CN115135311A - 贴附制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于提供一种药物的皮肤透过性优异且具有良好粘接特性的贴附制剂。本发明涉及一种实用的粘接特性以及药物的皮肤透过性优异的贴附制剂,其特征在于粘接剂层中含有药物(但不包括坦度螺酮或其药学上可接受的盐)、乙酰丙酸和丙二醇脂肪酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种贴附制剂,其含有药物、乙酰丙酸和丙二醇脂肪酸酯。
背景技术
贴附制剂等经皮吸收制剂不仅将通过局部药物吸收来治疗皮肤表面或皮肤适用部位正下方组织的病变作为目的,而且通过透过皮肤的药物进一步被直接摄入皮下毛细血管,而被期待用作对全身起作用的制剂。通过这样的贴附制剂等药物的经皮给药,具有如下优点:能够避免肝脏中的首过效应,从而可以抑制药物的过量给药,另外,当中断药物的经皮给药时,可以通过从适用的皮肤表面剥离贴附制剂来简单且安全地中断给药等。
但是,作为贴附制剂应用部位的皮肤具有防止来自外部的异物等进入的屏障功能,因此,多数情况下,必要且充分量的药物透过皮肤来发挥药物的药效是很困难的。为此,一直以来,进行了各种尝试来提高药物的经皮透过性。
例如,通过增加贴附制剂的平面面积来提高药物的皮肤透过性,但是存在由于平面面积大带来的操作性问题(难于贴附于皮肤、难于更换贴附等)或在贴附于皮肤期间容易产生闷湿或瘙痒感等的问题(专利文献1),另外,也研究尝试了通过在贴附制剂中含有经皮吸收促进剂来提高药物的皮肤透过性,但是,存在根据药物的不同难于获得充分的皮肤透过性的情况,或也存在根据经皮吸收促进剂的种类产生贴附制剂的粘接特性(内聚力等)降低等不良影响的情况(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开平10-251145号公报
专利文献2:日本特开平7-247221号公报
发明内容
发明要解决的问题
鉴于这样的情况,本发明的目的在于提供一种皮肤透过性优异且具有良好粘接特性的贴附制剂。
解决问题的手段
本申请发明人为实现上述目的进行了多次深入研究,结果发现,在贴附制剂中通过在粘接剂层含有药物(但不包括坦度螺酮(Tandospirone)或其药学上可接受的盐)、乙酰丙酸和丙二醇脂肪酸酯,能够赋予作为经皮吸收制剂的实用的粘接特性和药物皮肤透过性,另外,能够减轻剥离时的皮肤刺激,从而完成了本发明。
本发明如下所示。
[1]一种贴附制剂(以下,有时称为“本发明的贴附制剂”),其在支承体的至少一面具有粘接剂层,该贴附制剂的特征在于,
该粘接剂层含有药物(但不包括坦度螺酮或其药学上可接受的盐)、乙酰丙酸和丙二醇脂肪酸酯。
[2]根据上述[1]所述的贴附制剂,其中,上述丙二醇脂肪酸酯为丙二醇与碳原子数8~18的饱和或不饱和脂肪酸的酯。
[3]根据上述[1]或[2]所述的贴附制剂,上述丙二醇脂肪酸酯为丙二醇单辛酸酯或丙二醇单月桂酸酯。
[4]根据上述[1]~[3]中任一项所述的贴附制剂,上述粘接剂层还含有丙二醇脂肪酸酯之外的其他的脂肪酸酯。
[5]根据上述[4]所述的贴附制剂,上述其他的脂肪酸酯为选自碳原子数1~18的具有直链或支链烷基或环烷基的醇与碳原子数8~18的饱和或不饱和脂肪酸的酯、以及甘油与碳原子数8~18的饱和或不饱和脂肪酸的酯中的至少一种。
[6]根据上述[1]~[5]中任一项所述的贴附制剂,在粘接剂层100质量%中上述丙二醇脂肪酸酯的含量为1~30质量%。
[7]根据上述[1]~[6]中任一项所述的贴附制剂,乙酰丙酸与丙二醇脂肪酸酯的含有比率以质量比计为1:0.1~1:20。
[8]根据上述[1]~[7]中任一项所述的贴附制剂,构成上述粘接剂层的粘接基剂为丙烯酸系聚合物。
[9]根据上述[1]~[8]中任一项所述的贴附制剂,上述药物为具有碱性基团的碱性药物。
[10]根据上述[1]~[9]中任一项所述的贴附制剂,上述药物的logPow为-1~7。
发明效果
根据本发明,能够提供一种药物的皮肤透过性优异且具有良好粘接特性(内聚力、防水接合性等)的贴附制剂。
附图说明
图1为表示贴附制剂的水下恒载剥离试验的测定方法的图,(a)为其概略立体图,(b)为其概略主视图。需要指出的是,为了便于说明,图中的各尺寸和尺寸比例被夸大了,存在与实际比例不同的情况。
具体实施方式
以下说明本发明的优选实施方式,但是本发明不限于这些具体的实施方式。
粘接剂层
本发明的贴附制剂的特征在于,粘接剂层中含有药物、乙酰丙酸和丙二醇脂肪酸酯。
(药物)
本发明对贴附制剂中的药物没有特别限定,只要是除坦度螺酮或其药学上可接受的盐以外的可以通过皮肤对人等哺乳动物施用的药物(即,能够经皮吸收的药物)即可。作为这样的药物,可列举例如全身性麻醉药、催眠-镇静药、抗癫痫药、解热镇痛药消炎药、止晕药、精神神经用药、中枢神经药、抗痴呆药、局部麻醉药、骨骼肌松弛药、自主神经用药、解痉药、抗帕金森药、抗组胺药、强心药、心律失常用药、利尿药、降压药、血管收缩药、冠状血管扩张药、末梢血管扩张药、动脉硬化用药、循环器官用药、呼吸兴奋剂、镇咳祛痰药、激素药、用于化脓性疾病外用药、镇痛-止痒-收敛-消炎药、寄生性皮肤疾病用病、止血药、痛风治疗用药、糖尿病用药、抗恶性肿瘤用药、抗生素、化疗药、麻药、戒烟辅助药等。
药物也可以为游离碱的形态,或可以为药学上可接受的盐的形态。药学上可接受的盐没有特别限定,可列举例如甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐(也称为甲磺酸盐)、苯基磺酸盐(也称为苯磺酸盐)、富马酸盐、马来酸盐等有机酸的加成盐;盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸的加成盐;葡甲胺盐、哌嗪盐、氨丁三醇盐、胆碱盐、二乙胺盐、叔丁胺盐等有机碱的加成盐;钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、铝盐和铵盐等无机碱的加成盐等。另外,药物可以为溶剂化物(例如,水合物、乙醇溶剂化物、丙二醇溶剂化物),也可以为非溶剂化物。
作为本发明的贴附制剂中的药物,优选使用具有碱性基团的碱性药物。这样的药物可列举例如具有选自醇羟基、磺胺基、酚羟基和氨基(例如,伯氨基(-NH2)、仲胺基(-NRH)、叔胺基(-NRR');这里,R和R'各自独立地表示可被取代的烷基或可被取代的芳基)中的至少一种官能团的药物。
本发明的贴附制剂中药物的分配系数(1-辛醇/水),即logPow的下限值优选为-1,更优选为0,进一步优选为1,logPow的上限值优选为7,更优选为6,进一步优选为5。药物的logPow在-1~7的范围时,粘接剂层中的药物分散性优异。
这里,logPow是表示药物亲水性或疏水性的指标,是指通过“OECD GUIDELINE FORTHE TESTING OF CHEMICALS 107,Adopted by the Council on 27th July 1995,Partition Coefficient(n-octanol/water),Shake Flask Method”中记载的方法测定各种药物得到的值,logPow的对数的底为10。需要指出,本实施方式中使用logP的计算软件(Scigress富士通公司制)计算logPow。logPow的测定(计算)时,向上述计算软件输入化合物的结构式来计算logPow。
粘接剂层中的药物含量没有特别限制,只要发挥药效且不产生副作用的范围即可,药物含量的下限在粘接剂层100质量%中优选为0.1质量%,更优选为0.5质量%,进一步优选为1质量%。药物含量的上限在粘接剂层100质量%中优选为50质量%,更优选为40质量%,进一步优选为30质量%。药物含量不足0.1质量%时存在获得不了充分药效的情况,相反,药物含量超过50质量%时可能会产生药物引起的副作用(例如,贴附过程中的皮肤刺激等)。
(乙酰丙酸)
本发明中所使用的乙酰丙酸是为被分类至酮酸的有机酸。乙酰丙酸可以为游离酸(即,乙酰丙酸本身)的形态,也可以为其药学上可接受的盐的形态。作为药学上可接受的盐,可列举如钠盐等的碱金属盐等。作为乙酰丙酸,可以直接使用市售产品,也可以使用根据公知方法由乙酰丙酸制备的药学上可接受的盐。作为本发明中所使用的乙酰丙酸,优选为游离酸的乙酰丙酸。
粘接剂层的乙酰丙酸的含量没有特别限定,乙酰丙酸含量的上限在粘接剂层100质量%中优选为30质量%,更优选为20质量%,进一步优选为15质量%。乙酰丙酸的含量下限在粘接剂层100质量%中优选为0.1质量%,更优选为0.5质量%,进一步优选为1质量%。粘接剂层中乙酰丙酸的含量在不足0.1质量%时难于获得必要且充分的药物皮肤透过性。另一方面,当粘接剂层中的乙酰丙酸的含量超过30%时,可能会存在粘接剂层的保形性降低、贴附制剂在存储中胶溢出、应用贴附制剂后从皮肤表面剥离贴附制剂时在皮肤表面产生残胶的情况。
(丙二醇脂肪酸酯)
本发明中所使用的丙二醇脂肪酸酯是指丙二醇与碳原子数8~18的饱和或不饱和脂肪酸的酯,可列举例如丙二醇单脂肪酸酯、丙二醇二脂肪酸酯等。作为丙二醇脂肪酸酯的具体示例,可列举例如丙二醇单辛酸酯、丙二醇单癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(丙二醇二辛酸癸酸酯),丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二异硬脂酸酯、丙二醇二油酸酯等,其中,优选为丙二醇与碳原子数8~14的饱和或不饱和脂肪酸的酯,更优选为丙二醇单辛酸酯或丙二醇单月桂酸酯。这些丙二醇脂肪酸酯可以使用1种或2种以上组合使用。
粘接剂层中的丙二醇脂肪酸酯的含量没有特别限定,丙二醇脂肪酸酯的含量的上限在粘接剂层100质量%中优选为30质量%,更优选为25质量%,进一步优选为20质量%。丙二醇脂肪酸酯的含量的下限在粘接剂层100质量%中优选为1质量%,更优选为2质量%,进一步优选为3质量%。
另外,粘接剂层中的乙酰丙酸与丙二醇脂肪酸酯的含有比率(乙酰丙酸:丙二醇脂肪酸酯)以质量比计优选为1:0.1~1:20,更优选为1:0.2~1:15,进一步优选为1:0.3~1:10;特别优选为1:0.5~1:10的范围。粘接剂层中丙二醇脂肪酸酯的含量和乙酰丙酸与丙二醇脂肪酸酯的含有比率偏离上述范围时,很难同时获得良好的药物皮肤透过性和实用的粘接特性(内聚力、防水接合性等)。
(其他的脂肪酸酯)
本发明的贴附制剂中,粘接剂层优选还含有丙二醇脂肪酸酯以外的其他的脂肪酸酯。作为这样的其他的脂肪酸酯,可列举例如月桂酸乙酯、月桂酸异硬脂酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯和油酸乙酯等脂肪酸烷基酯(具有碳原子数1~18的直链或支链烷基或环状烷基的醇与碳原子数8~18的饱和或不饱和脂肪酸的酯);单辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯和三油酸甘油酯等甘油脂肪酸酯(甘油与碳原子数为8至18的饱和或不饱和脂肪酸的酯)。这些脂肪酸酯可以使用1种或2种以上组合使用。
粘接剂层中的其他的脂肪酸酯的含量没有特别限定,其他的脂肪酸酯的含量的上限在粘接剂层100质量%中优选为85质量%,更优选为80质量%,进一步优选为75质量%。其他的脂肪酸酯的含量的下限在粘接剂层100质量%中优选为5质量%,更优选为7.5质量%,进一步优选为10质量%。
(粘接基剂)
作为本发明的贴附制剂中的粘接剂层,为了发挥良好的皮肤粘接性,优选为含有非含水系的粘接基剂的粘接剂层。这样的非含水系的粘接剂层不限于完全不含水分的粘接剂层,也包含含有空气中的水分或来自皮肤等的少量水分(例如,在粘接剂层中不足1质量%)的粘接剂层。
粘接基剂是指构成粘接剂层基体的聚合物。粘接基剂根据需要与后述的增粘剂(tackifier)配合构成粘接剂。粘接基剂可以只使用1种,也可以并用2种以上。作为非含水系的粘接基剂,可列举例如(甲基)丙烯酸酯系聚合物等丙烯酸系聚合物;苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等橡胶系聚合物;硅橡胶、二甲基硅氧烷基剂(base)、二苯基硅氧烷基剂等有机硅系聚合物等。这样的非含水系的粘接基剂中,由于易于调节药物的释放性和粘接力或对皮肤的刺激性小等原因,优选含有丙烯酸系聚合物的粘接基剂。作为这样的丙烯酸系聚合物没有特别限定,例如优选使用由含有(甲基)丙烯酸烷基酯单体的单体混合物所得到的丙烯酸系聚合物。需要指出的是,本说明书中,“(甲基)丙烯酸”是指“丙烯酸”和“甲基丙烯酸”两者。
作为(甲基)丙烯酸烷基酯单体(以下,有时也称为“第一单体”)没有特别限定,但是,从粘接性的观点看,优选为具有碳原子数4个以上的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体。作为这样的(甲基)丙烯酸烷基酯单体,可列举例如烷基为正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等碳原子数为4~13的直链或支链烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体。其中,优选为(甲基)丙烯酸丁酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯,特别优选为丙烯酸2-乙基己酯。这些(甲基)丙烯酸烷基酯单体可以使用1种或2种以上组合使用。
另外,作为上述丙烯酸系聚合物,优选为使除了(甲基)丙烯酸烷基酯单体以外还含有N-乙烯基环状酰胺(以下,有时也称为“第二单体”)的单体混合物共聚而成的丙烯酸系聚合物。作为这样的N-乙烯基环状酰胺,可列举例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3-吗啉酮、N-乙烯基-2-己内酰胺、N-乙烯基-1,3-噁嗪-2-酮、N-乙烯基-3,5-吗啉二酮等。其中,特别优选为N-乙烯基-2-吡咯烷酮。这些N-乙烯基环状酰胺可以使用一种或两种以上组合使用。
作为构成丙烯酸系聚合物的单体成分,当含有N-乙烯环状酰胺时,其在丙烯酸系聚合物中的含量优选为75质量%以下,更优选为1~75质量%,进一步优选为5~75质量%质量%,特别优选为10~70质量%,最优选为15~65质量%。通过使N-乙烯环状酰胺共聚,能够调节贴附制剂的粘接力和内聚力,另外,也能调节粘接剂层中药物的溶解性和药物从粘接剂层的释放性。丙烯酸系聚合物中N-乙烯基环酰胺的含量超过75质量%时,存在所得到的贴附制剂的粘性或粘接力降低的情况。
作为构成丙烯酸系聚合物的单体成分,还可以是使含有具有其他官能团的单体(以下,有时也称为“第三单体”)的单体混合物共聚而成的丙烯酸系聚合物。作为这样的其他官能团,可列举例如羧基、羟基、乙烯基等,其中,优选为羧基、羟基。作为具有其他官能团的具体示例,可列举例如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸(酐)、中康酸、柠康酸、戊烯二酸、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、N-羟烷基(甲基)丙烯酰胺等。作为N-羟烷基(甲基)丙烯酰胺优选为烷基碳原子数为1~4的N-羟烷基(C1~4)(甲基)丙烯酰胺,更优选为烷基的碳原子数为2~4的N-羟烷基(C2~4)(甲基)丙烯酰胺。羟烷基中的烷基可以为直链,也可以为支链。作为N-羟烷基(甲基)丙烯酰胺的具体示例,可列举例如N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、N-(1-羟丙基)丙烯酰胺、N-(1-羟丙基)甲基丙烯酰胺、N-(3-羟丙基)丙烯酰胺、N-(3-羟丙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-羟丁基)丙烯酰胺、N-(2-羟丁基)甲基丙烯酰胺、N-(3-羟丁基))丙烯酰胺、N-(3-羟丁基)甲基丙烯酰胺、N-(4-羟丁基)丙烯酰胺、N-(4-羟丁基)甲基丙烯酰胺等。作为具有其他官能团的单体,优选为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺,更优选为丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺。这些具有其他官能团的单体可以使用一种或两种以上组合使用。
丙烯酸系聚合物为(甲基)丙烯酸烷基酯(第一单体)、N-乙烯基环酰胺(第二单体)和具有其他官能团的单体(第三单体)的共聚物时,其共聚比(第一单体/第二单体/第三单体)优选为20~90质量%/5~75质量%/1~15质量%,更优选为25~85质量%/10~70质量%/1~10质量%,特别优选为30~80质量%/15~65质量%/1~10质量%。
丙烯酸系聚合物例如可以通过溶液聚合、乳液聚合、悬浮聚合等公知的聚合方法得到。另外,也可以使用过氧化物类化合物(例如过氧化苯甲酰等)或偶氮类化合物(例如偶氮二异丁腈等)等自由基聚合引发剂通过进行自由基聚合而得到。
粘接基剂在常温粘接性不足时,也可以进一步配合增粘剂,来赋予粘接剂层在常温下的粘接性。需要指出,作为粘接基剂,除了使用橡胶系聚合物的情况之外,在使用丙烯酸系聚合物时,也可以进一步配合增粘剂来提高粘接剂层的粘接性。作为增粘剂,可以适当选择贴附制剂领域公知的增粘剂来使用。作为增粘剂的具体示例,可列举例如石油系树脂(例如芳香族系石油树脂、脂肪族系石油树脂等)、萜烯系树脂、松香系树脂、香豆酮-茚树脂、苯乙烯系树脂(例如苯乙烯树脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)、氢化石油树脂(如脂环族饱和烃树脂等)等。其中,为了药物保存稳定性良好,优选脂肪族饱和烃树脂。使用增粘剂时,其在粘接剂层中的含量相对于粘接剂层100质量份,通常为30质量份以上且小于100质量份,优选为50质量份以上且小于100质量份。
(交联剂)
在本发明的贴附制剂中,为了对粘接剂层赋予适当的内聚力,可以根据需要进行交联处理。作为该交联处理,可列举物理交联处理(例如通过γ射线照射、电子射线照射等进行交联处理)或化学交联处理(例如,通过有机过氧化物、异氰酸酯化合物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯合物、环氧化合物、含有伯氨基的化合物等交联剂进行交联处理)等。作为上述化学交联处理的具体示例,可列举例如通过过氧化苯甲酰等有机过氧化物、甲苯二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯等异氰酸酯化合物、甘油三缩水甘油醚、异氰尿酸三缩水甘油酯等环氧化合物、三乙酰丙酮铝、乙酰乙酸乙基铝二异丙酯等金属螯合物等交联剂的交联处理。在这些交联剂中,从交联反应性和操作容易性的观点来看,优选使用异氰酸酯化合物、金属醇化物、金属螯合物。通过这样的交联处理,能够适当地调整粘接剂层的柔软性和内聚力等粘接特性的平衡,能够抑制剥离时的残胶。
交联剂的配合量可以根据粘接基剂或交联剂的种类适当调整,对于交联的粘接基剂(丙烯酸系聚合物时)100质量份,优选为0.03~2.0质量份,更优选为0.05~1.5质量份,进一步优选为0.07~1.0质量份。
(其他成分(添加剂))
在本发明的贴附制剂的粘接剂层中,在不损害本发明效果的范围内,可根据需要适当配合香料、着色剂、增塑剂、软化剂、填充剂、稳定剂、抗氧化剂、抗菌剂、杀菌剂等各种添加剂。作为该添加剂,可以适当地选择贴附制剂领域公知的添加剂来使用。
在本发明的贴附制剂中,粘接剂层的厚度上限优选为500μm,更优选为400μm,进一步优选为300μm。粘接剂层的厚度下限优选为10μm,更优选为20μm,进一步优选为30μm。当粘接剂层的厚度不足10μm时,难以获得足够的粘接特性,另一方面,当粘接剂层的厚度超过500μm时,在贴附制剂在存储中可能会产生溢胶。
支承体
作为构成本发明贴附制剂的支承体没有特别限定,只要能够在粘接剂层的一面形成并保持即可。作为支承体的材料,可列举例如聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)、聚酰胺(例如尼龙等)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯(商品名:莎纶等)、离聚物树脂(商品名:沙林等)、聚四氟乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物(商品名:EVAL等)、各种金属等。支承体可以是由上述材料构成的各种塑料膜或各种金属箔的单层体,也可以是它们的层叠体。另外,为了提高与在支承体上形成的粘接剂层的锚固性,可以在支承体的表面进行底涂层处理、电晕放电处理、等离子体照射处理、底涂处理等。
此外,为了提高支承体与粘接剂层的锚固性,可以使用在支承体的粘接剂层形成侧层叠多孔片而成的层叠体。作为这样的多孔片,具体可列举例如纸、针织布、机织布、无纺布(例如聚酯无纺布、聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺布等)等纤维的集合体类、以及对上述塑料膜等单层体(单层膜)和层叠它们的1种或两种以上膜得到的层压膜等进行穿孔处理得到的片等,其中,优选为纸、纺织布、无纺布(例如聚酯无纺布、聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺布等)。
从提高锚固性、贴附制剂的柔软性和贴附操作性等观点来看,支承体的厚度优选为10~200μm,更优选为10~100μm。另外,作为多孔片,当使用纺织布或无纺布时,它们的单位面积重量优选为5~30g/m2,更优选6-15g/m2。
剥离衬垫
在本发明的贴附制剂中,优选在实际使用制剂之前,在粘接剂层的与支承体侧相反的一侧的面(贴附皮肤的面)层叠有剥离衬垫。作为该剥离衬垫没有特别限制,只要在使用时具有良好的剥离性即可。具体可列举通过在与粘接剂层接触的面上涂布有机硅树脂、氟树脂等进行了剥离处理的聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等塑料膜、优质纸或格拉辛(glassine)纸等纸、或者优质纸或格拉辛纸等纸与聚烯烃的层压膜(与粘接剂层接触一侧为纸)等。
剥离衬垫的厚度(总厚度)没有特别限定,优选为10~200μm,更优选为25~100μm。
本发明的贴附制剂的尺寸没有特别限定,通常为1~300cm2,优选为2~200cm2,更优选3~100cm2。本发明的贴附制剂的更换频率通常为3次/天~1次/2周,优选为2次/天~1次/周,更优选为1次/天~1次/周,进一步优选为1次/天/~1次/4天。
本发明的贴附制剂的制造方法
作为本发明贴附制剂的制造方法没有特别限定,例如,可以通过以下的制造方法进行制造。
将含有丙烯酸系聚合物的粘接基剂、药物、乙酰丙酸和丙二醇脂肪酸酯根据需要与其他添加剂一起加入合适的溶剂中,充分混合至均匀。作为溶剂,可列举例如乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、水等。而且,当配合交联剂时,进一步向该混合液中添加交联剂并充分混合。此时,根据需要,可以与交联剂一起添加溶剂并混合。
接着,将所得混合液涂布到支承体的一面或剥离衬垫的剥离处理面并干燥以形成粘接剂层。需要指出的是,上述涂布可通过例如浇注(casting)、打印、其他的本领域技术人员本身公知的方法来实施。之后,将剥离衬垫或支承体贴合到粘接剂层以形成层叠体。进行交联处理时,将剥离衬垫或支承体贴合在粘接剂层上后,通常在室温~120℃、优选为室温~100℃下放置8~48小时促进交联反应,形成交联粘接剂层。
实施例
下文列举实施例、比较例和试验例来更具体说明本发明的效果,但是,本发明不限于此。需要说明的是,下文中“份”和“%”分别代表“质量份”和“质量%”。另外,只要没有特别记载,室温表示15℃~30℃的温度。
[丙烯酸系聚合物(A)的制备]
在不活泼气体气氛中,将55质量份的丙烯酸2-乙基己酯、40质量份的N-乙烯基-2-吡咯烷酮、5质量份的N-(2-羟乙基)丙烯酰胺和0.2质量份的的2,2'-偶氮二异丁腈在乙酸乙酯(60℃)中进行溶液聚合,制备丙烯酸系聚合物(A)的溶液。
[贴附制剂的制造]
(实施例1~2、比较例1~5)
将丙烯酸系聚合物(A)的溶液涂布在聚酯制剥离衬垫(厚度:75μm)的剥离处理面上使干燥后的厚度为100μm,在100℃干燥3分钟,形成粘接剂层。将形成的粘接剂层冲裁成直径3mm后,通过用表1所示的混合溶液5μL浸渍粘接剂层,得到贴附制剂。贴附制剂中各成分的含量(质量%)如表2所示。
[表1]
[表2]
[皮肤透过性试验1]
剥离去除衬垫后,将上述直径3mm的贴附制剂贴附在从无毛小鼠的腹部或背部摘出的皮肤(完整皮肤)的角质层面。将贴附并固定了贴附制剂的摘出皮肤安装在透过性试验装置上,采样48小时后的接收液,使用超高效离液相色谱(UPLC)计算药物的皮肤透过量。作为接收液,使用将来自牛血清的白蛋白40g溶解于1L磷酸缓冲盐水中,温度设定为32℃。表3显示了皮肤透过性试验1的药物皮肤透过量的结果。
[表3]
从表3的结果看,实施例1、2的贴附制剂的药物的皮肤透过性显著高于比较例1~5的贴附制剂。
[丙烯酸系聚合物(B)的制备]
在不活泼气体气氛中,将72质量份的丙烯酸2-乙基己酯、25质量份的N-乙烯基-2-吡咯烷酮、3质量份的丙烯酸和0.2质量份的2,2'-偶氮二异丁腈在乙酸乙酯(60℃)中进行溶液聚合,制备丙烯酸系聚合物(B)的溶液。
[贴附制剂的制造]
(实施例3~14、比较例6~29)
向容器中添加药物、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、丙二醇脂肪酸酯(PG脂肪酸酯)、有机酸和丙烯酸系聚合物(B)的溶液并搅拌至均匀,加入乙酰乙酸乙基铝二异丙酯(ALCH)并用乙酸乙酯调节粘度。将得到的溶液涂布在聚酯制剥离衬垫(厚度:75μm)的剥离处理面上,使干燥后的厚度为100μm,在100℃干燥3分钟,形成粘接剂层。
通过将所形成的粘接剂层贴合到支承体的无纺布侧得到贴合制剂,其中,该支承体是厚度为2μm的聚酯制膜与聚酯制无纺布(单位面积重量:12g/米2)的层叠膜。作为贴附制剂中各成分的含量(质量%)如表4、表5所示。
[表4]
[表5]
[皮肤透过性试验2]
将实施例3~14和比较例6~29的贴附制剂冲裁成直径6mm,剥离去除剥离衬垫后,将上述贴附制剂的粘接剂层面贴附到从无毛小鼠的腹部或背部摘出的皮肤(完整皮肤)的角质层面。将贴附固定了贴附制剂的摘出皮肤安装在透过性试验装置上,采样24小时后的接收液,使用超高效液相色谱(UPLC)计算药物的皮肤透过量。作为接收液,使用磷酸缓冲盐水(9.6g/L),温度设定为32℃。
[内聚力试验]
剥离实施例3~14和比较例6~29的贴附制剂的剥离衬垫后,用手指按压粘接剂层的露出面约1秒钟,并用以下指标目测评价手指从粘接剂层离开时的粘接剂层和手指表面的状态。
〇:无拉丝,手指无残胶
×:产生拉丝,手指有残胶
[水下恒载剥离试验]
关于水下恒载剥离试验,参照图1进行说明。
通过双面胶(图中省略)将胶原膜22(宽25mm,长100mm,厚38mm)贴合到胶木板(bakelite plate)23(宽30mm,长130mm,厚2mm)上来准备试验板。接着,将贴附制剂21裁切成宽10mm、长40mm的矩形,剥离剥离纸露出粘接剂层面后,用2kg的橡胶辊往复一次来将该粘接剂层面压紧贴合在上述试验板的胶原膜22上,得到试验样品。在此状态下以室温经过10分钟后,将具有图1所示形状的支承器具27设置在盛放有40℃水24的水槽25中,进一步地,按图1所示的状态将胶木板23的相隔的两个端部放置在支承器具27上来设置试验样品,将10g的重物26挂在贴附制剂21的一端,测量贴附制剂21被剥离的距离和时间。同样的试验重复3次,由下述式(1)计算剥离速度,取其平均值作为水下恒载剥离试验的值。该值越小,表示在水中越难剥离。
剥离速度(mm/min)=剥离距离(mm)/剥离时间(min) (1)
皮肤透过性试验2、内聚力试验、水下恒载剥离试验的结果如表6、表7所示。
[表6]
[表7]
与含有乙酰丙酸但不含PGML的贴附制剂(比较例6、比较例18)或含有PGML但不含乙酰丙酸的贴附制剂(比较例7、比较例19)相比,含有乙酰丙酸和PGML的贴附制剂(实施例3~6、实施例9~11)的皮肤透过量高,且显示出良好的粘接特性(内聚力、防水接合性)。
同样地,与含有乙酰丙酸但不含PGMC的贴附制剂(比较例13和比较例24)或含有PGMC但不含乙酰丙酸的贴附制剂(比较例14和比较例25)相比,含有乙酰丙酸和PGMC的贴附制剂(实施例7~8,实施例12~14)的皮肤透过量高,且显示出良好的粘接性(内聚力、防水接合性)。
需要指出的是,使用乳酸代替乙酰丙酸的贴附制剂(比较例8~12、比较例15~17、比较例20~23、比较例26~29)由于在内聚力测试中发现了拉丝现象,因此,以粘接特性的观点来看不能被使用。
产业上的可利用性
根据本发明,通过在粘接剂层中含有药物、乙酰丙酸和丙二醇脂肪酸酯,能够提供一种具有良好的粘接特性(内聚力、防水接合性)且药物的皮肤透过性优异的贴附制剂。
本申请基于2020年2月19日在日本提交的日本专利申请2020-026339,其内容通过引用全部并入本说明书。
Claims (10)
1.一种贴附制剂,其在支承体的至少一面具有粘接剂层,该贴附制剂的特征在于,
该粘接剂层含有药物、乙酰丙酸和丙二醇脂肪酸酯,
其中,药物不包括坦度螺酮或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的贴附制剂,所述丙二醇脂肪酸酯为丙二醇与碳原子数8~18的饱和或不饱和脂肪酸的酯。
3.根据权利要求1或2所述的贴附制剂,所述丙二醇脂肪酸酯为丙二醇单辛酸酯或丙二醇单月桂酸酯。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的贴附制剂,所述粘接剂层还含有丙二醇脂肪酸酯以外的其他的脂肪酸酯。
5.根据权利要求4所述的贴附制剂,所述其他的脂肪酸酯为选自碳原子数1~18的具有直链或支链的烷基或环烷基的醇与碳原子数8~18的饱和或不饱和脂肪酸的酯、以及甘油与碳原子数8~18的饱和或不饱和脂肪酸的酯中的至少一种。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的贴附制剂,在粘接剂层100质量%中所述丙二醇脂肪酸酯的含量为1~30质量%。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的贴附制剂,乙酰丙酸与丙二醇脂肪酸酯的含有比率以质量比计为1:0.1~1:20。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的贴附制剂,构成所述粘接剂层的粘接基剂为丙烯酸系聚合物。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的贴附制剂,所述药物为具有碱性基团的碱性药物。
10.根据权利要求1~9中任一项所述的贴附制剂,所述药物的logPow为-1~7。
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