烯酸类聚合物(A3)及丙烯酸类聚合物(A5)～丙烯酸类聚合物(A7)分别为表4所示的配合量的方式混合游离碱型罗替戈汀、乙酰丙酸、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯酸类聚合物(A1)溶液～丙烯酸类聚合物(A3)溶液、以及丙烯酸类聚合物(A5)溶液～丙烯酸类聚合物(A7)溶液，制备粘合层形成溶液，除此之外，与实施例5同样地制造贴附剂。粘合层的凝胶分数示于表4。
需要说明的是，在表4中，粘合层中的游离碱型罗替戈汀、乙酰丙酸、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯酸类聚合物(A)的各配合量用不被括弧包围的数值表示。此外，在表4的各成分栏中，用括弧包围的数值表示了：粘合层中的游离碱型罗替戈汀、乙酰丙酸、丙烯酸类聚合物(A)的总量100质量份中，游离碱型罗替戈汀、乙酰丙酸、丙烯酸类聚合物(A)的各含有比例。进而，在表4的肉豆蔻酸异丙酯一栏中，用括弧包围的数值表示了粘合层中肉豆蔻酸异丙酯相对于100质量份的丙烯酸类聚合物(A)的含量。
(贴附剂的性能评价)
对于实施例和比较例的贴附剂，按照下述顺序评价经皮吸收性。此外，对于实施例及比较例的贴附剂，按照下述顺序评价粘合性。
(经皮吸收性)
由贴附剂冲压5片面积为3cm2的平面正方形的试验片。将3片试验片的粘合层分别溶解于溶剂，使用HPLC(高速液相色谱法)测定药物量，将它们的相加平均值设定为“试验前的药物量(μg/cm2)”。从剩下的2片试验片分别剥离剥离衬垫，使粘合层成为整个面露出的状态后，将各试验片在对背部进行了剃毛的Wistar类大鼠(7周龄)的背部粘贴24小时。将试验片从大鼠背部剥离后，将粘合层分别溶解于溶剂中，使用HPLC测定药物量，将这些的相加平均值设定为“试验后的药物量(μg/cm2)”。将从“试验前的药物量”减去“试验后的药物量”而得到的值作为“经皮吸收量(μg/cm2)”，如表2～4所示。
需要说明的是，作为为了使用HPLC测定药物量而使粘合层溶解的溶剂，在粘合层中所含的药物为游离碱型布南色林或游离碱型罗替戈汀的情况下使用四氢呋喃，在粘合层中含有的药物为游离碱型胍法辛的情况下使用二甲基甲酰胺。
(粘合性的试验)
从贴附剂剪出试验片(纵1.7mm×横1.7mm)。从试验片剥离除去剥离衬垫，使粘合层露出，将试验片载置在水平面上并使该粘合层朝上。根据第十七修改日本药典的一般试验法“6.13粘合力试验法”的“3.4探针粘性试验法”，使圆柱状探针接触粘合层表面后，从粘合层表面沿垂直方向移动圆柱状探针并进行剥离，在该剥离时作为载荷(N/cm2)而测定圆柱状探针受粘合层表面粘合力的阻力。需要说明的是，载荷的测定，在与粘合层表面接触的圆柱状探针的单位移动距离中，改变测定间隔，并进行多次测定。
具体而言，在与粘合层表面接触的圆柱状探针的移动距离达到0.12mm为止，圆柱状探针每移动0.01mm就测定载荷(测定次数n：第1～12次)。从圆柱状探针的移动距离超过0.12mm达到0.48mm为止，圆柱探针每移动0.02mm就测定载荷(测定次数n：13～30次)。从圆柱状探针的移动距离超过0.48mm达到1.02mm为止，圆柱状探针每移动0.03mm就测定载荷(测定次数n：31～48次)。从圆柱状探针的移动距离超过1.02mm达到1.98mm为止，圆柱状探针每移动0.04mm就测定载荷(测定次数n：49～72次)。之后，圆柱状探针每移动0.05mm就测定载荷(测定次数n：第73次以后)。然后，剥离圆柱状探针所需的最大载荷(N/cm2)及载荷面积[(N/cm2)×mm]如表2～4所示。
需要说明的是，对于测定与粘合层表面接触的圆柱状探针的移动距离达到27mm为止的载荷，将第n次测定的载荷设为Ln(N/cm2)，基于下述式(1)计算出载荷面积。需要说明的是，以下记载载荷面积的说明。首先，将如上所述测定的载荷的测定值绘制成X轴为圆柱状探针的移动距离(mm)、Y轴为载荷(N/cm2)的曲线图。图1表示所述图表的示意图。载荷面积是所述曲线图中，由所述曲线、X轴、以及通过X＝27mm时的X轴上的点且平行于Y轴的直线L所包围的部分(图1中的斜线部分)的面积近似的值。即，载荷面积相当于与粘合层表面接触的圆柱状探针的移动距离达到27mm为止的载荷的积分值。
[数学式1]
Figure BDA0004082483210000261
探针粘性试验法中的最大载荷优选为23N/cm2以上。如果最大载荷为23N/cm2以上，则粘合层具有优异的粘合性，能够降低粘贴中贴附剂从皮肤剥离，从而将贴附剂稳定地粘贴到皮肤上。需要说明的是，如果最大载荷过高，则在将贴附剂从皮肤剥离时有可能损伤皮肤。因此，探针粘性试验法中的最大载荷优选为100N/cm2以下。
此外，探针粘性试验法中的载荷面积优选为20(N/cm2)×mm以上。如果载荷面积为20(N/cm2)×mm以上，则粘合层具有更优异的粘合性，能够在粘贴中进一步降低贴附剂从皮肤剥离，从而能够更稳定地将贴附剂粘贴在皮肤上。需要说明的是，如果载荷面积过高，则在将贴附剂从皮肤剥离时有可能损伤皮肤。因此，探针粘性试验法中的载荷面积优选为120(N/cm2)×mm以下。
[表2]
Figure BDA0004082483210000271
[表3]
Figure BDA0004082483210000281
[表4]
Figure BDA0004082483210000291
工业实用性
根据本发明，可以提供药物的经皮吸收性和对皮肤的粘合性这两者优异的贴附剂。
(相关申请的相互参照)
本申请要求基于2020年8月19日提交的日本专利申请第2020-138958号的优先权，该申请的公开通过参照而整体并入本文。

Claims (9)

1.一种贴附剂，其包含支撑体、和叠层一体化于所述支撑体的一面的粘合层，
所述粘合层含有药物、乙酰丙酸、以及丙烯酸类粘合剂，所述丙烯酸类粘合剂含有丙烯酸类聚合物(A)，所述丙烯酸类聚合物(A)包含溶解度参数为9(cal/cm3)1/2以上的乙烯基类单体(I)部分。
2.根据权利要求1所述的贴附剂，其中，
药物在分子结构中包含胺结构。
3.根据权利要求1所述的贴附剂，其中，
药物包含选自布南色林、丁丙诺啡、罗替戈汀和胍法辛中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的贴附剂，其中，
乙酰丙酸相对于药物的质量比[(乙酰丙酸的质量)/(药物的质量)]为0.2以上且4以下。
5.根据权利要求1所述的贴附剂，其中，
乙烯基类单体(I)部分包含选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮部分、二丙酮丙烯酰胺部分、丙烯酸甲酯部分和丙烯酸2-羟乙酯部分中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的贴附剂，其中，
丙烯酸类聚合物(A)包含溶解度参数低于9(cal/cm3)1/2的乙烯基类单体(II)部分。
7.根据权利要求6所述的贴附剂，其中，
乙烯基类单体(II)部分包含烷基的碳原子数为1～16的(甲基)丙烯酸烷基酯部分。
8.根据权利要求6所述的贴附剂，其中，
乙烯基类单体(II)部分包含选自丙烯酸乙酯部分、丙烯酸2-乙基己酯部分、甲基丙烯酸2-乙基己酯部分、丙烯酸正辛酯部分和甲基丙烯酸十二烷基酯部分中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的贴附剂，其中，
药物包含选自布南色林、丁丙诺啡、罗替戈汀和胍法辛中的至少一种，
乙烯基类单体(I)部分包含选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮部分、二丙酮丙烯酰胺部分、丙烯酸甲酯部分、丙烯酸2-羟乙酯部分和丙烯酸部分中的至少一种，并且
乙烯基类单体(II)部分包含选自丙烯酸乙酯部分、丙烯酸2-乙基己酯部分、甲基丙烯酸2-乙基己酯部分、丙烯酸正辛酯部分和甲基丙烯酸十二烷基酯部分中的至少一种。
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