JP6569045B2 - ビソプロロール含有貼付製剤およびその包装体 - Google Patents
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Description
また、特許文献2には、粘着剤層の着色を防止し、ドネペジルの放出性の劣化を抑制する目的で、粘着剤層の含水率を1,000ppm〜8,000ppmとした貼付製剤が開示されている。しかしながら、前記特許文献は、貼付製剤に含有されたビソプロロールの経時安定性の向上を示唆するものではなく、また、ビソプロロール含有貼付製剤への適用の可能性についても、何ら示唆していない。
(1)支持体と、その少なくとも片面にビソプロロールを含有する粘着剤層を有する貼付製剤であって、該粘着剤層の含水率が10,000ppm以下である、ビソプロロール含有貼付製剤。
(2)前記粘着剤層の含水率が200ppm〜10,000ppmである、(1)に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
(3)前記粘着剤層が、アクリル系粘着剤およびゴム系粘着剤からなる群より選択される1種または2種以上の粘着剤を含有する、(1)または(2)に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
(4)さらに、前記粘着剤層の粘着面に仮着された剥離ライナーを備える、(1)〜(3)のいずれかに記載のビソプロロール含有貼付製剤。
(5)(1)〜(4)のいずれかに記載のビソプロロール含有貼付製剤が、耐透湿性袋体中に封入されている、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体。
(6)前記耐透湿性袋体が、アクリロニトリル系樹脂層と、水分不透過性層とが積層されてなる包装材を、該アクリロニトリル系樹脂層が、前記ビソプロロール含有貼付製剤の近位側に位置するように密封したものである、(5)に記載の包装体。
(7)前記耐透湿性袋体内に乾燥剤が封入されていない、(5)または(6)に記載の包装体。
(8)前記耐透湿性袋体が、乾燥剤を含有しない包装材により形成されている、(5)〜(7)のいずれかに記載の包装体。
これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性(投錨性)を良好にするため、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成することが望ましい。
本発明の貼付製剤におけるビソプロロールの含有量は、フリー体換算で、粘着剤層の全重量に対し、好ましくは0.5重量%〜40重量%であり、より好ましくは0.5重量%〜30重量%である。
ビソプロロールの含有量が0.5重量%以上の場合には、治療に有効な量の薬物放出が期待できる。一方、ビソプロロールの含有量が40重量%以下である場合には、十分な治療効果が得られると共に経済的に有利であり、30重量%以下である場合には、経済的側面においてより有利である。
上記(メタ)アクリル酸アルキルエステルは、重合される単量体成分中、好ましくは50重量%以上、より好ましくは60重量%以上の割合で含有される。
また、粘着剤層にポリイソブチレンを1種単独で含有させる場合、ポリイソブチレンの分子量は特に限定されないが、粘度平均分子量が40,000〜5,500,000であることが好ましく、45,000〜5,000,000であることがより好ましい。粘度平均分子量が40,000未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、5,500,000を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。
ηSP=t/to−1
t :溶液のフロータイム (Hagenbach-Couette補正式による)
t0:溶媒のフロータイム (Hagenbach-Couette補正式による)
c :溶液の濃度(g/cm3)
J0=3.06×10−2Mv0.65 … (2)
Mv:粘度平均分子量
また、粘着剤層が分子量の異なる2種のポリイソブチレンを含有する場合、第1のポリイソブチレン(a)と、第2のポリイソブチレン(b)の配合重量比(a:b)は、好ましくは1:0.1〜1:3、より好ましくは1:0.1〜1:2.5、更に好ましくは1:0.3〜1:2である。これら2種のポリイソブチレンのうち、第1のポリイソブチレン(a)に対する第2のポリイソブチレン(b)の配合重量比(b/a)が3を超えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなるおそれがあり、他方、0.1未満であると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなるおそれがある。
タッキファイヤーは、1種または2種以上を組み合わせて用いることができ、2種以上を組み合わせて使用する場合には、例えば、樹脂の種類や軟化点の異なる樹脂を組み合わせてもよい。
タッキファイヤーの含有量は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは10重量%〜55重量%、より好ましくは10重量%〜50重量%、特に好ましくは10重量%〜45重量%である。タッキファイヤーの含有量が10重量%未満であると、タックおよび凝集力が乏しくなる場合があり、他方55重量%を超えると、粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。
なお、タッキファイヤーの軟化点は、好ましくは90℃〜150℃、より好ましくは95℃〜145℃である。軟化点が90℃〜150℃であると、粘着剤層の各含有成分との相溶性が良好で、均一に混合しやすくなる傾向にある。なお、本発明における軟化点は環球法によって測定される値である。
粘着剤層の含水率の好ましい範囲の下限値は、貼付製剤の製造時における水分制御の可能性の観点から、例えば、200ppm、300ppm、400ppm、500ppm、600ppm、700ppm、800ppm、900ppm、1,000ppm、1,500ppm、2,000ppm、2,500ppm、3,000ppm、3,500ppmまたは4,000ppmであり得る。粘着剤層の含水率の好ましい範囲の上限値は、ビソプロロールの安定性の観点から、例えば、10,000ppm、9,500ppm、9,000ppm、8,500ppm、8,000ppm、7,500ppm、7,000ppm、6,500ppm、6,000ppm、5,500ppmまたは5,000ppmであり得る。ここで、粘着剤層の含水率とは、カールフィッシャー電量滴定法により測定される、粘着剤層中に含まれる水の重量の割合(粘着剤層の総重量に対する水の重量の割合)を意味し、本明細書においては、後述する実施例に記載の測定条件で測定される値である。
本発明の貼付製剤は、例えば、粘着剤、ビソプロロール、必要によりタッキファイヤー、有機液状成分を含む粘着剤組成物をトルエン等の適当な溶媒に溶解し、得られた溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して粘着剤層を形成し、そして粘着剤層上に支持体を積層することにより製造することができる。また、例えば、上記粘着剤溶液を支持体に直接塗布、乾燥して支持体上に粘着剤層を形成して製造することができる。なお、粘着剤層を形成する際に粘着剤組成物の溶液を一度に厚く塗布すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着剤層の厚みを充分なものにするために、2度以上に分けて塗工してもよい。
上記包装材としては、通常、厚さ10μm〜200μmのものが用いられる。
すなわち、包装材からアクリロニトリル系樹脂層を削り出した試料について、CHN元素分析を行い、窒素含有量によりアクリロニトリルの含有量を算出する。さらに1H−NMRおよび13C−NMR(重ジメチルスルホキシド(DMSO)中、80℃)のスペクトルにより、ゴム成分およびアルキル基の炭素数が1〜6である(メタ)アクリル酸アルキルエステル成分の分子構造と重量比を求め、前記3成分の重量比を求める。
本発明の貼付製剤は、使用直前に上記包装体を破る等して貼付製剤を取り出し、剥離ライナーを剥がして露出した粘着面を皮膚面に貼付して使用することができる。
本発明の貼付製剤の貼付面積は、上記したビソプロロールのヒト皮膚に対する透過速度の最大値を採用しつつ、有効量のビソプロロールの投与を達成するために考慮することができる。貼付製剤の貼付面積は、好ましくは3cm2〜50cm2、より好ましくは3cm2〜48cm2、更に好ましくは4cm2〜45cm2である。
貼付製剤の貼付面積が3cm2より小さいと、貼付操作が困難となるおそれがあり、50cm2より大きいと貼付時に患者にストレスを与えるおそれがある。薬効を強く必要とする場合には2枚以上を同時に貼付することも可能である。
高分子量ポリイソブチレン(粘度平均分子量=4,000,000)15.1部、中分子量ポリイソブチレン(粘度平均分子量=55,000)26.1部、脂環族飽和炭化水素樹脂(タッキファイヤー)27.4部、ミリスチン酸イソプロピル(有機液状成分)30.0部、ビソプロロール(フリー体)1.4部をトルエンに混合し、粘着剤組成物の粘稠トルエン溶液を調製した。得られた溶液を、ポリエチレンテレフタレート(PET)製剥離ライナー(厚さ75μm)上に、乾燥後の厚みが160μmとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中にて100℃で5分間乾燥して粘着剤層を形成した。
この粘着剤層を、厚さ2μmのPET製フィルムとPET製不織布(目付量=12g/m2)との積層フィルムである支持体の不織布側に貼り合わせ、36cm2(6cm×6cm)の大きさに打ち抜いた後、貼付製剤の周辺部を加圧(4.9MPa)してビソプロロール含有貼付製剤を得た。
ビソプロロール含有貼付製剤の製造工程において、上記打ち抜き加工時の雰囲気を温度=20±10℃、および相対湿度=30±10%に保ち、かかる環境下で24時間保持することにより、貼付製剤の粘着剤層の水分含量を調節した。
得られたビソプロロール含有貼付製剤を、PET製フィルム(厚さ=12μm)/アルミニウム箔(厚さ=9μm)/アクリロニトリル系樹脂フィルム(厚さ=30μm)をドライラミネートで積層した包装材により、温度=20±10℃および相対湿度=30±10%の雰囲気下に密封し、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体(9cm×9cm)を得た。
不活性ガス雰囲気下において、アクリル酸2−エチルヘキシル70.0部、ヒドロキシエチルアクリルアミド5.0部、およびN−ビニル−2−ピロリドン25.0部と、重合開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル0.2部を酢酸エチル中、60℃にて溶液重合させてアクリル系粘着剤溶液を調製した。このアクリル系粘着剤溶液65.0部と、有機液状成分としてのミリスチン酸イソプロピル30.0部、およびビソプロロール(フリー体)5.0部を混合し、粘着剤組成物の粘稠酢酸エチル溶液を調製した。得られた溶液を、ポリエチレンテレフタレート(PET)製剥離ライナー(厚さ75μm)上に、乾燥後の厚みが45μmとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中で100℃にて5分間乾燥し、粘着剤層を形成した。
この粘着剤層を、厚さ2μmのPET製フィルムとPET製不織布(目付量=12g/m2)との積層フィルムである支持体の不織布側に貼り合わせ、36cm2(6cm×6cm)の大きさに打ち抜いてビソプロロール含有貼付製剤を得た。
ビソプロロール含有貼付製剤の製造工程において、上記打ち抜き加工時の雰囲気を温度=20±10℃、および相対湿度=30±10%に保ち、かかる環境下で24時間保持することにより、貼付製剤の粘着剤層の水分含量を調節した。
得られたビソプロロール含有貼付製剤を、PET製フィルム(厚さ=12μm)/アルミニウム箔(厚さ=9μm)/アクリロニトリル系樹脂フィルム(厚さ=30μm)をドライラミネートで積層した包装材により、温度=20±10℃および相対湿度=30±10%の雰囲気下に密封し、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体(9cm×9cm)を得た。
上記実施例2の貼付製剤の調製に用いたアクリル系粘着剤溶液60.0部と、有機液状成分としての上記ミリスチン酸イソプロピル30.0部と、ポリビニルピロリドン5.0部と、上記ビソプロロール(フリー体)5.0部を混合し、粘着剤組成物の粘稠酢酸エチル溶液を調製した。得られた溶液を、ポリエチレンテレフタレート(PET)製剥離ライナー(厚さ75μm)上に、乾燥後の厚みが45μmとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中、100℃にて5分間乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層を、厚さ2μmのPET製フィルムとPET製不織布(目付量=12g/m2)との積層フィルムである支持体の不織布側に貼り合わせ、36cm2(6cm×6cm)の大きさに打ち抜いた後、貼付製剤の周辺部を上記実施例1の場合と同様に加圧してビソプロロール含有貼付製剤を得た。
得られたビソプロロール含有貼付製剤を、PET製フィルム(厚さ=12μm)/アルミニウム箔(厚さ=9μm)/アクリロニトリル系樹脂フィルム(厚さ=30μm)をドライラミネートで積層した包装材により密封し、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体(9cm×9cm)を得た。
なお、本比較例のビソプロロール含有貼付製剤の製造工程においては、打ち抜き加工時および包装時の貼付製剤の水分含量の調節は行わなかった。
上記実施例2の貼付製剤の調製に用いたアクリル系粘着剤溶液55.0部と、有機液状成分としての上記ミリスチン酸イソプロピル30.0部と、上記ポリビニルピロリドン10.0部と、上記ビソプロロール(フリー体)5.0部を混合し、粘着剤組成物の粘稠酢酸エチル溶液を調製した。得られた溶液を、ポリエチレンテレフタレート(PET)製剥離ライナー(厚さ75μm)上に、乾燥後の厚みが45μmとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中、100℃にて5分間乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層を、厚さ2μmのPET製フィルムとPET製不織布(目付量=12g/m2)との積層フィルムである支持体の不織布側に貼り合わせ、36cm2(6cm×6cm)の大きさに打ち抜いた後、貼付製剤の周辺部を上記実施例1の場合と同様に加圧してビソプロロール含有貼付製剤を得た。
得られたビソプロロール含有貼付製剤を、PET製フィルム(厚さ=12μm)/アルミニウム箔(厚さ=9μm)/アクリロニトリル系樹脂フィルム(厚さ=30μm)をドライラミネートで積層した包装材により密封し、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体(9cm×9cm)を得た。
なお、本比較例のビソプロロール含有貼付製剤の製造工程においては、打ち抜き加工時および包装時の貼付製剤の水分含量の調節は行わなかった。
温度23±2℃および相対湿度40±5%に制御された環境下で、上記の各実施例および比較例の包装体を開封し、取り出した各ビソプロロール含有貼付製剤をそれぞれ7.5cm2に打ち抜いて、試験片を作成した。その後、試験片から剥離ライナーを除去して水分気化装置へ投入した。なお、上記の処理は、包装体の開封から1分以内に完了させた。
水分気化装置内で試験片を140℃で加熱し、これにより発生した水分を、窒素をキャリヤーとして滴定フラスコへと導入し、カールフィッシャー電量滴定法により、粘着剤層の含水率(粘着剤層の総重量に対する水分の重量の割合(ppm))を測定した。
実施例1、2および比較例1、2の包装体を、50±5℃に制御された恒温機内に1ヶ月間保存した。保存前および1ヶ月保存後の貼付製剤より、実施例1の貼付製剤についてはテトラヒドロフラン、実施例2、比較例1および2の貼付製剤についてはメタノールにより抽出し、得られた抽出液を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析した。HPLCにおいて検出される、ビソプロロールの分解または変成により生じると推定される類縁物質について、ビソプロロールのピーク面積に対する前記類縁物質の全ピーク面積の面積比を算出し、類縁物質含有量(%)として表した。
(HPLCの測定条件)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に粒子径が3μmの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度:40℃
移動相:
移動相A(リン酸緩衝液(pH2.5))
移動相B(リン酸緩衝液(pH2.5)/アセトニトリル=1/4)
溶出条件:移動相Aおよび移動相Bの混合比を変えて濃度勾配制御する
流量:1.2mL/分
検出器:紫外吸光光度計(波長:225nm)
これに対して、比較例1、2の貼付製剤では、粘着剤層中の含水率が10,000ppmを超えており、50℃で1ヶ月保存した後には、類縁物質含有量は2.0%以上であり、貼付製剤におけるビソプロロールの安定性が悪いことが示された。
Claims (7)
- 支持体と、その少なくとも片面にビソプロロールを含有する粘着剤層を有する貼付製剤であって、前記粘着剤層が、第1の単量体として、炭素数が4〜12の直鎖または分岐鎖アルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステル、第2の単量体として、ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、グリシジル(メタ)アクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ヒドロキシエチル(メタ)アクリルアミドからなる群より選択される1種または2種以上、第3の単量体として、ビニルアミド類から選択される1種または2種以上を含有する単量体成分を重合させてなる共重合体であるアクリル系粘着剤を含有し、該粘着剤層の含水率が10,000ppm以下である、ビソプロロール含有貼付製剤。
- 前記粘着剤層の含水率が200ppm〜10,000ppmである、請求項1に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
- さらに、前記粘着剤層の粘着面に仮着された剥離ライナーを備える、請求項1または2に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のビソプロロール含有貼付製剤が、耐透湿性袋体中に封入されている、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体。
- 前記耐透湿性袋体が、アクリロニトリル系樹脂層と、水分不透過性層とが積層されてなる包装材を、該アクリロニトリル系樹脂層が、前記ビソプロロール含有貼付製剤の近位側に位置するように密封したものである、請求項4に記載の包装体。
- 前記耐透湿性袋体内に乾燥剤が封入されていない、請求項4または5に記載の包装体。
- 前記耐透湿性袋体が、乾燥剤を含有しない包装材により形成されている、請求項4〜6のいずれか1項に記載の包装体。
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