WO2021166986A1 - 貼付製剤 - Google Patents

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WO2021166986A1
WO2021166986A1 PCT/JP2021/006051 JP2021006051W WO2021166986A1 WO 2021166986 A1 WO2021166986 A1 WO 2021166986A1 JP 2021006051 W JP2021006051 W JP 2021006051W WO 2021166986 A1 WO2021166986 A1 WO 2021166986A1
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WO
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propylene glycol
drug
fatty acid
adhesive layer
patch
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PCT/JP2021/006051
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French (fr)
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海治 藤原
洋輝 今井
智也 田中
真人 西村
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日東電工株式会社
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Priority to US17/904,543 priority patent/US20230104666A1/en
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    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters

Definitions

  • the present invention relates to a patch containing a drug, levulinic acid, and a propylene glycol fatty acid ester.
  • Percutaneous absorption preparations such as patch preparations are not only aimed at treating lesions on the skin surface or tissues directly under the skin application site by local drug absorption, but also the drug that has penetrated the skin is further subcutaneously micronized. It is used as a preparation that is expected to act on the whole body by being taken directly into blood vessels.
  • Transdermal administration of the drug with such a patch or the like can avoid the first pass effect in the liver, so that overdose of the drug can be suppressed, and when the transdermal administration of the drug is interrupted, By peeling the patch from the applied skin surface, it has the advantage that the administration of the drug can be easily and safely interrupted.
  • the skin to which the patch is applied has a barrier function to prevent foreign substances from entering from the outside, in many cases, a necessary and sufficient amount of the drug is used to exert the medicinal effect of the drug. Is difficult to penetrate through the skin. Therefore, conventionally, various measures have been taken to improve the transdermal permeability of the drug.
  • Patent Document 1 it is conceivable to improve the skin permeability of the drug by increasing the plane area of the patched product, but the problem of handleability due to the large plane area (difficult to stick to the skin, difficult to replace, etc.) , There is a problem that stuffiness and itching sensation are likely to occur during application to the skin (Patent Document 1). Attempts have also been made to improve the skin permeability of drugs by including a transdermal absorption promoter in the patch formulation, but it may be difficult to obtain sufficient skin permeability depending on the drug. Alternatively, depending on the type of the transdermal absorption promoter, adverse effects such as a decrease in the adhesive property (cohesive force, etc.) of the patch may occur (Patent Document 2).
  • an object of the present invention is to provide a patch preparation having excellent skin permeability of a drug and good adhesive properties.
  • the present inventors have applied a drug (excluding tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof), levulinic acid, to the pressure-sensitive adhesive layer in the patch formulation.
  • a drug excluding tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • levulinic acid levulinic acid
  • propylene glycol fatty acid ester it has been found that practical adhesive properties and drug skin permeability as a transdermal preparation can be imparted, and skin irritation at the time of peeling can be reduced.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • the patch layer is characterized by containing a drug (excluding tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof), levulinic acid, and a propylene glycol fatty acid ester (hereinafter, "the patch of the present invention”). It may also be referred to as “formulation”).
  • the patch preparation according to the above [1] wherein the propylene glycol fatty acid ester is an ester of propylene glycol and a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms.
  • [6] The patch according to any one of [1] to [5] above, wherein the content of the propylene glycol fatty acid ester in 100% by mass of the pressure-sensitive adhesive layer is 1 to 30% by mass.
  • [7] The patch according to any one of the above [1] to [6], wherein the content ratio of levulinic acid and propylene glycol fatty acid ester is 1: 0.1 to 1:20 in terms of mass ratio.
  • a patch preparation having excellent skin permeability of a drug and good adhesive properties (cohesive force, water-resistant adhesiveness, etc.).
  • FIG. 1A and 1B are views showing a measurement method of an underwater constant load peeling test of a patched product
  • FIG. 1A is a schematic perspective view thereof
  • FIG. 1B is a schematic front view thereof. Note that each dimension and dimensional ratio in the figure are exaggerated for convenience of explanation and may differ from the actual ratio.
  • Adhesive layer The patch of the present invention is characterized by containing a drug, levulinic acid, and a propylene glycol fatty acid ester in the adhesive layer.
  • the drug in the patch of the present invention may be a drug that can be administered to a mammal such as a human through its skin (that is, a drug that can be transdermally absorbed), except that tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is removed.
  • a mammal such as a human through its skin
  • drugs include, for example, systemic anesthetics, hypnotics / sedatives, antitussives, antipyretic analgesics, antitussives, vasodilators, neuropsychiatric drugs, central nervous system drugs, anti-dementia drugs, local anesthetics, skeletal muscles.
  • the drug may be in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, but is, for example, formate, acetate, lactate, adipate, citrate, tartrate, methanesulfonate (also called mesylate), benzene.
  • Addition salts of organic acids such as sulfonates (also called besilates), fumarates, maleates; addition salts of inorganic acids such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates; meglumine salts, piperazine salts ,
  • Addition salts of organic bases such as tromethamine salt, choline salt, diethylamine salt, tert-butylamine salt; addition salts of inorganic bases such as sodium salt, calcium salt, potassium salt, magnesium salt, aluminum salt, ammonium salt; etc. Be done.
  • the drug may be a solvate (for example, a hydrate, an ethanol solvate, a propylene glycol solvate) or a non-solvate.
  • a basic drug having a basic group As the drug in the patch preparation of the present invention, it is preferable to use a basic drug having a basic group.
  • drugs include, for example, alcoholic hydroxy groups, sulfanyl groups, phenolic hydroxy groups, and amino groups (eg, primary amino group (-NH 2 ), secondary amino group (-NRH), first. Select from the group consisting of a tertiary amino group (-NRR'); where R and R'independently represent an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group). Examples thereof include drugs having at least one functional group to be treated.
  • the partition coefficient of the drug (1-octanol / water) in the patch formulation of the present invention is preferably -1, more preferably 0, still more preferably 1, and the upper limit of logPow is preferable. Is 7, more preferably 6, and even more preferably 5.
  • the logpower of the drug is in the range of -1 to 7, the drug dispersibility in the pressure-sensitive adhesive layer is excellent.
  • logPower is an index showing the hydrophilicity or hydrophobicity of a drug, and is "OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS 107, Applied by the Council on 27th July 1995, Partition Coefficient (n-octanol / water), Shake.
  • the value measured for each drug by the method described in "Flask Method”, and the logarithmic base of logPow is 10.
  • logPow was calculated using logP calculation software (manufactured by Scigress Fujitsu Limited).
  • the structural formula of the compound is input to the calculation software to calculate logPower.
  • the content of the drug in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited as long as the effect of the drug is exhibited and side effects do not occur, but the lower limit of the content of the drug is preferably 100% by mass of the pressure-sensitive adhesive layer. , 0.1% by mass, more preferably 0.5% by mass, still more preferably 1% by mass.
  • the upper limit of the drug content is preferably 50% by mass, more preferably 40% by mass, and further preferably 30% by mass in 100% by mass of the pressure-sensitive adhesive layer. If the content of the drug is less than 0.1% by mass, sufficient drug efficacy may not be obtained, and conversely, if the content of the drug exceeds 50% by mass, side effects caused by the drug (for example, during application). Skin irritation, etc.) may occur.
  • the levulinic acid used in the present invention is an organic acid classified as keto acid.
  • Levulinic acid may be in the form of a free acid (ie, levulinic acid itself) or in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts such as sodium salt and the like.
  • a commercially available product may be used as it is, or a pharmaceutically acceptable salt thereof prepared from levulinic acid according to a method known per se may be used.
  • levulinic acid used in the present invention levulinic acid, which is a free acid, is preferable.
  • the content of levulinic acid in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but the upper limit of the content of levulinic acid is preferably 30% by mass, more preferably 20% by mass, based on 100% by mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It is more preferably 15% by mass.
  • the lower limit of the content of levulinic acid is preferably 0.1% by mass, more preferably 0.5% by mass, and further preferably 1% by mass in 100% by mass of the pressure-sensitive adhesive layer. When the content of levulinic acid in the pressure-sensitive adhesive layer is less than 0.1% by mass, it becomes difficult to obtain necessary and sufficient skin permeability of the drug.
  • the content of levulinic acid in the pressure-sensitive adhesive layer exceeds 30% by mass, the shape-retaining property of the pressure-sensitive adhesive layer is lowered, and glue squeezes out during storage of the patch-coated product, or after application of the patch-coated product, When the patch is peeled off from the skin surface, adhesive residue may be left on the skin surface.
  • the propylene glycol fatty acid ester used in the present invention is an ester of propylene glycol and a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms, and examples thereof include propylene glycol monofatty acid ester and propylene glycol difatty acid ester. Be done.
  • Specific examples of the propylene glycol fatty acid ester include, for example, propylene glycol monocaprelate, propylene glycol monocaplate, propylene glycol monolaurate, propylene glycol monostearate, propylene glycol monooleate, propylene glycol dicaprelate, and propylene glycol dicaplate.
  • Propylene Glycol Dicaprylate / Dica Plate (Propylene Glycol Dicapryloca Plate), Propylene Glycol Dilaurate, Propylene Glycol Distearate, Propylene Glycol Diisostearate, Propylene Glycol Diolate, etc.
  • Esterates with saturated or unsaturated fatty acids having 8 to 14 carbon atoms are preferable, and propylene glycol monocaprelate or propylene glycol monolaurate is more preferable.
  • These propylene glycol fatty acid esters can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the propylene glycol fatty acid ester in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but the upper limit of the content of the propylene glycol fatty acid ester is preferably 30% by mass, more preferably 30% by mass, based on 100% by mass of the pressure-sensitive adhesive layer. , 25% by mass, more preferably 20% by mass.
  • the lower limit of the content of the propylene glycol fatty acid ester is preferably 1% by mass, more preferably 2% by mass, and further preferably 3% by mass in 100% by mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the content ratio of levulinic acid and propylene glycol fatty acid ester (levulinic acid: propylene glycol fatty acid ester) in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 1: 0.1 to 1:20 in terms of mass ratio, which is more preferable. Is in the range of 1: 0.2 to 1:15, more preferably 1: 0.3 to 1:10, and particularly preferably 1: 0.5 to 1:10.
  • the content of propylene glycol fatty acid ester in the pressure-sensitive adhesive layer and the content ratio of levulinic acid and propylene glycol fatty acid ester are out of the above ranges, good drug skin permeability and practical adhesive properties (cohesion) It becomes difficult to achieve both strength and water resistance (adhesion resistance, etc.).
  • the pressure-sensitive adhesive layer further contains a fatty acid ester other than the propylene glycol fatty acid ester.
  • fatty acid esters include fatty acid alkyl esters such as ethyl laurate, isostearyl laurate, isopropyl myristate, isotridecyl myristate, isopropyl palmitate, octyl palmitate, and ethyl oleate (having 1 carbon number).
  • the content of other fatty acid esters in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but the upper limit of the content of other fatty acid esters is preferably 85% by mass, more preferably 85% by mass, based on 100% by mass of the pressure-sensitive adhesive layer. , 80% by mass, more preferably 75% by mass.
  • the lower limit of the content of the other fatty acid ester is preferably 5% by mass, more preferably 7.5% by mass, and further preferably 10% by mass in 100% by mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • a pressure-sensitive adhesive layer containing a non-water-containing pressure-sensitive adhesive base is preferable in order to exhibit good skin adhesiveness.
  • a non-moisture-containing pressure-sensitive adhesive layer is not limited to a layer that does not completely contain water, and a small amount of water (for example, in the pressure-sensitive adhesive layer) derived from water in the air or skin or the like. Those containing (less than 1% by mass) are included.
  • the pressure-sensitive adhesive base means a polymer that constitutes a matrix of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive is, if necessary, blended with a tack fire (adhesive-imparting agent) described later to form a pressure-sensitive adhesive.
  • Only one type of adhesive base may be used, or two or more types may be used in combination.
  • Examples of the non-hydrous adhesive base include acrylic polymers such as (meth) acrylic acid ester-based polymers; styrene-isoprene-styrene block copolymers, styrene-butadiene-styrene block copolymers, polyisoprenes, and polys.
  • Rubber-based polymers such as isobutylene and polybutadiene; silicone-based polymers such as silicone rubber, dimethylsiloxane base, and diphenylsiloxane base can be mentioned.
  • an acrylic polymer is contained because it is easy to adjust the release property of the drug and the adhesive force, and it is less irritating to the skin. Is preferable.
  • the acrylic polymer is not particularly limited, but for example, an acrylic polymer obtained from a monomer mixture containing a (meth) acrylic acid alkyl ester monomer is preferably used.
  • (meth) acrylic means both "acrylic" and "methacryl”.
  • the (meth) acrylic acid alkyl ester monomer (hereinafter, also referred to as “first monomer”) is not particularly limited, but has an alkyl group having 4 or more carbon atoms from the viewpoint of adhesiveness.
  • a (meth) acrylic acid alkyl ester monomer is preferable.
  • Examples of the (meth) acrylic acid alkyl ester monomer include an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, and a hexyl group.
  • Heptyl group, octyl group, 2-ethylhexyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group and the like are linear alkyl groups or branched alkyl groups having 4 to 13 carbon atoms (meth).
  • Acrylic acid alkyl ester monomer can be mentioned. Among them, butyl (meth) acrylate and 2-ethylhexyl (meth) acrylate are preferable, and 2-ethylhexyl acrylate is particularly preferable.
  • These (meth) acrylic acid alkyl ester monomers can be used alone or in combination of two or more.
  • N-vinyl cyclic amide (hereinafter, also referred to as “second monomer”) in addition to the (meth) acrylic acid alkyl ester monomer.
  • Acrylic polymers obtained by copolymerizing the body mixture are preferable.
  • N-vinyl cyclic amides include N-vinyl-2-pyrrolidone, N-vinyl-2-piperidone, N-vinyl-3-morpholinone, N-vinyl-2-caprolactam, and N-vinyl-1. , 3-Oxazine-2-one, N-vinyl-3,5-morpholindione and the like. Of these, N-vinyl-2-pyrrolidone is particularly preferable.
  • These N-vinyl cyclic amides can be used alone or in combination of two or more.
  • N-vinyl cyclic amide When N-vinyl cyclic amide is contained as a monomer component constituting the acrylic polymer, the content thereof is preferably 75% by mass or less, more preferably 1 to 75% in the acrylic polymer. It is by mass, more preferably 5 to 75% by mass, particularly preferably 10 to 70% by mass, and most preferably 15 to 65% by mass.
  • the adhesive force and cohesive force of the patch By copolymerizing N-vinyl cyclic amide, the adhesive force and cohesive force of the patch can be adjusted, and the solubility of the drug in the adhesive layer and the release property of the drug from the adhesive layer can be adjusted. can do. If the content of N-vinyl cyclic amide in the acrylic polymer exceeds 75% by mass, the tackiness and adhesive strength of the obtained patch may decrease.
  • a monomer component constituting the acrylic polymer a monomer mixture containing a monomer having another functional group (hereinafter, also referred to as “third monomer”) is copolymerized. It may be an acrylic polymer.
  • examples of such other functional groups include a carboxyl group, a hydroxy group, a vinyl group and the like, and among them, a carboxyl group and a hydroxy group are preferable.
  • Specific examples of monomers having other functional groups include (meth) acrylic acid, itaconic acid, (anhydrous) maleic acid, mesaconic acid, citraconic acid, glutaconic acid, and (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester.
  • N-hydroxyalkyl (meth) acrylamide examples thereof include (meth) acrylic acid hydroxypropyl ester and N-hydroxyalkyl (meth) acrylamide.
  • the N-hydroxyalkyl (meth) acrylamide is preferably N-hydroxyalkyl (C1-4) (meth) acrylamide having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and more preferably the carbon number of the alkyl group. Is N-hydroxyalkyl (C2-4) acrylamide, which is 2-4.
  • the alkyl group in the hydroxyalkyl group may be linear or branched.
  • N-hydroxyalkyl (meth) acrylamide examples include N- (2-hydroxyethyl) acrylamide, N- (2-hydroxyethyl) methacrylamide, N- (2-hydroxypropyl) acrylamide, and N-(.
  • 2-Hydroxypropyl) methacrylamide N- (1-hydroxypropyl) acrylamide, N- (1-hydroxypropyl) methacrylamide, N- (3-hydroxypropyl) acrylamide, N- (3-hydroxypropyl) methacrylicamide, N- (2-Hydroxybutyl) Acrylamide, N- (2-Hydroxybutyl) Acrylamide, N- (3-Hydroxybutyl) Acrylamide, N- (3-Hydroxybutyl) Acrylamide, N- (4-Hydroxybutyl) Examples thereof include acrylamide and N- (4-hydroxybutyl) methacrylicamide.
  • acrylic acid, methacrylic acid, acrylate hydroxyethyl ester, N- (2-hydroxyethyl) acrylamide, N- (2-hydroxyethyl) methacrylicamide are preferable, and acrylic acid, Acrylic acid hydroxyethyl ester and N- (2-hydroxyethyl) acrylamide are more preferable.
  • acrylic acid, methacrylic acid, acrylate hydroxyethyl ester, N- (2-hydroxyethyl) acrylamide, N- (2-hydroxyethyl) methacrylicamide are preferable, and acrylic acid, Acrylic acid hydroxyethyl ester and N- (2-hydroxyethyl) acrylamide are more preferable.
  • These other monomers having functional groups can be used alone or in combination of two or more.
  • the acrylic polymer is a (meth) acrylic acid alkyl ester (first monomer), an N-vinyl cyclic amide (second monomer), and a monomer having other functional groups (third monomer). ),
  • the copolymerization ratio (first monomer / second monomer / third monomer) is 20 to 90% by mass / 5 to 75% by mass / 1 to 15.
  • the mass% is preferable, 25 to 85% by mass / 10 to 70% by mass / 1 to 10% by mass is more preferable, and 30 to 80% by mass / 15 to 65% by mass / 1 to 10% by mass is particularly preferable.
  • the acrylic polymer can be obtained by a known polymerization method such as a solution polymerization method, an emulsion polymerization method, or a suspension polymerization method. It can also be obtained by performing radical polymerization using a radical polymerization initiator such as a peroxide compound (for example, benzoyl peroxide) or an azo compound (for example, azobisisobutyronitrile). ..
  • a radical polymerization initiator such as a peroxide compound (for example, benzoyl peroxide) or an azo compound (for example, azobisisobutyronitrile).
  • a tack fire (adhesive imparting agent) may be further added in order to impart adhesiveness at room temperature to the adhesive layer.
  • a tack fire may be further blended in order to enhance the adhesiveness of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the tack fire those known in the field of the patch formulation can be appropriately selected and used.
  • tack fire examples include petroleum-based resins (for example, aromatic petroleum resins, aliphatic petroleum resins, etc.), terpene-based resins, rosin-based resins, kumaron inden resins, and styrene-based resins (for example, styrene).
  • petroleum-based resins for example, aromatic petroleum resins, aliphatic petroleum resins, etc.
  • terpene-based resins for example, rosin-based resins, kumaron inden resins
  • styrene-based resins for example, styrene
  • examples thereof include resins, poly ( ⁇ -methylstyrene) and the like), hydrogenated petroleum resins (for example, alicyclic saturated hydrocarbon resins and the like) and the like.
  • an alicyclic saturated hydrocarbon resin is preferable because the storage stability of the drug is improved.
  • its content in the pressure-sensitive adhesive layer is usually 30 parts by mass or more and less than 100 parts by mass, preferably 50 parts by mass or more and 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the pressure-sensitive adhesive base. Less than a copy.
  • a cross-linking treatment can be performed as necessary in order to impart an appropriate cohesive force to the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the cross-linking treatment includes physical cross-linking treatment (for example, cross-linking treatment by ⁇ -ray irradiation, electron beam irradiation, etc.) and chemical cross-linking treatment (for example, organic peroxide, isocyanate compound, organic metal salt, metal alcoholate, metal).
  • Cross-linking treatment with a cross-linking agent such as a chelate compound, an epoxy compound, or a primary amino group-containing compound
  • the chemical cross-linking treatment include organic peroxides such as benzoyl peroxide, isocyanate compounds such as tolylene diisocyanate and hexamotylene diisocyanate, and epoxy compounds such as glycerin triglycidyl ether and triglycidyl isocyanurate. , Aluminum tris (acetylacetonate), aluminum ethylacetacetate diisopropirate and other metal chelating compounds and the like.
  • the amount of the cross-linking agent to be blended can be appropriately adjusted depending on the type of the pressure-sensitive adhesive base and the cross-linking agent, but is preferably 0.03 to 2. It is 0 parts by mass, more preferably 0.05 to 1.5 parts by mass, and even more preferably 0.07 to 1.0 parts by mass.
  • the pressure-sensitive adhesive layer in the patched product of the present invention may contain a fragrance, a colorant, a plasticizer, a softening agent, a filler, a stabilizer, an antioxidant, and an antibacterial agent, as necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Various additives such as an agent and a bactericide may be appropriately blended.
  • the additive those known in the field of the patch formulation can be appropriately selected and used.
  • the upper limit of the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 500 ⁇ m, more preferably 400 ⁇ m, and even more preferably 300 ⁇ m.
  • the lower limit of the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 10 ⁇ m, more preferably 20 ⁇ m, and even more preferably 30 ⁇ m.
  • the support constituting the patched product of the present invention is not particularly limited as long as it can form and hold the pressure-sensitive adhesive layer on one side.
  • the material of the support include polyester (for example, polyethylene terephthalate (PET), etc.), polyamide (for example, nylon, etc.), polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride (trade name: Saran, etc.), and ionomer resin. (Product name: Sarlin, etc.), polytetrafluoroethylene, ethylene-ethyl acrylate copolymer, ethylene-vinyl alcohol copolymer (trade name: EVAL, etc.), various metals and the like can be mentioned.
  • the support may be a single layer of various plastic films or various metal foils made of the above materials, or a laminate thereof. Further, in order to improve the anchoring property with the pressure-sensitive adhesive layer formed on the support, the surface of the support can be treated with an undercoat layer, a corona discharge treatment, a plasma irradiation treatment, a primer treatment and the like.
  • a laminated body in which a porous sheet is laminated on the pressure-sensitive adhesive layer forming side of the support can be used.
  • a perforated sheet include aggregates of fibers such as paper, knitted fabric, woven fabric, and non-woven fabric (for example, polyester non-woven fabric, polyethylene terephthalate non-woven fabric, etc.), and simple materials such as the plastic film.
  • examples thereof include a layered body (single layer film) and a sheet obtained by mechanically perforating a laminated film obtained by laminating one or more of these films, among which paper, woven fabric, and non-woven fabric (for example, polyester).
  • Non-woven fabric, polyethylene terephthalate non-woven fabric, etc. are preferable.
  • the thickness of the support is preferably 10 to 200 ⁇ m, more preferably 10 to 100 ⁇ m, from the viewpoint of improving anchoring property, flexibility of the patched formulation, sticking operability, and the like.
  • the basis weight of these is preferably 5 to 30 g / m 2 , and more preferably 6 to 15 g / m 2 .
  • the release liner is laminated on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the support side (the surface to be attached to the skin) until the formulation is actually used. ..
  • the release liner is not particularly limited as long as it has good release property at the time of use.
  • plastic films such as polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, and polyethylene terephthalate, which have been peeled off by applying a silicone resin, fluororesin, or the like to the surface in contact with the pressure-sensitive adhesive layer, and high-quality paper.
  • Paper such as glassin paper, high-quality paper, laminated film of paper such as glassin paper and polyolefin (paper on the side in contact with the adhesive layer) and the like.
  • the thickness (overall thickness) of the release liner is not particularly limited, but is preferably 10 to 200 ⁇ m, more preferably 25 to 100 ⁇ m.
  • the size of the patch formulation of the present invention is not particularly limited, but is usually 1 to 300 cm 2 , preferably 2 to 200 cm 2 , and more preferably 3 to 100 cm 2 .
  • the patch formulation of the present invention is usually 3 times / day to 1 time / 2 weeks, preferably 2 times / day to 1 time / week, more preferably 1 time / day to 1 time / week, and more preferably. It is replaced once / day to once / four days.
  • the present invention of the patch preparation of the present invention can be manufactured by the following manufacturing method.
  • Adhesive base containing acrylic polymer, drug, levulinic acid and propylene glycol fatty acid ester are added to a suitable solvent together with other additives as necessary, and mixed thoroughly until uniform.
  • the solvent include ethyl acetate, toluene, hexane, 2-propanol, methanol, ethanol, water and the like. Then, when a cross-linking agent is blended, the cross-linking agent is further added to this mixed solution and mixed sufficiently. At this time, if necessary, a solvent may be added together with the cross-linking agent and mixed.
  • the obtained mixed solution is applied to one side of the support or the peeled surface of the peeling liner and dried to form an adhesive layer.
  • the coating can be carried out by, for example, casting, printing, or other techniques known to those skilled in the art.
  • a release liner or a support is attached to the pressure-sensitive adhesive layer to form a laminated body.
  • the cross-linking reaction is promoted by leaving it at room temperature to 120 ° C., preferably room temperature to 100 ° C. for 8 to 48 hours. To form a crosslinked pressure-sensitive adhesive layer.
  • the formed adhesive layer was bonded to the non-woven fabric side of a support which is a laminated film of a polyester film having a thickness of 2 ⁇ m and a polyester non-woven fabric (grain size: 12 g / m 2) to obtain a patched formulation.
  • the content (mass%) of each component as a patch formulation is as shown in Tables 4 and 5.
  • a test plate was prepared by attaching a collagen film 22 (width 25 mm, length 100 mm, thickness 38 ⁇ m) to a bakelite plate 23 (width 30 mm, length 130 mm, thickness 2 mm) via double-sided tape (not shown). Next, the patch 21 is cut into a rectangular shape having a width of 10 mm and a length of 40 mm, and the release paper is peeled off to expose the pressure-sensitive adhesive layer surface. A test sample was obtained by pressure-bonding and adhering one round trip. In this state, after 10 minutes have passed at room temperature, a support 27 having the shape shown in FIG.
  • Tables 6 and 7 show the results of the skin permeability test 2, the cohesive force test, and the underwater constant load peeling test.
  • the patch containing levulinic acid and PGML includes a patch containing levulinic acid but not PGML (Comparative Example 6 and Comparative Example 18) and a patch containing PGML.
  • the patch preparations containing levulinic acid and PGMC include a patch preparation containing levulinic acid but not PGMC (Comparative Example 13 and Comparative Example 24) and PGMC.
  • the present invention by containing a drug, levulinic acid, and a propylene glycol fatty acid ester in the pressure-sensitive adhesive layer, it has good adhesive properties (cohesive force, water-resistant adhesiveness) and makes the drug skin permeable.
  • An excellent patch formulation can be provided.

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Abstract

本発明の課題は、薬物の皮膚透過性に優れるとともに、良好な粘着特性を有する貼付製剤を提供することである。本発明は、粘着剤層に、薬物（但し、タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩を除く）、レブリン酸、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする、実用的な粘着特性、及び薬物の皮膚透過性に優れた貼付製剤に関する。

Description

貼付製剤
　本発明は、薬物、レブリン酸、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有する貼付製剤に関する。
　貼付製剤等の経皮吸収製剤は、皮膚表面や皮膚適用部位直下の組織の病変に対して局所的な薬物吸収による治療を目的とすることのみならず、皮膚を透過した薬物がさらに皮下の毛細血管へ直接取り込まれることにより、全身への作用を期待される製剤として採用されている。かかる貼付製剤等による薬物の経皮投与は、肝臓での初回通過効果を回避することができるため薬物の過剰投与を抑制することができ、また、薬物の経皮投与を中断する際には、適用している皮膚表面から貼付製剤を剥離することにより、簡便且つ安全に薬物の投与を中断することが可能である等の利点を有する。
　しかし、貼付製剤の適用部位である皮膚は、外部からの異物等の進入を防止するバリア機能を有しているため、多くの場合、薬物の薬効を発現するために必要且つ十分な量の薬物を皮膚透過することが難しい。このため、従来より、薬物の経皮透過性を向上させるために様々な工夫がなされている。
　例えば、貼付製剤の平面面積を大きくすることにより薬物の皮膚透過性を向上させることが考えられるが、平面面積が大きいことによる取扱い性の問題（皮膚に貼付しづらい、貼り替えしづらい等）や、皮膚に貼付中に蒸れや掻痒感等が生じやすくなる等の問題があった（特許文献１）。また、貼付製剤中に経皮吸収促進剤を含有させることにより薬物の皮膚透過性を向上させる試みも検討されているが、薬物によっては十分な皮膚透過性を得ることが難しい場合があったり、または、経皮吸収促進剤の種類によっては貼付製剤の粘着特性（凝集力等）が低下する等の悪影響が生じる場合もあった（特許文献２）。
特開平１０－２５１１４５号公報 特開平７－２４７２２１号公報
　本発明は、かかる現状に鑑み、薬物の皮膚透過性に優れるとともに、良好な粘着特性を有する貼付製剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、貼付製剤において、粘着剤層に、薬物（但し、タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩を除く）、レブリン酸、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有させることにより、経皮吸収製剤としての実用的な粘着特性と薬物皮膚透過性を付与することができ、また、剥離する際の皮膚刺激を軽減することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下の通りである。
［１］支持体の少なくとも片面に粘着剤層を有する貼付製剤であって、
該粘着剤層が、薬物（但し、タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩を除く）、レブリン酸、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする貼付製剤（以下、「本発明の貼付製剤」と称することもある。）。
［２］前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコールと、炭素数８～１８の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステルである、上記［１］に記載の貼付製剤。
［３］前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノカプリレート又はプロピレングリコールモノラウレートである、上記［１］又は［２］に記載の貼付製剤。
［４］前記粘着剤層が、さらに、プロピレングリコール脂肪酸エステル以外の他の脂肪酸エステルを含有する、上記［１］～［３］のいずれかに記載の貼付製剤。
［５］前記他の脂肪酸エステルが、炭素数が１～１８の、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は環状アルキル基を有するアルコールと炭素数８～１８の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステル、及びグリセリンと炭素数が８～１８の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステルからなる群より選択される少なくとも１種である、上記［４］に記載の貼付製剤。
［６］粘着剤層１００質量％中の前記プロピレングリコール脂肪酸エステルの含有量が、１～３０質量％である、上記［１］～［５］のいずれかに記載の貼付製剤。
［７］レブリン酸と、プロピレングリコール脂肪酸エステルとの含有比率が、質量比で、１：０．１～１：２０である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の貼付製剤。
［８］前記粘着剤層を構成する粘着基剤が、アクリル系ポリマーである、上記［１］～［７］のいずれかに記載の貼付製剤。
［９］前記薬物が、塩基性基を有する塩基性薬物である、上記［１］～［８］のいずれかに記載の貼付製剤。
［１０］前記薬物のｌｏｇＰｏｗが－１～７である、上記［１］～［９］のいずれかに記載の貼付製剤。
　本発明によれば、薬物の皮膚透過性に優れ、且つ良好な粘着特性（凝集力、耐水接着性等）を有する貼付製剤を提供することができる。
図１は、貼付製剤の水中定荷重剥離試験の測定手法を表す図であり、（ａ）はその概略斜視図であり、（ｂ）はその概略正面図である。なお、図中の各寸法及び寸法比率は、説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。
　以下、本発明の好ましい実施形態について説明するが、本発明はこれらの具体的な実施形態には限定されない。
粘着剤層
　本発明の貼付製剤は、粘着剤層中に、薬物、レブリン酸、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする。
（薬物）
　本発明の貼付製剤における薬物は、タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩が除かれる以外は、ヒト等の哺乳動物にその皮膚を通して投与し得る薬物（すなわち、経皮吸収可能な薬物）であれば特に限定されない。このような薬物としては、例えば、全身性麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮暈薬、精神神経用薬、中枢神経薬、抗痴呆薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩薬、自律神経用薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、ホルモン薬、化膿性疾患用外用薬、鎮痛・鎮痒・収斂・消炎用薬、寄生性皮膚疾患用薬、止血用薬、痛風治療用薬、糖尿病用薬、抗悪性腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、麻薬、禁煙補助薬等が挙げられる。
　薬物は、遊離塩基の形態であってもよく、また、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩とも呼ばれる）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩とも呼ばれる）、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸の付加塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の付加塩；メグルミン塩、ピペラジン塩、トロメタミン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩等の有機塩基の付加塩；ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基の付加塩；等が挙げられる。また、薬物は、溶媒和物（例えば、水和物、エタノール溶媒和物、プロピレングリコール溶媒和物）であってもよく、非溶媒和物であってもよい。
　本発明の貼付製剤における薬物としては、塩基性基を有する塩基性薬物を使用することが好ましい。このような薬物としては、例えば、アルコール性ヒドロキシ基、スルファニル基、フェノール性ヒドロキシ基、及びアミノ基（例えば、第１級アミノ基（－ＮＨ２）、第２級アミノ基（－ＮＲＨ）、第３級アミノ基（－ＮＲＲ’）；ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示す。）からなる群より選択される少なくとも１種の官能基を有する薬物が挙げられる。
　本発明の貼付製剤における薬物の分配係数（１－オクタノール／水）、すなわち、ｌｏｇＰｏｗの下限値は、好ましくは－１、より好ましくは０、さらに好ましくは１であり、ｌｏｇＰｏｗの上限値は、好ましくは７、より好ましくは６、さらに好ましくは５である。薬物のｌｏｇＰｏｗが－１～７の範囲の場合、粘着剤層中の薬物分散性に優れる。
　ここで、ｌｏｇＰｏｗとは、薬物の親水性又は疎水性を表す指標であり、「OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS 107, Adopted by the Council on 27th July 1995, Partition Coefficient（n-octanol/water）,Shake Flask Method」に記載の方法により、個々の薬物について測定した値をいい、ｌｏｇＰｏｗの対数の底は１０である。なお、本実施形態では、ｌｏｇＰの計算ソフト（Scigress 富士通社製）を用いてｌｏｇＰｏｗを算出した。ｌｏｇＰｏｗの測定（算出）に際しては、前記計算ソフトに化合物の構造式をインプットし、ｌｏｇＰｏｗを算出する。
　粘着剤層中の薬物の含有量は、薬物の効果が発揮され、且つ副作用が生じない範囲であれば特に限定されないが、薬物の含有量の下限は、粘着剤層１００質量％中、好ましくは、０．１質量％であり、より好ましくは、０．５質量％であり、さらに好ましくは、１質量％である。薬物含有量の上限は、粘着剤層１００質量％中、好ましくは、５０質量％であり、より好ましくは、４０質量％であり、さらに好ましくは、３０質量％である。薬物の含有量が、０．１質量％未満の場合、十分な薬効が得られない場合があり、逆に、薬物の含有量が、５０質量％を超える場合、薬物による副作用（例えば、貼付中における皮膚刺激等）が生じるおそれがある。
（レブリン酸）
　本発明で使用されるレブリン酸は、ケト酸に分類される有機酸である。レブリン酸は、遊離酸（すなわち、レブリン酸自体）の形態であってもよいし、その薬学的に許容される塩の形態であってもよい。薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。レブリン酸としては、市販品をそのまま使用してもよいし、自体公知の方法に従い、レブリン酸から調製される、その薬学的に許容される塩を使用してもよい。本発明で使用されるレブリン酸としては、遊離酸であるレブリン酸が好ましい。
　粘着剤層中のレブリン酸の含有量は、特に限定されないが、レブリン酸の含有量の上限は、粘着剤層１００質量％中、好ましくは、３０質量％であり、より好ましくは、２０質量％であり、さらに好ましくは、１５質量％である。レブリン酸の含有量の下限は、粘着剤層１００質量％中、好ましくは、０．１質量％であり、より好ましくは、０．５質量％であり、さらに好ましくは、１質量％である。粘着剤層中のレブリン酸の含有量が、０．１質量％未満の場合、必要且つ十分な薬物の皮膚透過性を得ることが難しくなる。一方、粘着剤層中のレブリン酸の含有量が、３０質量％を超えると、粘着剤層の保形性が低下し、貼付製剤の保管中に糊はみ出しが生じたり、貼付製剤の適用後、皮膚表面から貼付製剤を剥離する際に、皮膚表面に糊残りが生じるおそれがある。
（プロピレングリコール脂肪酸エステル）
　本発明で使用されるプロピレングリコール脂肪酸エステルとは、プロピレングリコールと、炭素数８～１８の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステルであり、例えば、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールジ脂肪酸エステル等が挙げられる。プロピレングリコール脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノオレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（プロピレングリコールジカプリロカプレート）、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアレート、プロピレングリコールジイソステアレート、プロピレングリコールジオレート等が挙げられ、中でも、プロピレングリコールと、炭素数８～１４の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステルが好ましく、プロピレングリコールモノカプリレート又はプロピレングリコールモノラウレートがより好ましい。これらのプロピレングリコール脂肪酸エステルは、１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
　粘着剤層中のプロピレングリコール脂肪酸エステルの含有量は、特に限定されないが、プロピレングリコール脂肪酸エステルの含有量の上限は、粘着剤層１００質量％中、好ましくは、３０質量％であり、より好ましくは、２５質量％であり、さらに好ましくは２０質量％である。プロピレングリコール脂肪酸エステルの含有量の下限は、粘着剤層１００質量％中、好ましくは、１質量％であり、より好ましくは、２質量％であり、さらに好ましくは３質量％である。
　また、粘着剤層中のレブリン酸とプロピレングリコール脂肪酸エステルとの含有比率（レブリン酸：プロピレングリコール脂肪酸エステル）は、質量比で、好ましくは、１：０．１～１：２０であり、より好ましくは、１：０．２～１：１５であり、さらに好ましくは、１：０．３～１：１０、特に好ましくは、１：０．５～１：１０の範囲である。粘着剤層中のプロピレングリコール脂肪酸エステルの含有量、及びレブリン酸とプロピレングリコール脂肪酸エステルとの含有比率が、上記範囲を外れる場合には、良好な薬物の皮膚透過性と実用的な粘着特性（凝集力、耐水接着性等）の両立が難しくなる。
（他の脂肪酸エステル）
　本発明の貼付製剤においては、粘着剤層に、さらに、プロピレングリコール脂肪酸エステル以外の他の脂肪酸エステルを含むことが好ましい。このような他の脂肪酸エステルとしては、例えば、ラウリン酸エチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、オレイン酸エチル等の脂肪酸アルキルエステル（炭素数が１～１８の、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は環状アルキル基を有するアルコールと、炭素数８～１８の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステル）；モノカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ－２－エチルヘキサン酸グリセリル、トリカプリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル（グリセリンと、炭素数が８～１８の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステル）等が挙げられる。これら他の脂肪酸エステルは、１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
　粘着剤層中の他の脂肪酸エステルの含有量は、特に限定されないが、他の脂肪酸エステルの含有量の上限は、粘着剤層１００質量％中、好ましくは、８５質量％であり、より好ましくは、８０質量％であり、さらに好ましくは、７５質量％である。他の脂肪酸エステルの含有量の下限は、粘着剤層１００質量％中、好ましくは、５質量％であり、より好ましくは、７．５質量％であり、さらに好ましくは、１０質量％である。
（粘着基剤）
　本発明の貼付製剤における粘着剤層としては、良好な皮膚接着性を発現するために、非含水系の粘着基剤を含有する粘着剤層が好ましい。このような非含水系の粘着剤層とは、完全に水分を含まないものに限定されるわけではなく、空気中の水分や皮膚等に由来する若干量の水分（例えば、粘着剤層中に１質量％未満）を含むものは包含される。
　粘着基剤とは、粘着剤層のマトリックスを構成するポリマーを意味する。粘着基剤は、必要により後述のタッキファイヤー（粘着付与剤）と配合されて、粘着剤を構成する。粘着基剤は、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。非含水系の粘着基剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系ポリマー等のアクリル系ポリマー；スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン等のゴム系ポリマー；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系ポリマー等が挙げられる。このような非含水系の粘着基剤の中で、薬物の放出性の調整や粘着力の調整が容易であることや、皮膚に対する刺激性が少ないこと等の理由により、アクリル系ポリマーを含むことが好ましい。かかるアクリル系ポリマーとしては、特に限定されないが、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体を含む単量体混合物から得られるアクリル系ポリマーが好ましく用いられる。なお、本明細書中、「（メタ）アクリル」は「アクリル」および「メタクリル」の両方を意味する。
　（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体（以下、「第１単量体」と称することもある。）としては、特に限定されないが、接着性の観点から炭素数が４以上のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体が好ましい。かかる（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体としては、例えば、アルキル基がｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基等の炭素数が４～１３の直鎖アルキル基又は分岐鎖アルキル基である、（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体が挙げられる。中でも、（メタ）アクリル酸ブチル及び（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルが好ましく、アクリル酸２－エチルヘキシルが特に好ましい。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体は、１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
　また、前記アクリル系ポリマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体に加えて、さらにＮ－ビニル環状アミド（以下、「第２単量体」と称することもある。）を含む単量体混合物を共重合させたアクリル系ポリマーが好ましい。このようなＮ－ビニル環状アミドとしては、例えば、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、Ｎ－ビニル－２－ピペリドン、Ｎ－ビニル－３－モルホリノン、Ｎ－ビニル－２－カプロラクタム、Ｎ－ビニル－１，３－オキサジン－２－オン、Ｎ－ビニル－３，５－モルホリンジオン等が挙げられる。中でも、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンが特に好ましい。これらのＮ－ビニル環状アミドは、１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
　アクリル系ポリマーを構成する単量体成分として、Ｎ－ビニル環状アミドを含有させる場合、その含有量は、アクリル系ポリマー中に、好ましくは、７５質量％以下であり、より好ましくは、１～７５質量％であり、さらに好ましくは、５～７５質量％であり、特に好ましくは１０～７０質量％であり、最も好ましくは１５～６５質量％である。Ｎ－ビニル環状アミドを共重合させることにより、貼付製剤の粘着力及び凝集力を調整することができ、また、粘着剤層中における薬物の溶解性及び粘着剤層からの薬物の放出性を調整することができる。アクリル系ポリマー中において、Ｎ－ビニル環状アミドの含有量が、７５質量％を超えると、得られる貼付製剤のタックや粘着力が低下する場合がある。
　アクリル系ポリマーを構成する単量体成分として、さらに、他の官能基を有する単量体（以下、「第３単量体」と称することもある。）を含む単量体混合物を共重合させたアクリル系ポリマーであってもよい。このような他の官能基としては、例えば、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ビニル基等が挙げられ、中でも、カルボキシル基、ヒドロキシ基が好ましい。他の官能基を有する単量体の具体例としては、例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、（無水）マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、Ｎ－ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミド等が挙げられる。Ｎ－ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとしては、好ましくは、アルキル基の炭素数が１～４であるＮ－ヒドロキシアルキル（Ｃ１－４）（メタ）アクリルアミドであり、より好ましくは、アルキル基の炭素数が２～４であるＮ－ヒドロキシアルキル（Ｃ２－４）アクリルアミドである。ヒドロキシアルキル基におけるアルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。Ｎ－ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドの具体例としては、例えば、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）メタクリルアミド、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ－（１－ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ－（１－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ－（２－ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ－（２－ヒドロキシブチル）メタクリルアミド、Ｎ－（３－ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ－（３－ヒドロキシブチル）メタクリルアミド、Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）メタクリルアミド等が挙げられる。他の官能基を有する単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）メタクリルアミドが好ましく、アクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミドがより好ましい。これら他の官能基を有する単量体は、１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
　アクリル系ポリマーが、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体）と、Ｎ－ビニル環状アミド（第２単量体）と、他の官能基を有する単量体（第３単量体）との共重合体である場合、この共重合比（第１単量体／第２単量体／第３単量体）は、２０～９０質量％／５～７５質量％／１～１５質量％が好ましく、２５～８５質量％／１０～７０質量％／１～１０質量％がより好ましく、３０～８０質量％／１５～６５質量％／１～１０質量％が特に好ましい。
　アクリル系ポリマーは、例えば、溶液重合法、乳化重合法、懸濁重合法などの公知の重合方法により得ることができる。また、過酸化物系化合物（例えば、過酸化ベンゾイル等）やアゾ系化合物（例えば、アゾビスイソブチロニトリル等）等のラジカル重合開始剤を用いて、ラジカル重合を行うことによって得ることもできる。
　粘着基剤が、常温での粘着性に不足する場合、粘着剤層に常温での粘着性を付与するために、タッキファイヤー（粘着付与剤）をさらに配合してもよい。なお、粘着基剤として、ゴム系ポリマーを用いる場合の他、アクリル系ポリマーを用いる場合でも、粘着剤層の粘着性を増強するためにタッキファイヤーをさらに配合してもよい。タッキファイヤーとしては、貼付製剤の分野で公知のものを適宜選択して使用することができる。タッキファイヤーの具体例としては、例えば、石油系樹脂（例えば、芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂等）、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂（例えば、スチレン樹脂、ポリ（α－メチルスチレン）等）、水添石油樹脂（例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂等）等が挙げられる。これらの中でも、薬物の保存安定性が良好になるため、脂環族飽和炭化水素樹脂が好適である。タッキファイヤーを使用する場合、粘着剤層中のその含有量は、粘着基剤１００質量部に対して、通常３０質量部以上、１００質量部未満であり、好ましくは、５０質量部以上、１００質量部未満である。
（架橋剤）
　本発明の貼付製剤において、粘着剤層に適度な凝集力を付与するために、必要に応じて架橋処理を施すことができる。当該架橋処理としては、物理的架橋処理（例えば、γ線照射、電子線照射等による架橋処理）や、化学的架橋処理（例えば、有機過酸化物、イソシアネート化合物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、エポキシ系化合物、第１級アミノ基含有化合物等の架橋剤による架橋処理）等が挙げられる。前記化学的架橋処理の具体例としては、例えば、過酸化ベンゾイル等の有機過酸化物、トリレンジイソシアネート、ヘキサモチレンジイソシアネート等のイソシアネート化合物、グリセリントリグリシジルエーテル、トリグリシジルイソシアヌレート等のエポキシ系化合物、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート）、アルミニウムエチルアセトアセテートジイソプロピレート等の金属キレート化合物等の架橋剤による架橋処理が挙げられる。これらの架橋剤のうち、架橋反応性や取扱い容易性の点から、イソシアネート化合物、金属アルコラート、金属キレート化合物を用いることが好ましい。かかる架橋処理により、粘着剤層の柔軟性と凝集力等の粘着特性のバランスを好適に調整することができるため、剥離時の糊残りを抑制することができる。
　架橋剤の配合量は、粘着基剤や架橋剤の種類によって適宜調整し得るが、架橋する粘着基剤（アクリル系ポリマーの場合）１００質量部に対して、好ましくは、０．０３～２．０質量部であり、より好ましくは、０．０５～１．５質量部であり、さらに好ましくは、０．０７～１．０質量部である。
（他の成分（添加剤））
　本発明の貼付製剤における粘着剤層には、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて、香料、着色剤、可塑剤、軟化剤、充填剤、安定化剤、抗酸化剤、抗菌剤、殺菌剤等の各種添加剤を適宜配合してもよい。当該添加剤としては、貼付製剤の分野で公知のものを適宜選択して使用することができる。
　本発明の貼付製剤において、粘着剤層の厚みの上限は、好ましくは、５００μｍであり、より好ましくは、４００μｍであり、さらに好ましくは、３００μｍである。粘着剤層の厚みの下限は、好ましくは、１０μｍであり、より好ましくは、２０μｍであり、さらに好ましくは、３０μｍである。粘着剤層の厚みが、１０μｍ未満の場合には、十分な粘着特性を得ることが難しくなり、一方、粘着剤層の厚みが、５００μｍを超える場合には、貼付製剤の保管中に糊はみ出しが生じるおそれがある。
支持体
　本発明の貼付製剤を構成する支持体としては、粘着剤層を片面に形成し保持することができるものであれば、特に限定されない。支持体の材質としては、例えば、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等）、ポリアミド（例えば、ナイロン等）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン（商品名：サラン等）、アイオノマー樹脂（商品名：サーリン等）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン－アクリル酸エチル共重合体、エチレン－ビニルアルコール共重合体（商品名：エバール等）、各種金属等が挙げられる。支持体は、上記材質からなる各種プラスチックフィルムや各種金属箔の単層体でもよく、又はそれらの積層体でもよい。また、支持体上に形成する粘着剤層との投錨性を向上させるためには、支持体表面に下塗り層の処理、コロナ放電処理、プラズマ照射処理、プライマー処理等を行うことができる。
　さらに、支持体の粘着剤層との投錨性を向上させる目的で、支持体の粘着剤層形成側に多孔シートを積層した積層体を使用することができる。このような多孔シートとしては、具体的には、例えば、紙、編布、織布、不織布（例えば、ポリエステル不織布、ポリエチレンテレフタレート不織布等）等の繊維の集合体類、並びに前記プラスチックフィルム等の単層体（単層フィルム）、及びこれらの１種又は２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルム等に機械的に穿孔処理したシート等が挙げられ、中でも、紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル不織布、ポリエチレンテレフタレート不織布等）が好ましい。
　支持体の厚さは、投錨性の向上、貼付製剤の柔軟性及び貼付操作性等の観点から、好ましくは、１０～２００μｍであり、より好ましくは、１０～１００μｍである。また、多孔シートとして、織布や不織布を用いる場合、これらの目付量は、好ましくは、５～３０ｇ／ｍ２であり、より好ましくは、６～１５ｇ／ｍ２である。
剥離ライナー
　本発明の貼付製剤においては、粘着剤層の支持体側とは反対側の面（皮膚への貼付面）は、製剤を実際に使用するまでは、剥離ライナーが積層されているのが好ましい。当該剥離ライナーとしては、使用時に良好な剥離性を有するものできれば、特に限定されない。具体的には、粘着剤層と接触する面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のプラスチックフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、あるいは上質紙、グラシン紙等の紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム（粘着剤層と接触する側が紙）等が挙げられる。
　剥離ライナーの厚み（全体厚）は、特に限定されないが、好ましくは１０～２００μｍ、より好ましくは２５～１００μｍである。
　本発明の貼付製剤のサイズは、特に限定されないが、通常、１～３００ｃｍ２であり、好ましくは、２～２００ｃｍ２であり、より好ましくは、３～１００ｃｍ２である。本発明の貼付製剤は、通常、３回／日～１回／２週、好ましくは、２回／日～１回／週、より好ましくは、１回／日～１回／週、さらに好ましくは、１回／日～１回／４日の頻度で貼り替えられる。
本発明の貼付製剤の製造方法
　本発明の貼付製剤の製造方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、以下の製造方法により製造することができる。
　アクリル系ポリマーを含む粘着基剤、薬物、レブリン酸及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを、必要に応じて他の添加剤と共に適当な溶媒に加えて、均一になるまで十分に混合する。溶媒としては、例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、２－プロパノール、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。そして、架橋剤を配合する場合は、この混合液にさらに架橋剤を加えて十分に混合する。この際、必要に応じて、架橋剤と共に溶媒を加えて混合してもよい。
　次に、得られた混合液を、支持体の片面又は剥離ライナーの剥離処理面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する。なお、前記塗布は、例えば、キャスティング、プリンティング、その他の当業者に自体公知の技法により実施可能である。その後、粘着剤層に剥離ライナー又は支持体を貼り合わせて積層体を形成する。架橋処理を行う場合は、剥離ライナー又は支持体を粘着剤層上に貼りあわせた後、通常、室温～１２０℃、好ましくは、室温～１００℃で８～４８時間放置して架橋反応を促進させて、架橋粘着剤層を形成する。
　以下に実施例、比較例、及び試験例を挙げて本発明の効果についてより具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、以下において「部」及び「％」とは、それぞれ「質量部」及び「質量％」を意味する。また、室温とは、特記しない限り、１５℃から３０℃の温度を示す。
［アクリル系ポリマー（Ａ）の調製］
　不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２－エチルヘキシル５５質量部、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン４０質量部、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド５質量部、及び２，２’－アゾビスイソブチロニトリル０．２質量部を、酢酸エチル中（６０℃）で溶液重合させてアクリル系ポリマー（Ａ）の溶液を調製した。
［貼付製剤の製造］
（実施例１～２、比較例１～５）
　アクリル系ポリマー（Ａ）の溶液を、ポリエステル製剥離ライナー（厚み：７５μｍ）の剥離処理面上に、乾燥後の厚みが１００μｍとなるよう塗布し、１００℃、３分で乾燥して粘着剤層を形成した。形成した粘着剤層を３ｍｍφに打ち抜いた後、表１に示す混合溶液５μＬを粘着剤層へ含浸させることにより、貼付製剤を得た。貼付製剤としての各成分の含有量（質量％）は、表２に示す通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［皮膚透過性試験１］
　ヘアレスマウスの腹部又は背部から摘出した皮膚（インタクト皮膚）の角質層面に、上記の３ｍｍφの貼付製剤を、剥離ライナーを剥離除去した後、貼り付けた。貼付製剤を貼り付け固定した摘出皮膚を透過性試験装置に取り付け、４８時間後のレセプター液をサンプリングし、超高速高分離液体クロマトグラフ（ＵＰＬＣ）にて、薬物の皮膚透過量を算出した。レセプター液としては、リン酸緩衝生理食塩水１Ｌにウシ血清由来アルブミンを４０ｇ溶解したものを使用し、温度は、３２℃とした。皮膚透過性試験１の薬物の皮膚透過量の結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３の結果から、実施例１、２の貼付製剤は、比較例１～５の貼付製剤と比較して、薬物の皮膚透過性が顕著に高いことが分かった。
［アクリル系ポリマー（Ｂ）の調製］
　不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２－エチルヘキシル７２質量部、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン２５質量部、アクリル酸３質量部、及び２，２’－アゾビスイソブチロニトリル０．２質量部を、酢酸エチル中（６０℃）で溶液重合させてアクリル系ポリマー（Ｂ）の溶液を調製した。
［貼付製剤の製造］
（実施例３～１４、比較例６～２９）
　容器中に、薬物、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（ＰＧ脂肪酸エステル）、有機酸、及びアクリル系ポリマー（Ｂ）の溶液を添加して均一になるように撹拌し、アルミニウムエチルアセトアセテートジイソプロピレート（ＡＬＣＨ）を添加し、酢酸エチルで粘度を調整した。得られた溶液をポリエステル製剥離ライナー（厚み：７５μｍ）の剥離処理面上に、乾燥後の厚みが１００μｍとなるよう塗布し、１００℃、３分で乾燥して粘着剤層を形成した。
　形成した粘着剤層を、厚さ２μｍのポリエステル製フィルムとポリエステル製不織布（目付量：１２ｇ／ｍ２）との積層フィルムである支持体の不織布側に貼り合わせることにより、貼付製剤を得た。貼付製剤としての各成分の含有量（質量％）は、表４、５に示す通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［皮膚透過性試験２］
　実施例３～１４、比較例６～２９の貼付製剤を６ｍｍφに打ち抜き剥離ライナーを剥離除去した後、ヘアレスマウスの腹部又は背部から摘出した皮膚（インタクト皮膚）の角質層面に、上記貼付製剤の粘着剤層面を貼り付けた。貼付製剤を貼り付け固定した摘出皮膚を透過性試験装置に取り付け、２４時間後のレセプター液をサンプリングし、超高速高分離液体クロマトグラフ（ＵＰＬＣ）にて、薬物の皮膚透過量を算出した。レセプター液としては、リン酸緩衝生理食塩水（９．６ｇ／Ｌ）を使用し、温度は、３２℃とした。
［凝集力試験］
　実施例３～１４、比較例６～２９の貼付製剤の剥離ライナーを剥離した後、粘着剤層の露出面を指で約１秒押圧し、粘着剤層から指を離したときの粘着剤層及び指の表面の状態を下記指標で目視評価した。
〇：糸曳きはなく、指に糊残りしない
×：糸曳きが生じ、指に糊残りする
［水中定荷重剥離試験］
　水中定荷重剥離試験について、図１を参照して説明する。
　ベークライト板２３（幅３０ｍｍ、長さ１３０ｍｍ、厚さ２ｍｍ）に両面テープ（図示省略）を介してコラーゲン膜２２（幅２５ｍｍ、長さ１００ｍｍ、厚さ３８μｍ）を貼り合わせて試験板を準備した。次に、貼付製剤２１を幅１０ｍｍ、長さ４０ｍｍの矩形状に裁断し、剥離紙を剥がして粘着剤層面を露出した後、その粘着剤層面を前記試験板のコラーゲン膜２２に２ｋｇのゴムローラーで１往復して圧着貼着し、試験サンプルを得た。この状態で、室温で１０分間経過した後、４０℃の水２４が入った水槽２５中に図１に示される形状を有する支持具２７を設置し、さらに、ベークライト板２３の離間された２つの端部が図１に示される状態で支持具２７上に載置されるように試験サンプルを設置し、貼付製剤２１の一端に１０ｇの重り２６を掛け、貼付製剤２１が剥がれた距離と時間を測定した。同様の試験を３回繰り返し、下記式（１）より剥離速度を算出し、その平均値をとって、これを水中定荷重剥離試験の値として算出した。この値が小さいほど、水中において剥離しにくいことを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　皮膚透過性試験２、凝集力試験、水中定荷重剥離試験の結果を表６、７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　レブリン酸とＰＧＭＬとを含む貼付製剤（実施例３～６、実施例９～１１）は、レブリン酸を含むがＰＧＭＬを含まない貼付製剤（比較例６、比較例１８）や、ＰＧＭＬを含むがレブリン酸を含まない貼付製剤（比較例７、比較例１９）と比較して、皮膚透過量が高く、且つ、良好な粘着特性（凝集力、耐水接着性）を示すものであった。
　同様に、レブリン酸とＰＧＭＣとを含む貼付製剤（実施例７～８、実施例１２～１４）は、レブリン酸を含むがＰＧＭＣを含まない貼付製剤（比較例１３、比較例２４）や、ＰＧＭＣを含むがレブリン酸を含まない貼付製剤（比較例１４、比較例２５）と比較して、皮膚透過量が高く、且つ、良好な粘着特性（凝集力、耐水接着性）を示すものであった。
　なお、レブリン酸に代えて乳酸を使用した貼付製剤（比較例８～１２、比較例１５～１７、比較例２０～２３、比較例２６～２９）は、凝集力試験において糸曳き現象が見られたことから、粘着特性の観点で使用できないものであった。
　本発明によれば、粘着剤層中に、薬物、レブリン酸、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有させることにより、良好な粘着特性（凝集力、耐水接着性）を有し、薬物の皮膚透過性に優れた貼付製剤を提供することができる。
　本出願は、日本国で２０２０年２月１９日に出願された特願２０２０－０２６３３９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (10)

  1. 　支持体の少なくとも片面に粘着剤層を有する貼付製剤であって、
    該粘着剤層が、薬物、レブリン酸、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする貼付製剤。但し、薬物は、タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩を除く。
  2. 　前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコールと、炭素数８～１８の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステルである、請求項１に記載の貼付製剤。
  3. 　前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノカプリレート又はプロピレングリコールモノラウレートである、請求項１又は２に記載の貼付製剤。
  4. 　前記粘着剤層が、さらに、プロピレングリコール脂肪酸エステル以外の他の脂肪酸エステルを含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の貼付製剤。
  5. 　前記他の脂肪酸エステルが、炭素数が１～１８の、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は環状アルキル基を有するアルコールと炭素数８～１８の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステル、及びグリセリンと炭素数が８～１８の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４に記載の貼付製剤。
  6. 　粘着剤層１００質量％中の前記プロピレングリコール脂肪酸エステルの含有量が、１～３０質量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載の貼付製剤。
  7. 　レブリン酸と、プロピレングリコール脂肪酸エステルとの含有比率が、質量比で、１：０．１～１：２０である、請求項１～６のいずれか一項に記載の貼付製剤。
  8. 　前記粘着剤層を構成する粘着基剤が、アクリル系ポリマーである、請求項１～７のいずれか一項に記載の貼付製剤。
  9. 　前記薬物が、塩基性基を有する塩基性薬物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の貼付製剤。
  10. 　前記薬物のｌｏｇＰｏｗが－１～７である、請求項１～９のいずれか一項に記載の貼付製剤。
     
     
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