CN105517545A - 含有比索洛尔的贴剂及其包装体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有比索洛尔的贴剂，其具备贴剂主体和剥离衬垫，所述贴剂主体具有支撑体和形成在上述支撑体的单面上的含有比索洛尔的粘合剂层，所述剥离衬垫暂时粘贴在上述贴剂主体的上述粘合剂层的粘合面上，粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力为0.07N/24mm宽度以下。利用本发明的含有比索洛尔的贴剂，可以抑制含有比索洛尔的贴剂粘贴至包装材料内表面、使用时非常容易取出、并且使用时的剥离衬垫的剥离性也良好。

Description

含有比索洛尔的贴剂及其包装体

技术领域

本发明涉及含有比索洛尔的贴剂。另外，本发明还涉及将含有比索洛尔的贴剂利用包装材料包装而成的操作性优良的含有比索洛尔的贴剂的包装体。

背景技术

近年来，作为将药物向生物体内给药的手段，采用将含有药物的粘合片粘贴于皮肤的贴剂。这样的贴剂中，在聚酯、聚乙烯等塑料制的支撑体的单面上层叠含有经皮吸收性药物的粘合剂层，并且用剥离衬垫覆盖该粘合剂层的露出的面。通常，为了防止所含有的经皮吸收性药物的挥发、防止相对于湿度的影响，这样的贴剂利用不透水性的包装材料单独包装。

作为交感神经的β1受体的高选择性拮抗药(β阻滞剂)的比索洛尔被用于改善原发性高血压、心绞痛、心律失常，其富马酸盐以片剂的形式口服给药。但是，在口服给药的情况下，存在效果的持续性差、观察到给药后暂时的血药浓度的过度升高、容易引起副作用等缺点，期望用于改善上述缺点的贴剂。

但是，对于这样单独包装的含有比索洛尔的贴剂而言，有时粘合剂从含有比索洛尔的贴剂的端面渗出并附着于包装材料的内表面、或者粘合剂迂回至支撑体的背面从而在使用时难以取出含有比索洛尔的贴剂。

此外，比索洛尔在常温下为液态，因此在使其含在粘合剂层中而制成含有比索洛尔的贴剂的情况下，具有比索洛尔从粘合剂层中经时渗出的倾向。特别是，在粘合剂层中含有增塑剂、增粘剂、液态成分等的情况下，该倾向变得显著，因此存在下述问题：这些物质从粘合剂层的端面渗出，并附着于(迂回至)支撑体或剥离衬垫的背面、甚至到包装材料的内表面，其结果是，片状等含有比索洛尔的贴剂粘贴于包装材料的内表面，难以取出含有比索洛尔的贴剂。

在专利文献1中公开了：通过将粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力调节为10g/30mm宽度～100g/30mm宽度，容易从包装体中取出贴剂。

但是，虽然通过高剥离力改善了从包装体中的取出性，但是有可能使用时的剥离衬垫的剥离性降低。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2009-274768号公报

发明内容

发明所要解决的问题

本发明是鉴于上述现有例的缺点而作出的，其目的在于，在不会伴随成品率的降低、高成本的情况下提供一种可以抑制含有比索洛尔的贴剂粘贴到包装材料内表面上、使用时非常容易取出、并且使用时的剥离衬垫的剥离性也良好的含有比索洛尔的贴剂。

本发明人反复进行了深入研究，结果发现，含有药物的粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力处于一定范围内的含有比索洛尔的贴剂能够实现上述目的，并且通过进一步在支撑体的露出面、剥离衬垫的露出面和包装材料的内表面、即含有比索洛尔的贴剂与包装材料接触的面中的至少一个面上形成凹凸，由此能够更有效地实现上述目的，从而完成了本发明。

用于解决问题的手段

即，本发明如下所述。

(1)一种含有比索洛尔的贴剂，其具备贴剂主体和剥离衬垫，所述贴剂主体具有支撑体和形成在上述支撑体的单面上的含有比索洛尔的粘合剂层，所述剥离衬垫暂时粘贴在上述贴剂主体的上述粘合剂层的粘合面上，上述粘合剂层与上述剥离衬垫之间的剥离力为0.07N/24mm宽度以下。

(2)如上述(1)所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，上述粘合剂层与上述剥离衬垫之间的剥离力为0.02N/24mm宽度～0.07N/24mm宽度。

(3)如上述(1)或(2)所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，上述剥离衬垫具有含有加成反应型聚硅氧烷的易剥离处理层。

(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，在上述支撑体的露出面形成有凹凸。

(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，上述支撑体为无孔塑料薄膜与多孔薄膜的层叠薄膜。

(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，在上述支撑体与上述粘合剂层之间具有气泡。

(7)一种含有比索洛尔的贴剂的包装体，其通过将上述(1)～(6)中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂利用包装材料包装而得到。

发明效果

根据本发明，粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力为0.07N/24mm宽度以下，由此即使含有比索洛尔的贴剂附着于包装体内表面，剥离衬垫也不会卷起，含有比索洛尔的贴剂容易取出，并且在使用时能够容易地除去剥离衬垫。

此外，在本发明的优选的实施方式中，在支撑体的露出面形成有凹凸，因此含有比索洛尔的贴剂与包装体的内表面的实质上的接触面积减少、即含有比索洛尔的贴剂与包装体的内表面的粘合面积或附着面积减少。其结果是，在将容易发生胶糊(粘合剂)从贴剂端面渗出的含有比索洛尔的贴剂、增塑剂或液态成分等容易渗出的含有比索洛尔的贴剂包装时，这些成分难以粘合或附着于包装体的内表面，因此能够更容易地取出该含有比索洛尔的贴剂。

附图说明

图1是本发明的含有比索洛尔的贴剂的剖视示意图。

图2是本发明的含有比索洛尔的贴剂的包装体的剖视示意图。

图3是本发明的含有比索洛尔的贴剂的包装体的俯视示意图。

图4是作为本发明的含有比索洛尔的贴剂的、在支撑体的露出面具有凹凸的贴剂的剖视示意图。

具体实施方式

以下，根据需要参照附图对本发明的含有比索洛尔的贴剂详细地进行说明。需要说明的是，为了使本发明的特征清楚，有时夸张地记载了图中的各尺寸。另外，下述中，有时将本发明的含有比索洛尔的贴剂称为“本发明的贴剂”或简称为“贴剂”。

本发明的贴剂的特征在于，具备贴剂主体和剥离衬垫，所述贴剂主体具有支撑体和在其单面的含有比索洛尔的粘合剂层，所述剥离衬垫暂时粘贴在该贴剂主体的粘合剂层的粘合面上，粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力为0.07N/24mm宽度以下。即，本发明的含有比索洛尔的贴剂具有在支撑体上形成含有药物(比索洛尔)的粘合剂层并且进一步在其上表面上暂时粘贴剥离衬垫而层叠成的至少三层结构(图1)。

作为用于本发明的贴剂的支撑体，没有特别限定，优选为实质上对药物等具有不透过性的支撑体、即在粘合剂层中作为活性成分含有的比索洛尔、添加剂等不会穿过支撑体中并从背面流失而引起含量降低的支撑体。具体而言，可以使用例如：聚酯、聚酰胺、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂、金属箔等的单独薄膜或者它们的层叠薄膜等。支撑体的厚度例如通常为5μm～500μm、优选为10μm～200μm。

这些之中，为了使支撑体与粘合剂层的胶粘性(锚固性)良好，优选支撑体为包含上述材质的无孔塑料薄膜与多孔薄膜的层叠薄膜。在这种情况下，优选粘合剂层形成于多孔薄膜侧。

作为上述多孔薄膜，采用使与粘合剂层的锚固性提高的多孔薄膜，具体而言，可以列举：纸、织布、无纺布、针织布、实施了机械穿孔处理的片材等。这些之中，从操作性等观点出发，特别优选纸、织布、无纺布。从提高锚固性、贴剂整体的柔软性和粘贴操作性等观点出发，多孔薄膜优选采用厚度为10μm～200μm的范围的多孔薄膜。在膏药型、粘合带型这样的薄的贴剂的情况下，优选采用10μm～100μm的范围的多孔薄膜。

另外，在使用织布、无纺布作为多孔薄膜的情况下，它们的单位面积重量可以优选为5g/m²～30g/m²、更优选为6g/m²～15g/m²。

作为最优选的支撑体，可以列举厚度为1.5μm～6μm的聚酯薄膜(优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜)与单位面积重量为6g/m²～15g/m²的聚酯(优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯)制无纺布的层叠薄膜。

在本发明的贴剂中，通过在支撑体表面设置凹凸，特别是即使比索洛尔、有机液态成分、粘合剂等粘合剂层成分从粘合剂层渗出，也能够抑制贴剂附着于包装材料内表面。在本发明中，为了将剥离衬垫与粘合剂层之间的剥离力抑制得较低，在支撑体的露出面形成凹凸是有利的。该支撑体的露出面的凹凸例如可以通过将支撑体制成无孔塑料薄膜与多孔薄膜的层叠薄膜来形成。或者，对贴剂的周围部进行加压，使周围部的粘合剂层的厚度减小从而减小周围部的厚度，由此能够在支撑体的表面形成凹凸。或者，还可以通过使用含有无机粒子的油墨在支撑体表面上进行印刷，由此在支撑体的露出面形成凹凸。

在本发明的贴剂中，粘合剂层含有比索洛尔。比索洛尔已经以口服剂的形式市售，在片剂的情况下，以富马酸比索洛尔等盐的形式含有。在本发明中，比索洛尔不仅包含游离体(游离碱)的比索洛尔，还包含药学上容许的盐。因此，在本发明中，在粘合剂层中可以以盐的形式含有比索洛尔，与游离体相比，盐形式的比索洛尔的皮肤透过性更低，因此优选在粘合剂层中含有皮肤透过性更高的游离体的比索洛尔。

本发明的贴剂中的比索洛尔的含量以游离体换算相对于粘合剂层的总重量优选为0.5重量％～40重量％、更优选为0.5重量％～30重量％。

比索洛尔的含量为0.5重量％以上时，能够期待释放对治疗有效的量的药物。另一方面，比索洛尔的含量为40重量％以下时，可以得到充分的治疗效果并且在经济上是有利的，比索洛尔的含量为30重量％以下时，在经济方面更有利。

作为用于形成粘合剂层的粘合剂，可以列举例如：包含丙烯酸类聚合物的丙烯酸类粘合剂；苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)、聚异戊二烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯等橡胶类粘合剂；硅橡胶、二甲基硅氧烷型、二苯基硅氧烷型等聚硅氧烷类粘合剂；聚乙烯基甲醚、聚乙烯基乙醚、聚乙烯基异丁醚等乙烯基醚类粘合剂；乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等乙烯基酯类粘合剂；由对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等羧酸成分与乙二醇等多元醇成分形成的聚酯类粘合剂等。从皮肤胶粘性的观点出发，优选疏水性粘合剂，优选制成非含水型粘合剂层。

从透湿性、药物溶解性的观点出发，优选丙烯酸类粘合剂。为了对粘合剂层赋予充分的皮肤胶粘性，丙烯酸类粘合剂相对于粘合剂层的总重量优选含有30重量％～75重量％、更优选含有35重量％～70重量％、进一步优选含有40重量％～65重量％。

作为丙烯酸类粘合剂，可以列举以包含烷基的碳原子数为2～18的(甲基)丙烯酸烷基酯作为第一单体的聚合物作为主要成分的丙烯酸酯类粘合剂。作为该丙烯酸类聚合物，可以列举：(甲基)丙烯酸烷基酯的均聚物或它们的共聚物。在此，作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯中的碳原子数为2～18的烷基，优选碳原子数为4～12的直链烷基或支链烷基，作为这样的(甲基)丙烯酸烷基酯，具体而言，可以列举：(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯等。

优选以50重量％以上的比例、更优选以60重量％以上的比例含有该(甲基)丙烯酸烷基酯作为聚合的单体成分。

另外，上述丙烯酸类聚合物可以含有能够与上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的第二单体，作为这样的单体，可以列举具有在使用交联剂时能够成为交联点的官能团的单体。具体而言，可以列举既不具有羧基也不具有磺酰基的单体、例如(甲基)丙烯酸羟乙酯(例如，(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯)、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、乙二醇二丙烯酸酯、羟乙基(甲基)丙烯酰胺等；具有羧基的单体、例如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、中康酸、柠康酸、戊烯二酸等。这些第二单体可以使用一种或组合使用两种以上。

此外，根据需要，除第二单体以外还可以含有第三单体。它们可以用于调节粘合剂层的凝聚力、调节比索洛尔的溶解性或释放性。作为第三单体，可以列举例如：乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯类；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚类；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；(甲基)丙烯酸烷基酯；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺等含有酰胺基的单体；(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯(例如，丙烯酸2-甲氧基乙酯)、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯等含有烷氧基的单体；苯乙烯、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基吗啉等乙烯基单体；丙烯酰胺类(例如，羟甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺)；甲氧基九乙二醇丙烯酸酯；丙烯酰吗啉；苯氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯等。这些第三单体可以使用一种或组合使用两种以上。

这样的丙烯酸类聚合物中，从能够容易地调节皮肤胶粘力的观点出发，优选例如将第一单体(特别是丙烯酸2-乙基己酯)、第二单体(特别是丙烯酸)和第三单体(特别是N-乙烯基-2-吡咯烷酮)以约40～99.9：0.1～10：0～30的重量比配合并共聚而得到的丙烯酸类聚合物。

根据需要，可以对上述丙烯酸类粘合剂实施利用紫外线照射、电子射线照射等放射线照射的物理交联；使用三官能异氰酸酯等异氰酸酯类化合物、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇盐、金属螯合物、多官能化合物(多官能外部交联剂；二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等多官能内部交联用单体)等各种交联剂的化学交联处理。

橡胶类粘合剂在从含有橡胶类粘合剂的粘合剂层中的药物释放性特别高、容易控制药物释放、以及没有残留单体的可能性、药物的稳定性高的方面是有利的。橡胶类粘合剂的含量相对于粘合剂层的总重量优选为15重量％～60重量％、更优选为15重量％～55重量％。

作为橡胶类粘合剂没有特别限定，可以列举以选自聚异丁烯、聚异戊二烯、丁基橡胶和苯乙烯-二烯-苯乙烯共聚物中的至少一种作为主要成分的橡胶类粘合剂。其中，从药物稳定性高、能够兼顾必需的胶粘力和凝聚力的观点出发，优选使用聚异丁烯，在这种情况下，可以含有单独一种聚异丁烯、也可以含有分子量不同的两种以上的聚异丁烯。

在含有单独一种聚异丁烯的情况下，聚异丁烯的含量相对于粘合剂层的总重量优选为15重量％～60重量％、更优选为15重量％～55重量％。聚异丁烯的含量小于15重量％时，有可能难以对粘合剂层赋予必需的内部凝聚力，另一方面，聚异丁烯的含量大于60重量％时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。

另外，在含有单独一种聚异丁烯的情况下，聚异丁烯的分子量没有特别限定，粘均分子量优选为40,000～5,500,000、更优选为45,000～5,000,000。粘均分子量小于40,000时，有可能难以对粘合剂层赋予必需的内部凝聚力，另一方面，粘均分子量大于5,500,000时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。

为了容易兼顾粘合剂层的适当的凝聚力与适当的柔软性和皮肤胶粘性，优选含有分子量不同的两种以上的聚异丁烯。在本说明书中，“分子量不同的两种以上的聚异丁烯”是指在两个以上独立区域中具有通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定的分子量分布的峰的聚异丁烯。需要说明的是，各聚异丁烯的分子量分布的峰一般为一个。因此，在“分子量不同的两种以上的聚异丁烯”中含有例如粘均分子量不同的两种以上的聚异丁烯。作为聚异丁烯，优选例如由第一聚异丁烯和与第一聚异丁烯相比分子量相对较低的第二聚异丁烯构成。第一聚异丁烯能够对粘合剂层赋予适当的凝聚力，并且第二聚异丁烯能够对粘合剂层赋予适当的柔软性和皮肤胶粘性。

第一聚异丁烯和第二聚异丁烯的分子量没有特别限定，为了得到良好的胶粘性、比索洛尔的充分释放性，第一聚异丁烯的粘均分子量优选为1,800,000～5,500,000、更优选为2,000,000～5,000,000，并且第二聚异丁烯的粘均分子量优选为40,000～85,000、更优选为45,000～65,000。第一聚异丁烯的粘均分子量小于1,800,000时，有可能难以对粘合剂层赋予必需的内部凝聚力，另一方面，第一聚异丁烯的粘均分子量大于5,500,000时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。另外，第二聚异丁烯的粘均分子量小于40,000时，有可能在粘合剂层中表现出粘连感并且污染皮肤表面，另一方面，第二聚异丁烯的粘均分子量大于85,000时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。需要说明的是，第一聚异丁烯和第二聚异丁烯可以在各自的分子量分布的范围内组合使用两种以上。

需要说明的是，在本说明书中，粘均分子量是指如下所述的值：根据乌氏粘度计的毛细管的20℃下的流动时间通过舒兹-布拉施克(Schulz-Blaschke)公式(下述式(1))计算出施陶丁格指数(Staudingerindex)(J0)，并使用该J₀值通过下述式(2)求出的值。

J₀＝ηSP/c(1+0.31η_SP)(cm³/g)(舒兹-布拉施克公式)…(1)

η_SP＝t/t₀-1

t：溶液的流动时间(基于哈根巴赫-库埃特(Hagenbach-Couette)校正公式)

t₀：溶剂的流动时间(基于哈根巴赫-库埃特校正公式)

c：溶液的浓度(g/cm³)

J₀＝3.06×10^-2Mv^0.65…(2)

Mv：粘均分子量

在粘合剂层由分子量不同的两种以上的聚异丁烯构成的情况下，聚异丁烯的合计含量相对于粘合剂层的总重量优选为15重量％～60重量％、更优选为15重量％～55重量％。聚异丁烯的合计含量小于15重量％时，有可能难以对粘合剂层赋予必需的内部凝聚力，另一方面，聚异丁烯的合计含量大于60重量％时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。

另外，在聚异丁烯由分子量不同的两种聚异丁烯构成的情况下，第一聚异丁烯(a)与第二聚异丁烯(b)的配合重量比(a：b)优选为1：0.1～1：3、更优选为1：0.1～1：2.5、进一步优选为1：0.3～1：2。第二聚异丁烯(b)相对于第一聚异丁烯的配合重量比(b/a)大于3时，有可能粘合剂层的内部凝聚力的降低增大，另一方面，第二聚异丁烯(b)相对于第一聚异丁烯的配合重量比(b/a)小于0.1时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘力的降低增大。

在将橡胶类粘合剂用于粘合剂层的情况下，增粘剂适当选择使用在贴剂领域中公知的增粘剂即可。作为增粘剂，可以列举例如：石油类树脂(例如，芳香族石油树脂、脂肪族石油树脂)、萜烯类树脂、松香类树脂、香豆酮-茚树脂、苯乙烯类树脂(例如，苯乙烯树脂、α-甲基苯乙烯树脂)、氢化石油树脂(例如，脂环族饱和烃树脂)等。其中，脂环族饱和烃树脂使药物的保存稳定性变得良好，因此是优选的。

增粘剂可以使用一种或组合使用两种以上，在组合使用两种以上的情况下，例如，可以组合树脂的种类、软化点不同的树脂。

增粘剂的含量相对于粘合剂层的总重量优选为10重量％～55重量％、更优选为10重量％～50重量％、特别优选为10重量％～45重量％。增粘剂的含量小于10重量％时，有时粘性和凝聚力差，另一方面，增粘剂的含量大于55重量％时，具有粘合剂层变硬、皮肤胶粘性降低的倾向。

需要说明的是，增粘剂的软化点优选为90℃～150℃、更优选为95℃～145℃。软化点为90℃～150℃时，具有与粘合剂层的各含有成分的相容性良好且容易均匀混合的倾向。需要说明的是，本发明中的软化点是通过环球法进行测定的值。

粘合剂层可以含有在常温(25℃)下具有流动性的有机液态成分。作为有机液态成分，是除了作为药物的比索洛尔以外添加的液态有机成分，只要是能够与粘合剂层的其它构成成分(例如，粘合剂、增粘剂)相容的有机液态成分就没有特别限定。作为有机液态成分，从大大有助于促进比索洛尔的吸收和提高比索洛尔在粘合剂层中的溶解性的观点出发，优选使用脂肪酸烷基酯、长链醇。有机液态成分可以单独使用一种或组合使用两种以上。

作为脂肪酸烷基酯，可以列举例如：由碳原子数12～16、优选为碳原子数12～14的高级脂肪酸与碳原子数1～4的低级一元醇形成的脂肪酸烷基酯。作为高级脂肪酸，优选月桂酸(碳原子数12)、肉豆蔻酸(碳原子数14)、棕榈酸(碳原子数16)，进一步优选肉豆蔻酸。

作为一元醇，可以列举：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，优选异丙醇。因此，最优选的脂肪酸烷基酯为肉豆蔻酸异丙酯，通过使用该化合物能够促进比索洛尔的吸收、提高溶解性和以高水平实现药物利用率。

另外，作为长链醇，可以列举例如碳原子数12～28、优选碳原子数12～24的饱和或不饱和的醇。作为长链醇，从保存稳定性的方面出发，优选使用饱和醇。另外，作为长链醇，可以列举直链醇或支链醇，它们可以混合使用。作为直链醇，可以列举1-十二醇、1-十四醇、1-十六醇、硬脂醇等，其中，从与聚异丁烯的相容性、比索洛尔的稳定性优良的方面出发，优选1-十二醇。另外，在难以得到与聚异丁烯的相容性的情况下，可以使用例如碳原子数16～28、优选碳原子数18～24的支链醇。具体而言，可以列举：2-己基癸醇、异硬脂醇、2-辛基十二醇、2-癸基十四醇等，其中，从与聚异丁烯的相容性优良、并且能够使比索洛尔的溶解性提高的方面出发，优选2-辛基十二醇。

作为有机液态成分，虽然单独使用脂肪酸烷基酯也能够充分得到上述效果，但是组合使用脂肪酸烷基酯和长链醇时，比索洛尔的透过性和溶解性、以及粘合剂层的皮肤胶粘性进一步提高，从这方面出发是优选的。脂肪酸烷基酯(c)与长链醇(d)的配合重量比(c：d)优选为1：0.01～1：0.5、更优选为1：0.01～1：0.4、进一步优选为1：0.05～1：0.4。这两种有机液态成分中，长链醇(d)相对于脂肪酸烷基酯(c)的配合重量比(d/c)为0.01以上时，观察到比索洛尔的透过性和溶解性、以及粘合剂层的皮肤胶粘性的充分提高，上述配合重量比(d/c)大于0.5时，脂肪酸烷基酯(c)的配合比例相对减少，因此有可能难以以高水平持续促进经皮吸收。

如上所述，多数情况下有机液态成分作为透过促进剂有效地发挥作用，此时通过使有机液态成分的含量增加，比索洛尔的皮肤透过性提高。即，通过在粘合剂层中含有大量有机液态成分，皮肤透过性更高、并且容易控制皮肤透过性，因此可以说是作为贴剂理想的粘合剂的组成。另外，通过使粘合剂层含有有机液态成分，可以对粘合剂层赋予适当的柔软性和皮肤胶粘性。

在使用有机液态成分的情况下，为了防止有机液态成分从粘合剂层渗出，有机液态成分的含量相对于粘合剂层的总重量优选为5重量％～70重量％、更优选为10重量％～65重量％、进一步优选为20重量％～50重量％。

在本发明的贴剂中，可以在粘合剂层中适当添加除上述以外的成分。例如，为了进一步提高比索洛尔在粘合剂层中的溶解性、得到更良好的皮肤低刺激性，可以根据需要在粘合剂层中混合除上述以外的包含液态或糊状的有机成分的溶解助剂。该溶解助剂只要是与粘合剂的相容性优良、充分地溶解比索洛尔、比索洛尔从粘合剂层渗出(渗料)的可能性小、对贴剂的粘合特性、药物释放性不会带来不良影响的溶解助剂即可。具体而言，可以列举：油酸、肉豆蔻酸、癸酸等脂肪酸、己二酸、癸二酸等二元羧酸等有机酸、与乙醇、2-丙醇等醇类的酯类；甘油、丙二醇等多元醇或它们的二酯类或三酯类；多元醇与三乙酸甘油酯等有机酸的酯类；聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯氢化蓖麻油等聚醚类；以及克罗米通等。

另外，在本发明的贴剂中，在使粘合剂层的凝聚力提高方面，可以根据需要在粘合剂层中含有适当的填充剂。作为这样的填充剂没有特别限定，可以列举：二氧化硅、氧化钛、氧化锌、氧化镁、氧化铁、氢氧化铝、滑石、高岭土、膨润土、硫酸钡、碳酸钙等的无机微粒、乳糖、炭黑、聚乙烯基吡咯烷酮、聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚酰胺、纤维素类、丙烯酸类树脂等的有机微粒、以及聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚酰胺、纤维素类、丙烯酸类树脂、玻璃等的纤维。

此外，通过在粘合剂层中含有适当的软化剂，可以对粘合剂层赋予适当的皮肤胶粘力、粘性，并且可以使粘合剂层的柔软性提高。作为这样的软化剂没有特别限定，可以列举：液态聚丁烯、液态聚异戊二烯等液态橡胶，有机液态成分中，也可以列举液体石蜡、角鲨烷、角鲨烯等液态烃等。此外，可以根据需要以覆盖本发明的贴剂的一部分或整个面的方式粘贴盖带等，从而增强皮肤胶粘性、补充对皮肤的粘附性。

在本发明中，在粘合剂层中使用上述第一聚异丁烯的情况下，能够含有大量有机液态成分，其结果是可以充分得到由有机液态成分带来的药物的吸收促进效果和溶解性提高效果。由此，能够抑制凝聚力的降低、制成无胶糊残留等的贴剂。此外，对于增粘剂，通过使用在上述软化点的温度范围内软化点较高的增粘剂，不仅能够实现凝聚力的提高，而且还能够同时实现皮肤胶粘性的提高。需要说明的是，粘合剂层的厚度通常为10μm～300μm、优选为10μm～250μm、进一步优选为15μm～250μm。

在本发明的贴剂中，优选在支撑体与粘合剂层之间具有气泡。通过在支撑体与粘合剂层之间具有气泡，在利用包装材料将贴剂包装并保存的情况下，不容易发生添加剂等粘合剂层成分从贴剂端部渗出，抑制了贴剂附着于包装材料的内表面。其结果是，能够将贴剂容易地从包装体内取出，使用者操作贴剂时手发粘的情况也少、还抑制了由冷流引起的皮肤粘贴时的贴剂的卷起、从而能够舒适地使用贴剂。

为了使气泡存在于支撑体与粘合剂层之间，优选利用具有凹凸的辊使支撑体与粘合剂层贴合。另外，通过对贴剂的周围部进行加压，可以得到在贴剂的中央部实质上没有气泡、且在贴剂的周围部具有气泡这样的气泡局部存在于周围部的形态。周围部中的气泡能够捕获来自粘合剂层的中央部发生冷流的添加剂等粘合剂层成分，从而能够防止粘合剂层成分从贴剂端部渗出。

在本发明的贴剂中，在周围部中，优选具有平均2个/mm³～100个/mm³、更优选具有平均2个/mm³～10个/mm³的气泡。周围部中的气泡的平均个数大于100个/mm³时，粘合剂层中的粘合剂的比例减小，因此有可能在贴剂的周围部皮肤胶粘力降低，周围部中的气泡的平均个数小于2个/mm³时，有时不能充分得到上述抑制贴剂附着于包装材料内表面的效果。

本发明的贴剂中的上述气泡的平均个数(每单位体积的粘合剂层中所含的气泡的平均个数)为如下所述的值：对于贴剂的至少4个部位，利用冷冻切片机垂直于贴剂的主表面进行切割，利用FE-SEM(日立、场发射型扫描电子显微镜S-4800)在50倍～1000倍的倍数下对其切割面进行观察、拍摄，读出仪表刻度，由此求出的平均值。

更具体而言，气泡的平均个数为如下所述的值：对于近似矩形或近似正方形的贴剂的各边的至少1个部位(合计为至少贴剂的4个部位)，利用冷冻切片机在中央部及周围部均至少3,000μm范围内沿与各边垂直的方向进行切割，对各切割面进行拍摄，对于各图像中的700μm×600μm的截面，基于仪表刻度，数出与贴剂的厚度方向垂直的直径(最大直径)为1μm以上的气泡的个数，计算出每1mm³粘合剂层的气泡的个数，由此求出的平均值。

在本发明的贴剂中，在直到使用时之前为了保护粘合剂层的粘合面，在粘合面上层叠有剥离衬垫。作为剥离衬垫，只要是进行了易剥离处理、能够充分确保轻剥离力的剥离衬垫就没有特别限定，可以使用例如通过在与粘合剂层的接触面上涂布聚硅氧烷树脂、含氟树脂等而实施了易剥离处理的、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的薄膜、高级纸(上質紙)、玻璃纸等纸、或者高级纸或玻璃纸等与聚烯烃的层压薄膜等。剥离衬垫的厚度优选为10μm～200μm、更优选为25μm～150μm。

从阻隔性、价格等观点出发，作为剥离衬垫，优选包含聚酯(特别是聚对苯二甲酸乙二醇酯)树脂的剥离衬垫。此外，在这种情况下，从操作性的观点出发，优选具有约25μm～约100μm的厚度。

在本发明的贴剂中，粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力为0.07N/24mm宽度以下、优选为0.02N/24mm宽度～0.07N/24mm宽度、更优选为0.03N/24mm宽度～0.06N/24mm宽度、最优选为0.03N/24mm宽度～0.05N/24mm宽度。剥离力大于0.07N/24mm宽度时，在使用时难以将剥离衬垫剥离。另外，剥离力小于0.02N/24mm宽度时，有时从包装体中的取出性降低。

需要说明的是，该剥离力如下测定：将裁切为24mm宽度的带状含有比索洛尔的贴剂的一端剥离，拉伸试验机的卡盘中的一个固定剥离衬垫、一个固定粘合片，在23±2℃、65±10％相对湿度(R.H.)的条件下，沿180度方向以300mm/分钟的速度进行剥离、测定。

在本发明中，通过选择粘合剂层的成分、剥离衬垫，能够将粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力调节为上述范围。

具体而言，优选选择上述丙烯酸类粘合剂或橡胶类粘合剂作为粘合剂层中所含的粘合剂、并且相对于粘合剂层的总重量含有各自上述范围的量；此外，更优选相对于粘合剂层的总重量以上述范围的量含有上述增粘剂、有机液态成分并形成粘合剂层。其结果是，不仅可以将粘合剂层的凝聚力和胶粘性调节为赋予良好的粘贴特性的范围，而且可以将粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力调节为上述范围。

另外，作为剥离衬垫，优选使用具有利用聚硅氧烷树脂、含氟树脂等进行易剥离处理后的层的聚酯(特别是聚对苯二甲酸乙二醇酯)树脂等的薄膜等。需要说明的是，作为上述易剥离处理层，优选包含聚硅氧烷树脂的层、更优选包含加成反应型聚硅氧烷的层。

作为具有易剥离处理层的剥离衬垫，可以使用市售的制品。此时，根据粘合剂层的含有成分、物性，适当选择适合的产品使得粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力为上述范围内的值。例如，在具有含有橡胶类粘合剂的粘合剂层的贴剂的情况下，作为适合的剥离衬垫，可以列举易剥离处理后的层包含加成反应型聚硅氧烷的“FILMBYNA75E-0010No.23”、“FILMBYNA50E-0010BD”、“FILMBYNA50E-0010DG-3”(以上藤森工业株式会社制)等。

在本发明中，更优选通过在以各自相对于粘合剂层的总重量为上述范围的量含有上述的丙烯酸类粘合剂或橡胶类粘合剂和上述增粘剂和/或有机液态成分而形成的粘合剂层上层叠具有易剥离处理后的层的剥离衬垫而制成贴剂。

作为本发明的贴剂的形状，没有特别限定，包括例如带状、片状。

本发明的贴剂可以如下制造：例如，将包含粘合剂、比索洛尔、根据需要的增粘剂、有机液态成分等的粘合剂组合物溶解于甲苯等适合的溶剂中，将所得到的溶液涂布于剥离衬垫上并进行干燥而形成粘合剂层，然后在粘合剂层上层叠支撑体。另外，例如，可以将上述粘合剂溶液直接涂布于支撑体上，进行干燥从而在支撑体上形成粘合剂层，并在粘合剂层的与支撑体的胶粘面相反侧的面上层叠剥离衬垫，由此来制造。需要说明的是，在形成粘合剂层时，如果将粘合剂组合物的溶液一次性涂布得较厚，则有时难以均匀地干燥，因此为了使粘合剂层的厚度变得充分，可以分成两次以上涂布。

如图2和图3所示，本发明的贴剂优选在直到使用时之前利用包装材料包装并密封，以包装体的形式保存或搬运。作为包装方法，可以列举如下方法：例如，利用包装材料将1片贴剂或多片重叠的贴剂包装，并对其周围进行热封从而进行密封。作为该包装材料，可以列举例如片状或者薄膜状的包装材料，没有特别限定，从包装的容易性、气密性的观点出发，优选能够热封的包装材料。具体而言，使用聚乙烯、离聚物树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯腈类共聚物、聚乙烯醇类共聚物等具有热封性的塑料片的包装材料是适合的。特别是，为了防止贴剂中所含的作为活性成分的比索洛尔因外部气体造成的污染或氧化分解，优选使用层叠聚酯薄膜、金属箔等不透气性薄膜而得到的材料，更优选使用在最内层使用阻隔性高的聚丙烯腈类共聚物的材料。另外，作为该包装材料，可以使用厚度为10μm～200μm的包装材料。此外，在发生粘合成分从贴剂的侧面流出等的情况下，有可能从包装体中取出等操作性变差，因此优选对上述剥离衬垫实施使其比贴剂大的干式边缘加工、或者对包装材料实施压花加工、或者进行加工使得接触面积减小的泡罩成型等对包装形态进行设计。

本发明的贴剂可以通过在即将使用前破坏上述包装体等而取出，剥去剥离衬垫并将露出的粘合面粘贴于皮肤表面上而使用。

本发明的贴剂的用法根据患者的年龄、体重、症状等而不同。

在本发明中，为了在采用上述比索洛尔的人体皮肤透过速度的最大值的同时实现有效量的比索洛尔的给药，可以考虑贴剂的粘贴面积。贴剂的粘贴面积优选为3cm²～50cm²、更优选为3cm²～48cm²、进一步优选为4cm²～45cm²。贴剂的粘贴面积小于3cm²时，有可能粘贴操作变得困难，贴剂的粘贴面积大于50cm²时，有可能在粘贴时给患者带来压力。在需要强的药效的情况下，也可以同时粘贴两片以上。

对于本发明的含有比索洛尔的贴剂而言，控制使得从刚粘贴于皮肤后至经过24小时为止的比索洛尔释放速度的最大值为30μg/cm²/小时以下、并且刚粘贴于皮肤后经过24小时时的比索洛尔释放速度为10μg/cm²/小时以下。

实施例

下面通过实施例对本发明更详细地进行说明，本发明并不限定于这些实施例。后述中，“份”或者“％”是指“重量份”或者“重量％”。

[实施例1～3和比较例1]

将高分子量聚异丁烯(粘均分子量＝4,000,000)13.72份、中分子量聚异丁烯(粘均分子量＝55,000)27.44份、脂环族饱和烃树脂(增粘剂)27.44份、肉豆蔻酸异丙酯(有机液态成分)30.00份、比索洛尔(游离体)1.40份在甲苯中混合，从而制备出粘合剂组合物的粘稠甲苯溶液。将所得到的溶液涂布在表1中记载的各种聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制的剥离衬垫(厚度为75μm)上使得干燥后的厚度为200μm，将其在热风循环式干燥机中在100℃下干燥5分钟从而形成粘合剂层。使该粘合剂层贴合于包含PET制薄膜(厚度2μm)与PET制无纺布(单位面积重量＝12g/m²)的层叠薄膜的支撑体的无纺布侧，对贴剂的周围部进行加压(2.9×10⁶N/m²)，从而得到在支撑体的露出面形成有凹凸的含有比索洛尔的贴剂(实施例1～3、比较例1)。

利用经由干式层压将PET制薄膜(厚度12μm)/铝箔(厚度9μm)/聚丙烯腈类树脂薄膜(厚度30μm)层叠而成的包装材料将所得到的含有比索洛尔的贴剂以聚丙烯腈类树脂膜侧位于内表面的方式包装并密封，从而得到含有比索洛尔的贴剂的包装体。

[实验例]

(1)剥离力

将实施例1～3和比较例1的各含有比索洛尔的贴剂裁切为宽度24mm的带状，分别作为试样。将各试样的一端剥离，在拉伸试验机(小型台式试验机EZTestEZ-S、株式会社岛津制作所制)的一个卡盘上固定剥离衬垫、一个卡盘上固定粘合片，在23±2℃、50±10％R.H.の条件下沿180度方向以300mm/分钟的速度剥离并测定。将测定结果一并示于表1中。

(2)取出性

由专家评审员将实施例1～3和比较例1的各含有比索洛尔的贴剂的包装体开封并对将贴剂从包装体中取出时的取出容易性进行评价。上述评价进行5次，将全部被评价为容易取出的情况设为“○”、将并非全部而有几次被评价为难以取出的情况设为“△”、将全部被评价为难以取出的情况设为“×”，并示于表1中。

(3)操作性(剥离性)

由专家评审员针对实施例1～3和比较例1的各含有比索洛尔的贴剂对将剥离衬垫剥离时是否容易剥离进行评价。上述评价进行5次，将全部被评价为容易剥离的情况设为“○”、将并非全部而有几次被评价为难以剥离的情况设为“△”、将全部被评价为难以剥离的情况设为“×”，并示于表1中。

(4)气泡的有无

对于实施例1～3和比较例1的各含有比索洛尔的贴剂的至少4个部位，利用冷冻切片机与贴剂的主面垂直地进行切割，利用场发射型扫描电子显微镜(FE-SEM)(“高分辨率场发射型扫描电子显微镜S-4800”、株式会社日立高科制)在50倍～1000倍的倍数下对其切割面进行观察、拍摄，对粘合剂层与支撑体之间有无气泡进行确认，并示于表1中。

[表1]

如表1所示，对于本发明的实施例1～3的含有比索洛尔的贴剂而言，粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力均为0.07N/24mm以下，对于该剥离力为0.064N/24mm的实施例3的贴剂而言，有时评价为剥离衬垫难以剥离，对于实施例1和2的各贴剂而言，认为具有良好的剥离性。

与此相对，对于比较例1的含有比索洛尔的贴剂而言，粘合剂层与剥离衬垫之间的剥离力为0.590N/24mm，评价为剥离衬垫难以剥离。

需要说明的是，对于实施例1～3和比较例1的贴剂而言，均确认到在粘合剂层与支撑体之间气泡的存在，评价为从包装体的取出容易。

参照特定的方式对本发明详细地进行了说明，但对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种各样的变更和修改。

需要说明的是，本申请基于2013年9月6日申请的日本专利申请(日本特愿2013-185604)，其整体通过引用被援引于此。

产业实用性

如上详细所述，根据本发明，可以提供一种在使用时容易将剥离衬垫剥离、并且从包装体中取出也容易的含有比索洛尔的贴剂。

附图标记

1支撑体

2含有比索洛尔的粘合剂层

3剥离衬垫

4包装材料

10含有比索洛尔的贴剂

11含有比索洛尔的贴剂的包装体

Claims (7)

1.一种含有比索洛尔的贴剂，其具备贴剂主体和剥离衬垫，所述贴剂主体具有支撑体和形成在所述支撑体的单面上的含有比索洛尔的粘合剂层，所述剥离衬垫暂时粘贴在所述贴剂主体的所述粘合剂层的粘合面上，

所述粘合剂层与所述剥离衬垫之间的剥离力为0.07N/24mm宽度以下。

2.如权利要求1所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，所述粘合剂层与所述剥离衬垫之间的剥离力为0.02N/24mm宽度～0.07N/24mm宽度。

3.如权利要求1或2所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，所述剥离衬垫具有含有加成反应型聚硅氧烷的易剥离处理层。

4.如权利要求1～3中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，在所述支撑体的露出面形成有凹凸。

5.如权利要求1～4中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，所述支撑体为无孔塑料薄膜与多孔薄膜的层叠薄膜。

6.如权利要求1～5中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，在所述支撑体与所述粘合剂层之间具有气泡。

7.一种含有比索洛尔的贴剂的包装体，其通过将权利要求1～6中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂利用包装材料包装而得到。