JP6318356B2 - ビソプロロール含有貼付製剤およびその包装体 - Google Patents

Description

本発明はビソプロロール含有貼付製剤に関する。本発明は、ビソプロロール含有貼付製剤が包装材により包装されている、取り扱い性に優れたビソプロロール含有貼付製剤の包装体に関する。

近年、薬物を生体内へ投与する手段として、薬物が含有された粘着シートを皮膚に貼付する貼付製剤が採用されている。このような貼付製剤は、ポリエステルやポリエチレンなどのプラスチック製の支持体の片面に、経皮吸収性薬物を含有させた粘着剤層が積層され、当該粘着剤層の露出された面が剥離ライナーで被覆されている。通常、このような貼付製剤は含有された経皮吸収性薬物の揮散防止や湿度に対する影響を防止するために、水分に対して不透過性の包装材にて個別包装されている。

交感神経のβ１受容体の高選択性拮抗薬（βブロッカー）であるビソプロロールは、本態性高血圧、狭心症、不整脈の改善に使用されており、そのフマル酸塩が錠剤として経口的に投与されている。しかし、経口投与の場合、効果の持続性に欠けることや、投与後一時的に必要以上の血中濃度の上昇が認められ、副作用が起こりやすい等の欠点があり、かかる欠点を改善するために貼付製剤が望まれている。

ところが、このように個別包装されたビソプロロール含有貼付製剤にあっては、ビソプロロール含有貼付製剤の端面から粘着剤がはみ出し、包装材の内面に付着したり、支持体の背面に粘着剤が回り込み、使用時にビソプロロール含有貼付製剤を取り出しにくくなる場合がある。

さらに、ビソプロロールは、常温で液状であることから、粘着剤層に含有させてビソプロロール含有貼付製剤とした場合、ビソプロロールが粘着剤層から経時的にブリードアウトしてくる傾向にある。特に、粘着剤層中に、可塑剤や粘着付与剤、液状成分などを含有させた場合には、その傾向は顕著となることから、これらの物質が粘着剤層の端面から滲み出して、支持体や剥離ライナーの背面、更には包装材の内面にまで付着し（回り込み）、その結果、包装材の内面にシート状等のビソプロロール含有貼付製剤が貼り付いてしまい、ビソプロロール含有貼付製剤を取り出しにくくなってしまうという問題があった。

特許文献１では、粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力を１０ｇ／３０ｍｍ幅〜１００ｇ／３０ｍｍ幅に調整することで、包装体から貼付製剤を取り出しやすくすることが開示されている。
しかし、高い剥離力により包装体からの取出し性は改善するものの、使用時の剥離ライナーの剥離性が低下する可能性がある。

特開２００９−２７４７６８号公報

本発明は上述の従来例の欠点に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、包装材内面へのビソプロロール含有貼付製剤の貼り付きが抑制され、使用時に非常に容易に取り出せるとともに、使用時の剥離ライナーの剥離性も良好なビソプロロール含有貼付製剤を、歩留りの低下やコスト高を伴うことなく提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、薬物含有粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力が一定の範囲にあるビソプロロール含有貼付製剤が上記目的を達成できるとともに、更に支持体の露出面、剥離ライナーの露出面及び包装材の内面、つまりビソプロロール含有貼付製剤と包装材が接触する面のうち少なくとも一つの面に凹凸を形成することにより、更に効果的に上記目的を達成できることを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）支持体と、その片面にビソプロロールを含有する粘着剤層とを有する貼付製剤本体と、該貼付製剤本体の粘着剤層の粘着面に仮着された剥離ライナーとを備えるビソプロロール含有貼付製剤であって、粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力が０．０７Ｎ／２４ｍｍ幅以下である、ビソプロロール含有貼付製剤。
（２）粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力が０．０２Ｎ／２４ｍｍ幅〜０．０７Ｎ／２４ｍｍ幅である、上記（１）に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（３）剥離ライナーが付加反応型シリコーンを含む易剥離処理層を有する、上記（１）または（２）に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（４）支持体の露出面に凹凸が形成されている、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（５）支持体が、無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（６）支持体と、粘着剤層の間に気泡を有する、上記（１）〜（５）のいずれかに記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（７）上記（１）〜（６）のいずれかに記載の貼付製剤が、包装材により包装されている、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体。

本発明によれば、粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力が０．０７Ｎ／２４ｍｍ幅以下であることで、ビソプロロール含有貼付製剤が包装体内面へ付着したとしても、剥離ライナーがめくれ上がらず、ビソプロロール含有貼付製剤の取り出しが容易になるとともに、使用時には、容易に剥離ライナーを除去することができる。

さらに、本発明の好ましい実施態様では、支持体の露出面に凹凸が形成されているので、ビソプロロール含有貼付製剤と包装体との内面との実質的接触面積が少なくなり、つまりビソプロロール含有貼付製剤と包装体の内面との粘着面積あるいは付着面積が少なくなる。その結果、貼付製剤端面からの糊のはみ出しが起こり易いビソプロロール含有貼付製剤や、可塑剤や液状成分が滲み出し易いビソプロロール含有貼付製剤を包装した場合にも、包装体の内面に粘着あるいは付着しにくくなるので、当該ビソプロロール含有貼付製剤をさらに容易に取り出すことが可能になる。

本発明のビソプロロール含有貼付製剤の模式的な断面図である。 本発明のビソプロロール含有貼付製剤の包装体の模式的な断面図である。 本発明のビソプロロール含有貼付製剤の包装体の模式的な平面図である。 本発明のビソプロロール含有貼付製剤であって、支持体の露出面に凹凸を有する貼付製剤の模式的な断面図である。なお、図中の各寸法は、本発明の特徴を明らかにするため、誇張して記載している場合がある。

本発明の貼付製剤は、支持体と、その片面にビソプロロールを含有する粘着剤層とを有する貼付製剤本体と、該貼付製剤本体の粘着剤層の粘着面に仮着された剥離ライナーとを備えており、粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力が０．０７Ｎ／２４ｍｍ幅以下であることを特徴とする。すなわち、本発明のビソプロロール含有貼付製剤は、支持体上に薬物（ビソプロロール）含有粘着剤層が形成され、さらにその上面に剥離ライナーが仮着されて積層された、少なくとも３層構造を有する（図１）。

本発明の貼付製剤に用いられる支持体としては、特に限定されるものではないが、実質的に薬物等に対して不透過性を有するもの、すなわち粘着剤層に活性成分として含有されるビソプロロールや添加剤等が、支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。具体的には、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等を用いることができる。支持体の厚みは、例えば通常５μｍ〜５００μｍ、好ましくは１０μｍ〜２００μｍである。
これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性（投錨性）を良好にするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成することが望ましい。

上記多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨性を向上させるものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点から、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フィルムは、投錨性向上、貼付製剤全体の柔軟性及び貼付操作性等の点から、厚み１０μｍ〜２００μｍの範囲のものが採用される。プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の貼付製剤の場合、１０μｍ〜１００μｍの範囲のものが採用される。

また、多孔質フィルムとして織布や不織布を用いる場合、それらの目付量を、好ましくは５ｇ／ｍ^２〜３０ｇ／ｍ^２、より好ましくは６ｇ／ｍ^２〜１５ｇ／ｍ^２とするのがよい。
最も好適な支持体としては、厚さ１．５μｍ〜６μｍのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量６ｇ／ｍ^２〜１５ｇ／ｍ^２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムが挙げられる。

本発明の貼付製剤においては、支持体表面に凹凸を設けることで、特に粘着剤層からビソプロロール、有機液状成分、粘着剤などの粘着剤層成分がブリードアウトしたとしても、貼付製剤が包装材内面へ付着することを抑制することができる。本発明では剥離ライナーと粘着剤層との間の剥離力を低く抑えているため、支持体の露出面に凹凸を形成することは有利である。かかる支持体の露出面における凹凸は、例えば支持体を、無孔のプラスチックフィルムと多孔質フィルムとの積層フィルムとすることにより、形成することができる。あるいは、貼付製剤の周辺部を加圧し、周辺部における粘着剤層の厚みを低減させて周辺部の厚みを低減することで、支持体の表面に凹凸を形成することができる。あるいはまた、支持体表面に、無機粒子を含有するインクを用いて印刷することで、支持体の露出面に凹凸を形成することができる。

本発明の貼付製剤において、粘着剤層はビソプロロールを含有する。ビソプロロールはすでに経口剤として市販されており、錠剤の場合、フマル酸ビソプロロールといった塩の形態で含有されている。本発明において、ビソプロロールとは、フリー体（遊離塩基）のビソプロロールだけでなく、薬学的に許容される塩も含むものである。よって、本発明においては、塩の形態でビソプロロールを粘着剤層に含有することができるが、塩形態のビソプロロールはフリー体よりも皮膚透過性が低いため、より一層皮膚透過性の高いフリー体のビソプロロールを粘着剤層に含有することが望ましい。
本発明の貼付製剤におけるビソプロロールの含有量は、フリー体換算で、粘着剤層の全重量に対し、好ましくは０．５重量％〜４０重量％であり、より好ましくは０．５重量％〜３０重量％である。
ビソプロロールの含有量が０．５重量％以上の場合には、治療に有効な量の薬物放出が期待できる。一方、ビソプロロールの含有量が４０重量％以下である場合には、十分な治療効果が得られると共に経済的に有利であり、３０重量％以下である場合には、経済的側面においてより有利である。

粘着剤層を形成すべき粘着剤としては、例えば、アクリル系重合体からなるアクリル系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体など）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン等のゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコール等の多価アルコール成分とからなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。皮膚接着性の観点から、疎水性粘着剤が好ましく、非含水系の粘着剤層とすることが好ましい。

透湿性や薬物溶解性の観点からはアクリル系粘着剤が好ましい。アクリル系粘着剤は、十分な皮膚接着性を粘着剤層に付与するために、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは３０重量％〜７５重量％、より好ましくは３５重量％〜７０重量％、さらに好ましくは４０重量％〜６５重量％含有させる。
アクリル系粘着剤としては、アルキル基の炭素数が２〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを第１の単量体として含む重合体を主成分とするアクリル酸エステル系粘着剤が挙げられる。当該アクリル系重合体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体、或いはこれらの共重合体が挙げられる。ここで、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおける炭素数が２〜１８のアルキルとしては、炭素数が４〜１２の直鎖又は分岐鎖アルキルが好ましく、このような（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルエステル等が挙げられる。
当該（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、重合される単量体成分として、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上の割合で含まれる。

また、アクリル系粘着剤は、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な第２の単量体を含有してもよく、このような単量体としては、架橋剤を用いる際の架橋点となり得る官能基を有する単量体が挙げられる。具体的には、カルボキシル基もスルホニル基も有しない単量体、例えばヒドロキシエチル（メタ）アクリレート（例えば、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド等；カルボキシル基を有する単量体、例えば（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸等が挙げられる。これらの第２の単量体は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

さらに、所望により、第２の単量体以外に第３の単量体を含有させてもよい。これらは、粘着剤層の凝集力調整やビソプロロールの溶解性や放出性の調整のために用いることができる。第３の単量体としては、例えば、酢酸ビニルやプロピオン酸ビニル等のビニルエステル類；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル等のビニルエーテル類；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム等のビニルアミド類；（メタ）アクリル酸アルキルエステル；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド等のアミド基含有単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル（例えば、２−メトキシエチルアクリレート）、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル等のアルコキシル基含有単量体；スチレン、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール、ビニルモルホリン等のビニル系単量体；アクリルアミド類（例えば、メチロールアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）；メトキシノナエチレングリコールアクリレート；アクリロイルモルフォリン；フェノキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートなどが挙げられる。これらの第３の単量体は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

このようなアクリル系粘着剤のうち、容易に皮膚接着力を調整できる観点から、例えば、第１の単量体（とりわけ２−エチルヘキシルアクリレート）と、第２の単量体（とりわけアクリル酸）と、第３の単量体（とりわけＮ−ビニル−２−ピロリドン）とを、４０〜９９．９：０．１〜１０：０〜３０程度の重量比で配合して共重合したものが好ましい。

所望により、これらのアクリル系粘着剤に、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋、三官能性イソシアネートなどのイソシアネート系化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物（多官能性外部架橋剤、ジアクリレート、ジメタクリレート等の多官能性内部架橋用モノマー）などの各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。

ゴム系粘着剤は、ゴム系粘着剤を含む粘着剤層からの薬物放出性が特に高く、薬物放出の制御が容易で、また残存モノマーの可能性がなく薬物の安定性が高い点で有利である。ゴム系粘着剤の含有量は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは１５重量％〜６０重量％、より好ましくは１５重量％〜５５重量％である。

ゴム系粘着剤としては特に限定されないが、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ブチルゴム、及びスチレン−ジエン−スチレン共重合体から選ばれる少なくとも１種を主成分とするゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、薬物安定性が高く、必要な接着力及び凝集力が両立できる観点から、ポリイソブチレンが好適に使用されるが、その場合、ポリイソブチレンを１種単独で含有してもよく、また分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを含有してもよい。

ポリイソブチレンを１種単独で含有する場合、ポリイソブチレンの含有量は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは１５重量％〜６０重量％、より好ましくは１５重量％〜５５重量％である。ポリイソブチレンの含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、６０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。
また、ポリイソブチレンを１種単独で含有する場合、ポリイソブチレンの分子量は特に限定されないが、粘度平均分子量が好ましくは４０，０００〜５，５００，０００、より好ましくは４５，０００〜５，０００，０００である。粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、５，５００，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。

粘着剤層の適度な凝集力と、適度な柔軟性及び皮膚接着性とを容易に両立するためには、分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを含有することが好ましい。本明細書において「分子量の異なる２種以上のポリイソブチレン」とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される分子量分布のピークを、２つ以上の独立した領域に有するポリイソブチレンをいう。なお、各ポリイソブチレンの分子量分布のピークは概して１つである。よって、「分子量が異なる２種以上のポリイソブチレン」には、例えば、粘度平均分子量が異なる２種以上のポリイソブチレンが含有されている。ポリイソブチレンとしては、例えば、第１のポリイソブチレンと、第１のポリイソブチレンよりも相対的に分子量の低い第２のポリイソブチレンとから構成されることが好ましい。第１のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な凝集力を付与し、また第２のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な柔軟性及び皮膚接着性を付与することができる。

第１のポリイソブチレンと第２のポリイソブチレンとの分子量は特に限定されるものではないが、良好な接着性やビソプロロールの充分な放出性を得るためには、第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が好ましくは１，８００，０００〜５，５００，０００、より好ましくは２，０００，０００〜５，０００，０００であり、かつ第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が好ましくは４０，０００〜８５，０００、より好ましくは４５，０００〜６５，０００である。第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が１，８００，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、５，５００，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。また、第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層にベトツキ感が発現し、また皮膚面を汚染するおそれがあり、他方、８５，０００を超えると粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。なお、第１及び第２のポリイソブチレンは、それぞれの分子量分布の範囲内で２種以上を組み合わせて用いることができる。

なお、本明細書において、粘度平均分子量とは、ウベローデ粘度計のキャピラリーの２０℃におけるフロータイムから、シュタウディンガーインデックス（Ｊ_０）をSchulz-Blaschke式（下記式（１））により算出し、このＪ_０値を用いて下記式（２）により求められる値をいう。

Ｊ_０＝η_ＳＰ／ｃ（１＋０．３１η_ＳＰ）（ｃｍ^３／ｇ） （Schulz-Blaschke式） …（１）
η_ＳＰ＝ｔ／ｔ_ｏ−１
ｔ ：溶液のフロータイム （Hagenbach-Couette補正式による）
ｔ_０：溶媒のフロータイム （Hagenbach-Couette補正式による）
ｃ ：溶液の濃度（ｇ／ｃｍ^３）
Ｊ_０＝３．０６×１０^−２Ｍｖ^０．６５ … （２）
Ｍｖ：粘度平均分子量

粘着剤層が分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンで構成される場合、ポリイソブチレンの合計含有量は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは１５重量％〜６０重量％、より好ましくは１５重量％〜５５重量％である。ポリイソブチレンの合計含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、６０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。
また、ポリイソブチレンが分子量の異なる２種のポリイソブチレンで構成される場合、第１のポリイソブチレン（ａ）と、第２のポリイソブチレン（ｂ）の配合重量比（ａ：ｂ）は、好ましくは１：０．１〜１：３、より好ましくは１：０．１〜１：２．５、更に好ましくは１：０．３〜１：２である。第１のポリイソブチレンに対する第２のポリイソブチレン（ｂ）の配合重量比（ｂ／ａ）が３を超えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなるおそれがあり、他方、０．１未満であると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなるおそれがある。

ゴム系粘着剤を粘着剤層に使用する場合、タッキファイヤーは、貼付製剤の分野で公知のものを適宜選択して用いればよい。タッキファイヤーとしては、例えば、石油系樹脂（例えば、芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂）、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂（例えば、スチレン樹脂、α−メチルスチレン樹脂）、水添石油樹脂（例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂）等が挙げられる。中でも、脂環族飽和炭化水素樹脂が、薬物の保存安定性が良好になるため好適である。
タッキファイヤーは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができ、２種以上を組み合わせて使用する場合には、例えば、樹脂の種類や軟化点の異なる樹脂を組み合わせてもよい。
タッキファイヤーの含有量は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは１０重量％〜５５重量％、より好ましくは１０重量％〜５０重量％、特に好ましくは１０重量％〜４５重量％である。タッキファイヤーの含有量が１０重量％未満であるとタック及び凝集力に乏しい場合があり、他方５５重量％を超えると粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。
なお、タッキファイヤーの軟化点は、好ましくは９０℃〜１５０℃、より好ましくは９５℃〜１４５℃である。軟化点が９０℃〜１５０℃であると、粘着剤層の各含有成分との相溶性が良好で、均一に混合しやすくなる傾向にある。なお、本発明における軟化点は環球法によって測定される値である。

粘着剤層は、常温（２５℃）で流動性を有する有機液状成分を含んでもよい。有機液状成分としては、薬物であるビソプロロール以外に添加される液状の有機成分であって、粘着剤層の他の構成成分（例えば、粘着剤、タッキファイヤー）と相溶可能なものであれば特に限定されるものではない。有機液状成分としては、ビソプロロールの吸収促進及びビソプロロールの粘着剤層への溶解性向上に大きく寄与する点から、脂肪酸アルキルエステル、長鎖アルコールが好適に使用される。有機液状成分は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。

脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数１２〜１６、好ましくは炭素数１２〜１４の高級脂肪酸と、炭素数１〜４の低級１価アルコールとからなる脂肪酸アルキルエステルが挙げられる。高級脂肪酸としては、ラウリン酸（炭素数１２）、ミリスチン酸（炭素数１４）、パルミチン酸（炭素数１６）が好ましく、更にミリスチン酸が好ましい。１価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等が挙げられ、イソプロピルアルコールが好ましい。従って、最も好ましい脂肪酸アルキルエステルはミリスチン酸イソプロピルであり、該化合物を用いることでビソプロロールの吸収促進、溶解性向上及び薬物利用率を高水準で達成することができる。

また、長鎖アルコールとしては、炭素数１２〜２８、好ましくは炭素数１２〜２４の飽和又は不飽和のアルコールが挙げられる。長鎖アルコールとしては、保存安定性の面から飽和アルコールが好適に使用される。また、長鎖アルコールとしては、直鎖又は分岐鎖アルコールが挙げられ、これらは混合して使用することができる。直鎖アルコールとしては、１−ドデカノール、１−テトラデカノール、１−ヘキサデカノール、ステアリルアルコール等が挙げられ、中でも１−ドデカノールがポリイソブチレンとの相溶性や、ビソプロロールの安定性に優れる点で好ましい。また、ポリイソブチレンとの相溶性が得難い場合には、炭素数１６〜２８、好ましくは炭素数１８〜２４の分岐鎖アルコールを用いることができる。具体的には、２−ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−デシルテトラデカノール等が挙げられ、中でも２−オクチルドデカノールがポリイソブチレンとの相溶性に優れるとともに、ビソプロロールの溶解性を向上させることができる点で好ましい。

有機液状成分として、脂肪酸アルキルエステルを単独で用いても前述した効果が充分に得られるが、脂肪酸アルキルエステル及び長鎖アルコールを組み合わせて用いると、ビソプロロールの透過性及び溶解性、更には粘着剤層の皮膚接着性が一層向上する点で好ましい。脂肪酸アルキルエステル（ｃ）と長鎖アルコール（ｄ）の配合重量比（ｃ：ｄ）は好ましくは１：０．０１〜１：０．５、より好ましくは１：０．０１〜１：０．４、更に好ましくは１：０．０５〜１：０．４である。これら２種の有機液状成分中、脂肪酸アルキルエステル（ｃ）に対する長鎖アルコール（ｄ）の配合重量比（ｄ／ｃ）が０．０１以上であると、ビソプロロールの透過性及び溶解性、ならびに粘着剤層の皮膚接着性の十分な向上が認められるが、前記配合重量比（ｄ／ｃ）が０．５を超えると、脂肪酸アルキルエステル（ｃ）の配合割合が相対的に減少するため、高レベルで経皮吸収の促進を持続させることが困難になるおそれがある。

上記のように、有機液状成分は透過促進剤として有効に作用する場合が多く、その際には有機液状成分の含有量を増量することにより、ビソプロロールの皮膚透過性が向上する。すなわち、粘着剤層に有機液状成分を多量に含有することで、皮膚透過性がより高く、また皮膚透過性を制御し易い組成となるため、貼付製剤として理想的な粘着剤の組成といえる。また、粘着剤層に有機液状成分を含有させることで、粘着剤層に適度な柔軟性及び皮膚接着性を付与することができる。

有機液状成分を使用する場合は、粘着剤層から有機液状成分のはみ出しを防止するために、有機液状成分の含有量は、粘着剤層の全重量に対して好ましくは５重量％〜７０重量％、より好ましくは１０重量％〜６５重量％、さらに好ましくは２０重量％〜５０重量％である。

本発明の貼付製剤においては、粘着剤層に上記以外の成分を適宜加えても良い。例えば、粘着剤層中でのビソプロロールの溶解性を更に高め、より良好な皮膚低刺激性を得るために、必要に応じて粘着剤層中に上記以外の液状またはペースト状の有機成分からなる溶解助剤を配合することができる。かかる溶解助剤は、粘着剤との相溶性に優れており、ビソプロロールを充分に溶解し、粘着剤層からビソプロロールが滲み出す（ブリード）おそれが少なく、貼付製剤の粘着特性や薬物放出性に悪影響を及ぼさないものであればよい。具体的には、オレイン酸、ミリスチン酸、カプリン酸等の脂肪酸、アジピン酸、セバシン酸等のジカルボン酸等の有機酸と、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類とのエステル類；グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール、およびそれらのジまたはトリエステル類；多価アルコールとトリアセチン等の有機酸とのエステル類；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリエーテル類；その他クロタミトン等が挙げられる。

また、本発明の貼付製剤においては、粘着剤層の凝集力を向上させる上で必要により、粘着剤層に適当な充填剤を含有させることができる。このような充填剤としては特に限定されないが、シリカ、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化鉄、水酸化アルミニウム、タルク、カオリン、ベントナイト、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等の無機微粒子、乳糖、カーボンブラック、ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、セルロース類、アクリル樹脂等の有機微粒子、更にはポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、セルロース類、アクリル樹脂、ガラス等の繊維が挙げられる。

さらに、粘着剤層に適当な軟化剤を含有させることで、粘着剤層に適度な皮膚接着力やタックを付与することができ、粘着剤層の柔軟性を向上させることができる。このような軟化剤としては特に限定されないが、液状ポリブテンや液状ポリイソプレンなどの液状ゴムや、有機液状成分の中でも、流動パラフィン、スクワラン、スクワレンなどの液状炭化水素等が挙げられる。さらに、所望によりカバーテープなどを本発明の貼付製剤の一部や全面を覆うように貼付して皮膚接着性を補強し、皮膚への密着性を補ってもよい。

本発明において、粘着剤層に上記第１のポリイソブチレンを用いる場合、多量の有機液状成分を含有することが可能になり、その結果有機液状成分による薬物の吸収促進効果と溶解性向上効果とを充分に得ることができる。これにより、凝集力の低下を抑制し、糊残り等のない貼付製剤とすることが可能になる。さらに、タッキファイヤーにおいても、前述した軟化点の温度範囲の中でより高いものを用いることで凝集力の向上だけでなく、皮膚接着性の向上も同時に達成することが可能になる。なお、粘着剤層の厚みは、通常１０μｍ〜３００μｍ、好ましくは１０μｍ〜２５０μｍ、さらに好ましくは１５μｍ〜２５０μｍである。

本発明の貼付製剤においては、支持体と粘着剤層の間に気泡を有することが好ましい。支持体と、粘着剤層の間に気泡を有することで、貼付製剤を包装材により包装して保存した場合、貼付製剤端部からの添加剤などの粘着剤層成分のはみ出しが生じ難く、貼付製剤が包装材の内面に付着することが抑制される。その結果、貼付製剤を包装体内から容易に取り出すことができ、使用者が貼付製剤を扱う際に手がべたつくことも少なく、コールドフローに起因する皮膚貼付時の貼付製剤のめくれも抑制され、快適に貼付製剤を使用することができる。
支持体と粘着剤層との間に気泡を介在させるには、凹凸を有するロールで支持体と粘着剤層とを貼り合せることが好ましい。また、貼付製剤の周辺部を加圧することにより、貼付製剤の中央部には実質的に気泡を有さず、かつ、貼付製剤の周辺部には気泡を有するという気泡が周辺部に局在化している形態を得ることができる。周辺部における気泡が粘着剤層の中央部からコールドフローしてきた添加剤などの粘着剤層成分をトラップすることができ、貼付製剤端部からの粘着剤層成分の滲み出しを防止することができる。

本発明の貼付製剤では、周辺部において、好ましくは平均２個／ｍｍ^３〜１００個／ｍｍ^３、より好ましくは平均２個／ｍｍ^３〜１０個／ｍｍ^３の気泡を有する。周辺部における気泡の平均個数が１００個／ｍｍ^３よりも大きい場合、粘着剤層における粘着剤の割合が小さくなるため、貼付製剤の周辺部において皮膚接着力が低下するおそれがあり、２個／ｍｍ^３未満である場合、上述した貼付製剤の包装材内面への付着を抑制する効果が十分に得られないことがある。

本発明の貼付製剤における上記気泡の平均個数（粘着剤層の単位体積あたりに含まれる気泡の平均個数）は、貼付製剤の少なくとも４箇所について、凍結ミクロトームにより貼付製剤の主面に垂直に切断し、その切断面をＦＥ−ＳＥＭ（Ｈｉｔａｃｈｉ、電界放射型走査電子顕微鏡Ｓ−４８００）によって倍率５０倍〜１０００倍で観察、撮像し、ゲージ目盛りを読むことにより求めた平均値をいう。

より具体的には、気泡の平均個数は、ほぼ矩形またはほぼ正方形の貼付製剤の各辺の少なくとも１箇所（合計で少なくとも貼付製剤の４箇所）について、凍結ミクロトームにより中央部および周辺部とも少なくとも３，０００μｍにわたって、各辺に垂直な方向に切断し、各切断面を撮像し、各画像中の７００μｍ×６００μｍの断面について、ゲージ目盛りに基き、貼付製剤の厚さ方向に垂直な径（最大径）が１μｍ以上の気泡の個数を数え、粘着剤層１ｍｍ^３あたりの気泡の個数を算出することによって求めた平均値をいう。

本発明の貼付製剤では、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、粘着面に剥離ライナーが積層される。剥離ライナーとしては、易剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できるものであれば特に限定されないが、例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって易剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、好ましくは１０μｍ〜２００μｍ、より好ましくは２５μｍ〜１５０μｍである。

剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、２５μｍ〜１００μｍ程度の厚みを有するものが好ましい。

本発明の貼付製剤においては、粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力は、０．０７Ｎ／２４ｍｍ幅以下であり、好ましくは０．０２Ｎ／２４ｍｍ幅〜０．０７Ｎ／２４ｍｍ幅であり、より好ましくは０．０３Ｎ／２４ｍｍ幅〜０．０６Ｎ／２４ｍｍ幅であり、最も好ましくは０．０３Ｎ／２４ｍｍ幅〜０．０５Ｎ／２４ｍｍ幅である。剥離力が０．０７Ｎ／２４ｍｍ幅より大きいと、使用時に剥離ライナーを剥離することが困難となる。また、剥離力が０．０２Ｎ／２４ｍｍ幅よりも小さいと、包装体からの取出し性が低下することがある。
なお、当該剥離力は、幅２４ｍｍに裁断した帯状のビソプロロール含有貼付製剤の一端を剥離し、引張試験機のチャックに一方は剥離ライナー、一方は粘着シートを固定し、２３±２℃、６５±１０％相対湿度（Ｒ．Ｈ．）の条件下で、１８０度方向に３００ｍｍ／分の速度で剥離して、測定される。

本発明においては、粘着剤層の成分や剥離ライナーを選択することにより、粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力を上記範囲となるように調整することができる。

具体的には、粘着剤層に含有される粘着剤として、上記したアクリル系粘着剤またはゴム系粘着剤を選択し、粘着剤層の全重量に対して、それぞれ上記した範囲の量を含有させることが好ましく、さらに、上記したタッキファイヤーや有機液状成分を、粘着剤層の全重量に対し上記した範囲の量で含有させて、粘着剤層を形成することがより好ましい。その結果、粘着剤層の凝集力と接着性が良好な貼付特性を付与する範囲に調整されるだけでなく、粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力も、上記範囲となるように調整され得る。

また、剥離ライナーとしては、シリコーン樹脂、フッ素樹脂等により易剥離処理された層を有するポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂等のフィルムなどが好ましく用いられる。なお、前記易剥離処理層としては、シリコーン樹脂を含むものが好ましく、付加反応型シリコーンを含むものがより好ましい。
易剥離処理層を有する剥離ライナーとしては、市販の製品を使用することができる。その際、粘着剤層の含有成分や物性に応じて、粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力が上記した範囲内の値となるように、適宜好適な製品が選択される。たとえば、ゴム系粘着剤を含有する粘着剤層を有する貼付製剤の場合、好適な剥離ライナーとして、易剥離処理された層が付加反応型シリコーンを含む「フィルムバイナ７５Ｅ−００１０ Ｎｏ．２３」、「フィルムバイナ５０Ｅ−００１０ ＢＤ」、「フィルムバイナ５０Ｅ−００１０ ＤＧ−３」（以上藤森工業株式会社製）等が挙げられる。

本発明においては、上記したアクリル系粘着剤またはゴム系粘着剤と、上記したタッキファイヤーおよび／または有機液状成分を、それぞれ粘着剤層の全重量に対し上記した範囲の量にて含有させて形成した粘着剤層に、易剥離処理された層を有する剥離ライナーを積層して貼付製剤とすることがより好ましい。

本発明の貼付製剤の形状としては特に限定されず、例えば、テープ状、シート状を含む。
本発明の貼付製剤は、例えば、粘着剤、ビソプロロール、必要によりタッキファイヤー、有機液状成分を含む粘着剤組成物をトルエン等の適当な溶媒に溶解し、得られた溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して粘着剤層を形成し、そして粘着剤層上に支持体を積層することで製造することができる。また、例えば、上記粘着剤溶液を支持体に直接塗布、乾燥して支持体上に粘着剤層を形成し、粘着剤層の支持体との接着面とは反対側の面上に、剥離ライナーを積層することで製造することができる。なお、粘着剤層を形成する際に粘着剤組成物の溶液を一度に厚く塗布すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着剤層の厚みを充分なものにするために、２度以上に分けて塗工してもよい。

本発明の貼付製剤は、図２および図３に示すように、使用時まで包装材により包装して密封し、包装体として保存又は運搬することが好ましい。包装方法としては、例えば、１枚の貼付製剤、あるいは数枚重ねた貼付製剤を包装材で包装し、その周辺をヒートシールして密封する方法が挙げられる。かかる包装材としては、例えば、シート状又はフィルム状のものが挙げられ、特に限定されるものではないが、包装の容易さや気密性の観点から、ヒートシール可能なものが望ましい。具体的には、ポリエチレン、アイオノマー樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル系共重合体、ポリビニルアルコール系共重合体等のヒートシール性を有するプラスチックシートを用いた包装材が適している。特に、貼付製剤に含有される活性成分であるビソプロロールの外気による汚染や酸化分解を防止するためには、ポリエステルフィルムや金属箔等のガス不透過性フィルムを積層したものを用いることが好ましく、最内層にバリアー性の高いポリアクリロニトリル系共重合体を用いたものがより好ましい。また、かかる包装材としては、厚さ１０μｍ〜２００μｍのものが用いられる。さらに、貼付製剤の側面からの粘着成分の流れ出し等が起こった場合、包装体からの取り出し等の取り扱い性の悪化が懸念されるため、上記剥離ライナーについて、貼付製剤より大きくするドライエッジ加工を施したり、包装材にエンボス加工を施したり、接触面積が小さくなるように加工したブリスター成型を行う等、包装形態を工夫することが好ましい。
本発明の貼付製剤は、使用直前に上記包装体を破る等して取り出し、剥離ライナーを剥がして露出した粘着面を皮膚面に貼付して使用することができる。

本発明の貼付製剤の用法は、患者の年齢、体重、症状等により異なる。
本発明では、貼付製剤の貼付面積は、上記したビソプロロールのヒト皮膚透過速度の最大値を採用しつつ、有効量のビソプロロールの投与を達成するために考慮することができる。貼付製剤の貼付面積は、好ましくは３ｃｍ^２〜５０ｃｍ^２、より好ましくは３ｃｍ^２〜４８ｃｍ^２、更に好ましくは４ｃｍ^２〜４５ｃｍ^２である。貼付製剤の貼付面積が３ｃｍ^２より小さいと、貼付操作が困難となるおそれがあり、５０ｃｍ^２より大きいと貼付時に患者にストレスを与えるおそれがある。薬効を強く必要とする場合には２枚以上を同時に貼付することも可能である。

本発明のビソプロロール含有貼付製剤では、皮膚貼付直後から２４時間経過までのビソプロロール放出速度の最大値が３０μｇ／ｃｍ^２／時間以下、かつ皮膚貼付後２４時間経過時におけるビソプロロール放出速度が１０μｇ／ｃｍ^２／時間以下となるように制御される。

以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。後記において「部」あるいは「％」とあるのは、「重量部」あるいは「重量％」を意味する。

［実施例１〜３および比較例１］
高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量＝４，０００，０００）１３．７２部、中分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量＝５５，０００）２７．４４部、脂環族飽和炭化水素樹脂（タッキファイヤー）２７．４４部、ミリスチン酸イソプロピル（有機液状成分）３０．００部、ビソプロロール（フリー体）１．４０部をトルエンに混合し、粘着剤組成物の粘稠トルエン溶液を調製した。得られた溶液を、表１に記載の各種ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製剥離ライナー（厚さ７５μｍ）上に、乾燥後の厚みが２００μｍとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中にて１００℃で５分間乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層を、ＰＥＴ製フィルム（厚さ２μｍ）とＰＥＴ製不織布（目付量＝１２ｇ／ｍ^２）との積層フィルムからなる支持体の不織布側に貼り合わせ、貼付製剤の周辺部を加圧（２．９×１０^６Ｎ／ｍ^２）して、支持体の露出面に凹凸が形成されたビソプロロール含有貼付製剤（実施例１〜３、比較例１）を得た。
得られたビソプロロール含有貼付製剤を、ＰＥＴ製フィルム（厚さ１２μｍ）／アルミニウム箔（厚さ９μｍ）／ポリアクリロニトリル系樹脂フィルム（厚さ３０μｍ）をドライラミネートで積層してなる包装材により、ポリアクリロニトリル系樹脂フィルム側が内面になるように内包して密封し、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体を得た。

［実験例］
（１）剥離力
実施例１〜３および比較例１の各ビソプロロール含有貼付製剤を、幅２４ｍｍの帯状に裁断して、それぞれ試料とした。各試料の一端を剥離し、引張試験機（小型卓上試験機 ＥＺ Ｔｅｓｔ ＥＺ−Ｓ、株式会社島津製作所製）のチャックに一方は剥離ライナー、一方は粘着シートをそれぞれ固定し、２３±２℃、５０±１０％Ｒ．Ｈ．の条件下で１８０度方向に３００ｍｍ／分の速度で剥離して測定した。測定結果を表１に併せて示した。

（２）取り出し性
専門家パネラーに、実施例１〜３および比較例１の各ビソプロロール含有貼付製剤の包装体を開封させ、包装体から貼付製剤を取り出す際の取り出しやすさを評価させた。前記評価は５回行わせ、すべてにおいて取り出しやすいと評価された場合は「○」、すべてにおいてではないが、何回かは取り出しにくいと評価された場合は「△」、すべてにおいて取り出しにくいと評価された場合は「×」として、表１中に示した。

（３）取扱い性（剥離性）
専門家パネラーに、実施例１〜３および比較例１の各ビソプロロール含有貼付製剤について、剥離ライナーを剥離する際に、剥離しやすいかどうかを評価させた。前記評価は５回行わせ、すべてにおいて剥離しやすいと評価された場合は「○」、すべてにおいてではないが、何回かは剥離しにくいと評価された場合は「△」、すべてにおいて剥離しにくいと評価された場合は「×」として、表１中に示した。

（４）気泡の有無
実施例１〜３および比較例１の各ビソプロロール含有貼付製剤の少なくとも４箇所について、凍結ミクロトームにより貼付製剤の主面に垂直に切断し、その切断面を電界放射型走査電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ）（「高分解能電界放射型走査電子顕微鏡Ｓ−４８００」、株式会社日立ハイテクノロジーズ製）によって倍率５０倍〜１０００倍で観察、撮像し、粘着剤層と支持体の間の気泡の有無を確認し、表１に示した。

表１に示されるように、本発明の実施例１〜３のビソプロロール含有貼付製剤では、いずれも粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力は０．０７Ｎ／２４ｍｍ以下であり、該剥離力が０．０６４Ｎ／２４ｍｍである実施例３の貼付製剤で、剥離ライナーが剥離しにくいと評価された場合があったが、実施例１および２の各貼付製剤では、良好な剥離性が認められた。
これに対し、比較例１のビソプロロール含有貼付製剤では、粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力が０．５９０Ｎ／２４ｍｍであり、剥離ライナーは剥離しにくいと評価された。
なお、実施例１〜３および比較例１の貼付製剤では、いずれにおいても粘着剤層と支持体との間に気泡の存在が確認され、包装体からの取り出しは容易であると評価された。

以上詳述したように、本発明により、使用時に剥離ライナーを剥離しやすく、かつ包装体からの取り出しも容易なビソプロロール含有貼付製剤を提供することができる。

１ 支持体
２ ビソプロロール含有粘着剤層
３ 剥離ライナー
４ 包装材
１０ ビソプロロール含有貼付製剤
１１ ビソプロロール含有貼付製剤の包装体

Claims (5)

1. 支持体と、その片面にビソプロロールを含有する粘着剤層とを有する貼付製剤本体と、該貼付製剤本体の粘着剤層の粘着面に仮着された剥離ライナーとを備えるビソプロロール含有貼付製剤であって、
   粘着剤層が、ポリイソブチレンを１５重量％〜６０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂を１０重量％〜５５重量％、および常温（２５℃）で流動性を有する有機液状成分を５重量％〜７０重量％含有するものであり、
   剥離ライナーが、付加反応型シリコーンを含む易剥離処理層を有する剥離ライナーであり、
   ビソプロロールの含有量が、フリー体換算で、粘着剤層の全重量に対して０．５重量％〜４０重量％であり、
   粘着剤層と剥離ライナーとの間の剥離力が０．０２Ｎ／２４ｍｍ幅〜０．０７Ｎ／２４ｍｍ幅である、ビソプロロール含有貼付製剤。
2. 支持体の露出面に凹凸が形成されている、請求項１に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
3. 支持体が、無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムである、請求項１または２に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
4. 支持体と、粘着剤層の間に気泡を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のビソプロロール含有貼付製剤が、包装材により包装されている、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体。

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