TW201542248A - 含畢索普洛（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）之貼附製劑及其包裝體 - Google Patents

含畢索普洛（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）之貼附製劑及其包裝體 Download PDF

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Satoshi Ameyama
Jun Ishikura
Naoko Urushihara
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Tetsuya Nakamura
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Abstract

本發明相關的含畢索普洛之貼附製劑，係具備有貼附製劑本體與剝離襯墊；該貼附製劑本體係具備有：支撐體、與形成於上述支撐體的單面上且含有畢索普洛的黏著劑層；該剝離襯墊係暫時黏著於上述貼附製劑本體的上述黏著劑層之黏著面上；其中，上述黏著劑層與上述剝離襯墊間之剝離力係0.07N/24mm寬以下。根據本發明含畢索普洛之貼附製劑，能抑制含畢索普洛之貼附製劑對包裝材內面的貼附，在使用時亦能非常輕易取出，且使用時的剝離襯墊剝離性亦良好。

Description

含畢索普洛(bisoprolol)之貼附製劑及其包裝體
本發明係關於含畢索普洛之貼附製劑。又，本發明關於含畢索普洛之貼附製劑利用包裝材進行包裝，操作性優異的含畢索普洛之貼附製劑的包裝體。
近年將藥物投藥於活體內的手段，有採用將含有藥物的黏著片貼附於皮膚上的貼附製劑。此種貼附製劑係在聚酯、聚乙烯等塑膠製支撐體的單面上，積層著含有經皮吸收性藥物的黏著劑層，且將露出該黏著劑層的面利用剝離襯墊被覆。通常，此種貼附製劑為防止所含有的經皮吸收性藥物揮散、以及對濕度的影響，便利用對水分呈不透性的包裝材進行個別包裝。
屬於交感神經β 1受體之高選擇性拮抗藥(β阻斷劑)的畢索普洛，被使用於改善原發性高血壓、狹心症、及心律不整，以其反丁烯二酸鹽為錠劑並經口性投藥。但是，經口投藥時，會有欠缺效果持續性，以及經投藥後會暫時性出現必要以上的血中濃度上昇，容易引發副作用等缺點，為求改善該缺點而期待貼附製劑。
但是，經依此施行個別包裝的含畢索普洛之貼附製劑，會有從含畢索普洛之貼附製劑的端面滲出黏著劑，並附著於包裝材內面、或導致黏著劑回流至支撐體背面，造成使用時不易取出含畢索普洛之貼附製劑的情況。
再者，因為畢索普洛在常溫下呈液狀，因而當使含於黏著劑層中並形成含畢索普洛之貼附製劑時，會有畢索普洛從黏著劑層經時性滲出(bleed out)的傾向。特別係當使黏著劑層中含有可塑劑、賦黏劑、液狀成分等的情況，因為此傾向趨於明顯，因而該等物質會從黏著劑層的端面滲出，並附著(回流)至支撐體與剝離襯墊的背面、甚至包裝材的內面，結果導致薄片狀等含畢索普洛之貼附製劑會貼附包裝材內面，造成含畢索普洛之貼附製劑不易取出的問題。
專利文獻1有揭示：藉由將黏著劑層與剝離襯墊間之剝離力調整為10g/30mm寬~100g/30mm寬，便可從包裝體輕易地取出貼附製劑。
但是，雖利用高剝離力而改善從包裝體的取出性，但使用時會有剝離襯墊的剝離性降低之虞。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：日本專利特開2009-274768號公報
本發明係有鑑於上述習知例的缺點而完成，目的在於不會導致良率降低及伴隨提高成本，而提供：抑制含畢索普洛之貼附製劑貼附於包裝材內面，在使用時能非常輕易取出，且使用時的剝離襯墊剝離性亦良好的含畢索普洛之貼附製劑。
本發明者等經深入鑽研的結果，發現含藥物之黏著劑 層與剝離襯墊間的剝離力維持於一定範圍內的含畢索普洛之貼附製劑，能達成上述目的，且藉由在支撐體露出面、剝離襯墊露出面及包裝材內面(即含畢索普洛之貼附製劑與包裝材相接觸面)中之至少其中一面上形成凹凸，便可更有效地達成上述目的，遂完成本發明。
即，本發明係如下。
(1)一種含畢索普洛之貼附製劑，係具備有貼附製劑本體與剝離襯墊；該貼附製劑本體係具備有：支撐體、與形成於上述支撐體的單面上且含有畢索普洛的黏著劑層；該剝離襯墊係暫時黏著於上述貼附製劑本體的上述黏著劑層之黏著面上；其中，上述黏著劑層與上述剝離襯墊間之剝離力係0.07N/24mm寬以下。
(2)如上述(1)所記載的含畢索普洛之貼附製劑，其中，上述黏著劑層與上述剝離襯墊間之剝離力係0.02N/24mm寬~0.07N/24mm寬。
(3)如上述(1)或(2)所記載的含畢索普洛之貼附製劑，其中，上述剝離襯墊係設有含加成反應型聚矽氧之易剝離處理層。
(4)如上述(1)~(3)中任一項所記載的含畢索普洛之貼附製劑，其中，在上述支撐體的露出面上形成凹凸。
(5)如上述(1)~(4)中任一項所記載的含畢索普洛之貼附製劑，其中，上述支撐體係無孔塑膠薄膜、與多孔質薄膜的積層薄膜。
(6)如上述(1)~(5)中任一項所記載的含畢索普洛之貼附製劑，其中，在上述支撐體與上述黏著劑層之間具有氣泡。
(7)一種含畢索普洛之貼附製劑的包裝體，係上述(1)~(6)中任一 項所記載的含畢索普洛之貼附製劑，利用包裝材進行包裝。
根據本發明，藉由黏著劑層與剝離襯墊間之剝離力在0.07N/24mm寬以下，即便含畢索普洛之貼附製劑附著於包裝體內面，但剝離襯墊仍不會捲曲上捲，使含畢索普洛之貼附製劑的取出趨於容易，且在使用時能輕易地除去剝離襯墊。
再者，本發明較佳實施態樣因為在支撐體的露出面上形成凹凸，因而含畢索普洛之貼附製劑與包裝體內面間之實質接觸面積減少，即含畢索普洛之貼附製劑與包裝體內面間之黏著面積或附著面積減少。結果，當包裝著容易發生從貼附製劑端面滲出糊(黏著劑)的含畢索普洛之貼附製劑、以及容易滲出可塑劑、液狀成分等的含畢索普洛之貼附製劑時，因為該等成分不易黏著或附著於包裝體內面，因而該含畢索普洛之貼附製劑可更輕易地取出。
1‧‧‧支撐體
2‧‧‧含畢索普洛之黏著劑層
3‧‧‧剝離襯墊
4‧‧‧包裝材
10‧‧‧含畢索普洛之貼附製劑
11‧‧‧含畢索普洛之貼附製劑的包裝體
圖1係本發明含畢索普洛之貼附製劑的示意剖視圖。
圖2係本發明含畢索普洛之貼附製劑的包裝體示意剖視圖。
圖3係本發明含畢索普洛之貼附製劑的包裝體示意平面圖。
圖4係本發明的含畢索普洛之貼附製劑，在支撐體露出面上設有凹凸的貼附製劑示意剖視圖。
以下，針對本發明含畢索普洛之貼附製劑，視需要參照圖式進行詳細說明。另外，圖中的各尺寸係為明瞭本發明特徵而有誇張記載的情況。另外，以下中就本發明的含畢索普洛之貼附製 劑稱「本發明貼附製劑」、或簡稱「貼附製劑」。
本發明的貼附製劑係具備有貼附製劑本體與剝離襯墊；該貼附製劑本體係具備有：支撐體、與其單面設有含畢索普洛的黏著劑層；該剝離襯墊係暫時黏著於該貼附製劑本體的黏著劑層之黏著面上；其中，黏著劑層與剝離襯墊間之剝離力係0.07N/24mm寬以下。即，本發明含畢索普洛之貼附製劑係具有：在支撐體上形成含藥物(畢索普洛)之黏著劑層，更在其上面暫時黏著積層剝離襯墊的至少3層構造(圖1)。
本發明貼附製劑能使用的支撐體並無特別的限定，最好係實質對藥物等具有不透性者，即黏著劑層中所含有當作活性成分用的畢索普洛、添加劑等，不會通過支撐體中並從背面消失，導致含量降低者。具體係可使用例如：聚酯、聚醯胺、聚二氯亞乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、離子聚合物樹脂、金屬箔等的單獨薄膜或該等的積層薄膜等。支撐體的厚度通常係5μm~500μm、較佳係10μm~200μm。
該等之中，為使支撐體與黏著劑層間之接著性(錨定性)呈良好，最好支撐體係由上述材質構成的無孔塑膠薄膜、與多孔質薄膜之積層薄膜。此情況，黏著劑層最好形成於多孔質薄膜側。
上述多孔質薄膜係採用會提升與黏著劑層間之錨定性者，具體係可例如：紙、織布、不織布、編織布、經施行機械性穿孔處理的薄片等。該等之中，就從操作性等觀點，特佳係紙、織布、不織布。多孔質薄膜係就從錨定性提升、貼附製劑整體的柔軟性及貼附操作性等點，較佳係採用具有10μm~200μm範圍厚度者。當如敷貼膏藥式、黏貼帶式等薄片式貼附製劑時，較佳係採用具有 10μm~100μm範圍厚度者。
再者，當多孔質薄膜係使用織布、不織布的情況，該等的每單位面積重量較佳係5g/m2~30g/m2、更佳係6g/m2~15g/m2。
最佳的支撐體係可例如：厚度1.5μm~6μm之聚酯薄膜(較佳係聚乙烯對苯二甲酸酯薄膜)、與每單位面積重量6g/m2~15g/m2之聚酯(較佳係聚乙烯對苯二甲酸酯)製不織布的積層薄膜。
本發明的貼附製劑藉由在支撐體表面上設置凹凸，特別係即便從黏著劑層滲出畢索普洛、有機液狀成分、黏著劑等黏著劑層成分，仍可抑制貼附製劑附著於包裝材內面。本發明為抑制剝離襯墊與黏著劑層間之剝離力降低，在支撐體的露出面上形成凹凸係屬有利。該支撐體露出面的凹凸係藉由例如將支撐體設為無孔塑膠薄膜與多孔質薄膜的積層薄膜便可形成。或者，藉由加壓貼附製劑的周邊部，使周邊部的黏著劑層厚度降低而減少周邊部的厚度，藉此便可在支撐體的表面上形成凹凸。或者，藉由在支撐體表面上使用含有無機粒子的油墨施行印刷，便可在支撐體的露出面上形成凹凸。
本發明的貼附製劑中，黏著劑層係含有畢索普洛。畢索普洛已有依經口劑形式市售，錠劑的情況係依反丁烯二酸畢索普洛之類的鹽形態含有。本發明中所謂「畢索普洛」係指不僅自由體(游離鹼)的畢索普洛，亦涵蓋藥學上容許的鹽。所以，本發明中，可依鹽形態使畢索普洛含於黏著劑層中，但因為鹽形態的畢索普洛相較於自由體之下，皮膚穿透性較低，因而在黏著劑層含有皮膚穿透性更高的自由體畢索普洛。
本發明貼附製劑中的畢索普洛含量，依自由體換算計，相對於 黏著劑層總重量，較佳係0.5重量%~40重量%、更佳係0.5重量%~30重量%。
當畢索普洛含量達0.5重量%以上的情況，可期待治療有效量的藥物釋放。另一方面，當畢索普洛含量在40重量%以下的情況，可獲得充分的治療效果，且有利於經濟面，當30重量%以下的情況，就經濟層面而言更屬有利。
能形成黏著劑層的黏著劑係可例如：由丙烯酸系聚合體構成的丙烯酸系黏著劑；苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)、聚異戊二烯、聚異丁烯、丁基橡膠、聚丁二烯等橡膠系黏著劑；聚矽氧橡膠、二甲基矽氧烷基質、二苯基矽氧烷基質等聚矽氧系黏著劑；聚乙烯甲醚、聚乙烯乙醚、聚乙烯異丁醚等乙烯醚系黏著劑；醋酸乙烯酯-乙烯共聚物等乙烯酯系黏著劑；由對苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二甲酯等羧酸成分、與乙二醇等多元醇成分構成的聚酯系黏著劑等。就從皮膚接著性的觀點，較佳係疏水性黏著劑，較佳係成為非含水系黏著劑層。
就從透濕性及藥物溶解性的觀點，較佳係丙烯酸系黏著劑。丙烯酸系黏著劑為能對黏著劑層賦予充分的皮膚接著性，相對於黏著劑層總重量，較佳係含有30重量%~75重量%、更佳係35重量%~70重量%、特佳係40重量%~65重量%。
丙烯酸系黏著劑係可例如含有下述第1單體的聚合體為主成分之丙烯酸酯系黏著劑。該第1單體係烷基碳數2~18之(甲基)丙烯酸烷基酯。該丙烯酸系聚合體係可例如(甲基)丙烯酸烷基酯的單聚物、或該等的共聚物。其中，上述(甲基)丙烯酸烷基酯的碳數2~18 之烷基，較佳係碳數4~12的直鏈或分支鏈烷基，此種(甲基)丙烯酸烷基酯具體係可例如：(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸第三丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯等。
該(甲基)丙烯酸烷基酯係在被聚合的單體成分中，較佳依50重量%以上、更佳係60重量%以上的比例含有。
再者，上述丙烯酸系聚合體亦可由含有能與上述(甲基)丙烯酸烷基酯進行共聚合之第2單體，此種單體係可例如具有當使用交聯劑時能成為交聯點之官能基的單體。具體係可例如未具有羧基與磺醯基的單體，例如：羥乙基(甲基)丙烯酸酯[例如：(甲基)丙烯酸-2-羥乙酯]、(甲基)丙烯酸羥丙酯、(甲基)丙烯酸環氧丙基酯、乙二醇二丙烯酸酯、羥乙基(甲基)丙烯醯胺等；具有羧基的單體，例如：(甲基)丙烯酸、伊康酸、順丁烯二酸、甲基反丁烯二酸、檸康酸、戊烯二酸等。該等第2單體係可使用1種、或組合使用2種以上。
再者，視需要亦可含有第2單體以外的第3單體。該等係為黏著劑層之凝聚力調整、以及畢索普洛之溶解性與釋放性調整而使用。該第3單體係可例如：醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯酯類；甲基乙烯醚、乙基乙烯醚等乙烯醚類；N-乙烯基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基己內醯胺等乙烯醯胺類；(甲基)丙烯酸烷基酯；(甲基)丙烯醯胺、二甲基(甲基)丙烯醯胺等含醯胺基單體；(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯(例如丙烯酸-2-甲氧基乙酯)、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯等 含烷氧基單體；苯乙烯、乙烯吡啶、乙烯咪唑、乙烯啉等乙烯系單體；丙烯醯胺類(例如N-羥甲基丙烯醯胺、N,N-二甲胺基丙基丙烯醯胺)；甲氧基九乙二醇丙烯酸酯；丙烯醯基啉；苯氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯等。該等第3單體係可使用1種、或組合使用2種以上。
此種丙烯酸系聚合體中，就從可輕易調整皮膚接著力的觀點，較佳係例如由第1單體(特別係丙烯酸-2-乙基己酯)、與第2單體(特別係丙烯酸)、及第3單體(特別係N-乙烯基-2-吡咯啶酮)，依40~99.9：0.1~10：0~30左右的重量比摻合並進行共聚合者。
視需要，對該等丙烯酸系黏著劑亦可施行例如：利用紫外線照射、電子束照射等放射線照射進行的物理性交聯，或者使用例如三官能基性異氰酸酯等異氰酸酯系化合物、有機過氧化物、有機金屬鹽、金屬醇鹽、金屬螯合化合物、多官能基性化合物(多官能基性外部交聯劑、二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等多官能基性內部交聯用單體等)等各種交聯劑的化學性交聯處理。
就從含橡膠系黏著劑的黏著劑層之藥物釋放性特高、較容易控制藥物釋放，以及不會有殘存單體可能性、且藥物安定性高的觀點，較佳係橡膠系黏著劑。橡膠系黏著劑含量相對於黏著劑層總重量，較佳係15重量%~60重量%、更佳係15重量%~55重量%。
橡膠系黏著劑並無特別的限定，可例如以從聚異丁烯、聚異戊二烯、丁基橡膠、及苯乙烯-二烯-苯乙烯共聚物之中選擇至少1種為主成分的橡膠系黏著劑。其中，就從藥物安定性高、能兼顧必要的接著力與凝聚力之觀點，較佳係使用聚異丁烯，此情 況，聚異丁烯係可單獨使用1種，又亦可使用分子量不同的2種以上聚異丁烯。
當單獨含有1種聚異丁烯的情況，聚異丁烯含量相對於黏著劑層總重量，較佳係15重量%~60重量%、更佳係15重量%~55重量%。若聚異丁烯含量相對於黏著劑層總重量未滿15重量%，便會有不易對黏著劑層賦予必要內部凝聚力之虞，另一方面，若超過60重量%，則會有黏著劑層的皮膚接著性與黏性降低之可能性。
再者，當單獨含有1種聚異丁烯的情況，聚異丁烯的分子量並無特別的限定，黏度平均分子量較佳係40,000~5,500,000、更佳係45,000~5,000,000。若黏度平均分子量未滿40,000，會有不易對黏著劑層賦予必要內部凝聚力之虞，另一方面，若超過5,500,000，則會有黏著劑層的皮膚接著性與黏性降低之虞。
黏著劑層中，為能輕易兼顧適度凝聚力、與適度柔軟性及皮膚接著性，較佳係含有分子量不同的2種以上聚異丁烯。本說明書中所謂「分子量不同的2種以上聚異丁烯」，係指利用凝膠滲透色層分析儀(GPC)測定的分子量分佈尖峰，存在於2個以上獨立區域的聚異丁烯。另外，各聚異丁烯的分子量分佈尖峰大概為1個。所以，「分子量不同的2種以上聚異丁烯」，亦涵蓋例如黏度平均分子量不同的2種以上聚異丁烯。聚異丁烯較佳係例如由第1聚異丁烯、與分子量相對性較低於第1聚異丁烯的第2聚異丁烯構成。第1聚異丁烯係可對黏著劑層賦予適度凝聚力，且第2聚異丁烯可對黏著劑層賦予適度柔軟性及皮膚接著性。
第1聚異丁烯與第2聚異丁烯的分子量並無特別的限 定，為能獲得良好接著性、與畢索普洛的充分釋放性，第1聚異丁烯的黏度平均分子量較佳係1,800,000~5,500,000、更佳係2,000,000~5,000,000，且第2聚異丁烯的黏度平均分子量較佳係40,000~85,000、更佳係45,000~65,000。若第1聚異丁烯的黏度平均分子量未滿1,800,000，便會有不易對黏著劑層賦予必要內部凝聚力的可能性，另一方面，若超過5,500,000，則會有黏著劑層的皮膚接著性與黏性降低之可能性。又，若第2聚異丁烯的黏度平均分子量未滿40,000，便會有黏著劑層出現黏瘩感、或污染皮膚面的可能性，另一方面，若超過85,000，則會有黏著劑層的皮膚接著性與黏性降低之可能性。另外，第1及第2聚異丁烯係可在各自分子量分佈範圍內組合使用2種以上。
另外，本說明書中所謂「黏度平均分子量」係指從烏伯羅德式黏度計的毛細管之20℃流動時間，利用Schulz-Blaschke式(下式(1))計算出史氏黏度指數(J0)(Staudinger index)，使用該J0值利用下式(2)求得的值。
J0=ηSP/c(1+0.31 ηSP)(cm3/g)(Schulz-Blaschke式)…(1)
ηSP=t/t0-1
t：溶液的流動時間(利用Hagenbach-Couette校正式求得)
t0：溶劑的流動時間(利用Hagenbach-Couette校正式求得)
c：溶液的濃度(g/cm3)
J0=3.06×10-2Mv0.65…(2)
Mv：黏度平均分子量
當黏著劑層係由有分子量不同的2種以上聚異丁烯 構成之情況，聚異丁烯的合計含量相對於黏著劑層總重量，較佳係15重量%~60重量%、更佳係15重量%~55重量%。若聚異丁烯的合計含量未滿15重量%，便會有不易對黏著劑層賦予必要內部凝聚力之虞，另一方面，若超過60重量%，則會有黏著劑層的皮膚接著性與黏性降低之虞。
再者，當黏著劑層係由分子量不同的2種聚異丁烯構成之情況，第1聚異丁烯(a)與第2聚異丁烯(b)的摻合重量比(a：b)較佳係1：0.1~1：3、更佳係1：0.1~1：2.5、特佳係1：0.3~1：2。若第2聚異丁烯(b)對第1聚異丁烯(a)的摻合重量比(b/a)超過3，便會有黏著劑層的內部凝聚力降低變大的可能性，另一方面，若未滿0.1，則會有黏著劑層的皮膚接著力降低變大的可能性。
當黏著劑層係使用橡膠系黏著劑的情況，增黏劑係只要適當選擇使用貼附製劑領域的公知物便可。增黏劑可例如：石油系樹脂(例如芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂)、萜烯系樹脂、松脂系樹脂、香豆酮-茚樹脂、苯乙烯系樹脂(例如苯乙烯樹脂、α-甲基苯乙烯樹脂)、氫化石油樹脂(例如脂環族飽和烴樹脂)等。其中，因為脂環族飽和烴樹脂的藥物保存安定性良好，故屬較佳。
增黏劑係可使用1種、或組合使用2種以上，當組合使用2種以上的情況，例如亦可組合樹脂種類或軟化點不同的樹脂。
增黏劑含量相對於黏著劑層總重量，較佳係10重量%~55重量%、更佳係10重量%~50重量%、特佳係10重量%~45重量%。若增黏劑含量未滿10重量%，則會有欠缺黏性與凝聚力的情況，另一方面，若超過55重量%，則會有黏著劑層變硬導致皮膚接著性降低的傾向。
另外，增黏劑的軟化點較佳係90℃~150℃、更佳係95℃~145℃。若軟化點為90℃~150℃，則會有與黏著劑層各含有成分間之相溶性良好，容易均勻混合的傾向。另外，本發明的軟化點係利用環球法測定的值。
黏著劑層亦可含有常溫(25℃)下具有流動性的有機液狀成分。有機液狀成分係在屬於藥物的畢索普洛以外所添加液狀有機成分，且能與黏著劑層之其他構成成分(例如黏著劑、增黏劑)相溶的前提下，其餘並無特別的限定。有機液狀成分係就從對畢索普洛的吸收促進、及畢索普洛對黏著劑層的溶解性提升具大幅貢獻觀點，較佳係使用脂肪酸烷基酯、長鏈醇。有機液狀成分係可單獨使用1種、亦可組合使用2種以上。
脂肪酸烷基酯可例如由碳數12~16、較佳係碳數12~14的高級脂肪酸、與碳數1~4的低級一元醇所形成脂肪酸烷基酯。高級脂肪酸可例如：月桂酸(碳數12)、肉豆蔻酸(碳數14)、棕櫚酸(碳數16)，更佳係肉豆蔻酸。
一元醇可例如：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等，較佳係異丙醇。所以，最佳的脂肪酸烷基酯特佳係肉豆蔻酸異丙酯，藉由使用該化合物，便可依高水準達成畢索普洛的吸收促進、溶解性提升、及藥物利用率。
再者，上述長鏈醇係可例如碳數12~28、較佳係碳數12~24的飽和或不飽和醇。長鏈醇就從保存安定性的層面而言，較佳係使用飽和醇。又，長鏈醇可例如直鏈或分支鏈長鏈醇，該等係可混合使用。該直鏈醇可例如1-十二醇、1-十四醇、1-十六醇、硬脂醇等，其中就從與聚異丁烯的相溶性、以及畢索普洛安定化優異 之觀點，較佳係1-十二醇。又，當較難獲得與聚異丁烯間之相溶性的情況，可使用例如碳數16~28、較佳係碳數18~24的分支鏈長鏈醇。具體可例如：2-己基癸醇、異硬脂醇、2-辛基十二醇、2-癸基十四醇等，其中，就從與聚異丁烯間之相溶性優異、以及提升畢索普洛溶解性的觀點，較佳係2-辛基十二醇。
有機液狀成分係即便單獨使用脂肪酸烷基酯仍可充分獲得上述效果，但就從更加提升畢索普洛穿透性及溶解性、以及黏著劑層的皮膚接著性之觀點，較佳係組合使用脂肪酸烷基酯及長鏈醇。脂肪酸烷基酯(c)與長鏈醇(d)的摻合重量比(c：d)較佳係1：0.01~1：0.5、更佳係1：0.01~1：0.4、特佳係1：0.05~1：0.4。該等2種有機液狀成分中，若長鏈醇(d)對脂肪酸烷基酯(c)的摻合重量比(d/c)達0.01以上，發現可提升畢索普洛的穿透性及溶解性、以及黏著劑層的皮膚接著性，但若上述摻合重量比(d/c)超過0.5，則因為脂肪酸烷基酯(c)的摻合比例相對性減少，因而會有較難依高水準持續促進經皮吸收之虞。
如上述，有機液狀成分多數情況係有效地作為穿透促進劑，此時藉由增加有機液狀成分的含量，便可提升畢索普洛的皮膚穿透性。即，藉由使黏著劑層含有大量有機液狀成分，便可成為皮膚穿透性更高、且容易控制皮膚穿透性的組成，而可作為貼附製劑用的理想黏著劑組成。又，藉由使黏著劑層含有有機液狀成分，便可對黏著劑層賦予適度柔軟性及皮膚接著性。
當使用有機液狀成分的情況，為防止從黏著劑層滲出有機液狀成分，有機液狀成分含量相對於黏著劑層總重量，較佳係5重量%~70重量%、更佳係10重量%~65重量%、特佳係20重量%~50重量%。
本發明的貼附製劑中，亦可在黏著劑層中適當添加上述以外的成分。例如為更加提高在黏著劑層中的畢索普洛溶解性、及獲得更良好的皮膚低刺激性，視需要可在黏著劑層中摻合由上述以外的液狀或糊膏狀有機成分構成之溶解助劑。該溶解助劑係只要屬於與黏著劑間之相溶性優異、能充分溶解畢索普洛、從黏著劑層中滲出畢索普洛的可能性低、以及對貼附製劑之黏著特性與藥物釋放性不會造成不良影響者便可。具體可例如：油酸、肉豆蔻酸、癸酸等脂肪酸；己二酸、癸二酸等二羧酸等之有機酸，與乙醇、2-丙醇等醇類的酯類；或例如甘油、丙二醇等多元醇、該等的二、三酯類；多元醇、與甘油三乙酸酯等有機酸的酯類；聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油等聚醚類；其他尚可例如克羅他命酮(crotamiton)等。
再者，為提升黏著劑層的凝聚力，視需要可使黏著劑層含有適當填充劑。此種填充劑並無特別的限定，可例如：二氧化矽、氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、氧化鐵、氫氧化鋁、滑石、高嶺土、膨潤土、硫酸鋇、碳酸鈣等無機微粒子；乳糖、碳黑、聚乙烯吡咯啶酮、聚酯、聚烯烴、聚胺基甲酸酯、聚醯胺、纖維素類、丙烯酸樹脂等有機微粒子；以及聚酯、聚烯烴、聚胺基甲酸酯、聚醯胺、纖維素類、丙烯酸樹脂、玻璃等纖維。
再者，藉由視需要使黏著劑層含有適當軟化劑，便可對黏著劑層賦予適度的皮膚接著力與黏性，可提升黏著劑層的柔軟性。此種軟化劑並無特別的限定，可例如：液狀聚丁烯、液狀聚異戊二烯等液狀橡膠；就有機液狀成分之中，可例如：流動石蠟、角鯊烷、角鯊烯等液狀烴等等。又，將視需要上貼片等依覆蓋本發明貼附製劑其中一部分或全面的方式貼附而補強皮膚接著性，亦可補 強對皮膚的密接性。
本發明中，當黏著劑係使用第1聚異丁烯的情況，可含有大量的有機液狀成分，結果可充分獲得利用有機液狀成分造成的藥物吸收促進效果、以及溶解性提升效果。藉此可抑制凝聚力降低，成為不會有殘膠等情形的貼附製劑。又，相關增黏劑亦是藉由在上述軟化點溫度範圍中使用更高者，不僅可提升凝聚力，亦可同時達成皮膚接著性提升。另外，黏著劑層的厚度通常係10μm~300μm、較佳係10μm~250μm、更佳係15μm~250μm。
本發明的貼附製劑中，最好在支撐體與黏著劑層間設有氣泡。藉由在支撐體與黏著劑層間設有氣泡，當貼附製劑利用包裝材進行包裝並保存時，不易發生從貼附製劑端部滲出添加劑等黏著劑層成分，可抑制貼附製劑附著於包裝材內面。結果，貼附製劑可輕易地從包裝體內取出，使用者取用貼附製劑時發生手黏瘩較少，亦可抑制因冷流而導致皮膚貼附時發生貼附製劑捲曲情形，能舒適地使用貼附製劑。
為使支撐體與黏著劑層間夾存氣泡，最好利用設有凹凸的輥進行支撐體與黏著劑層的貼合。又，藉由對貼附製劑的周邊部加壓，便可獲得貼附製劑中央部實質沒有氣泡，且貼附製劑周邊部有氣泡的氣泡局部化於周邊部之形態。周邊部的氣泡可捕捉從黏著劑層中央部冷流至的添加劑等黏著劑層成分，俾能防止從貼附製劑端部滲出黏著劑層成分。
本發明的貼附製劑，在周邊部較佳具有平均2個/mm3~100個/mm3、更佳係平均2個/mm3~10個/mm3氣泡。若周邊部的氣泡平均個數較大於100個/mm3時，因為黏著劑層的黏著劑 比例會變小，因而在貼附製劑的周邊部會有出現皮膚接著力降低的可能性；當未滿2個/mm3時，無法充分獲得上述貼附製劑朝包裝材內面附著的效果。
本發明貼附製劑中，上述氣泡平均個數(黏著劑層每單位體積所含氣泡的平均個數)，係指針對貼附製劑至少4個地方，利用冷凍切片機(freezing microtome)垂直切斷貼附製劑的主面，針對該切斷面利用FE-SEM(Hitachi、場效發射型掃描式電子顯微鏡S-4800)，依倍率50倍~1000倍進行觀察、拍攝，藉由讀取線規刻度而求得的平均值。
更具體而言，氣泡的平均個數係針對大致矩形或大致正方形貼附製劑的各邊至少1個地方(合計至少貼附製劑的4個地方)，利用冷凍切片機，針對中央部與周邊部均係橫跨至少3,000μm在各邊朝垂直方向切斷，拍攝各切斷面，針對各影像中的700μm×600μm截面，根據線規刻度，計數貼附製劑厚度方向上垂直徑(最大徑)超過1μm以上的氣泡個數，藉由計算出黏著劑層每1mm3的氣泡個數而求得的平均值。
本發明的貼附製劑中，為保護黏著劑層的黏著面直到使用時，亦可在黏著面上積層剝離襯墊。剝離襯墊係在易剝離處理、能確保充分輕剝離力之前提下，其餘並無特別的限定，可使用例如經對與黏著劑層間之接觸面，藉由塗佈聚矽氧樹脂、氟樹脂等而施行易剝離處理的聚酯、聚氯乙烯、聚二氯亞乙烯、聚乙烯對苯二甲酸酯等薄膜、高級紙、玻璃紙等紙，或者由高級紙或玻璃紙等、與聚烯烴的層壓薄膜等。剝離襯墊的厚度較佳係10μm~200μm、更佳係25μm~150μm。
剝離襯墊就從阻障性、價格等觀點，較佳係由聚酯(特別係聚乙烯對苯二甲酸酯)樹脂構成者。又，此情況，就從操作性的觀點，較佳係具有25μm~100μm左右厚度者。
本發明的貼附製劑中，黏著劑層與剝離襯墊間之剝離力係、0.07N/24mm寬以下、較佳係0.02N/24mm寬~0.07N/24mm寬、更佳係0.03N/24mm寬~0.06N/24mm寬、特佳係0.03N/24mm寬~0.05N/24mm寬。若剝離力較大於0.07N/24mm寬，在使用時便不易剝離剝離襯墊。又，若剝離力較小於0.02N/24mm寬，則從包裝體中的取出性會降低。
另外，該剝離力係剝離將裁剪為寬24mm的帶狀含畢索普洛之貼附製劑一端，在拉伸試驗機的夾具上，一端固定著剝離襯墊，另一端固定著黏著片，於23±2℃、65±10%相對濕度(R.H.)條件下，朝180度方向依300mm/分的速度剝離而測定。
本發明中，藉由選擇黏著劑層的成分、與剝離襯墊，便可將黏著劑層與剝離襯墊間之剝離力調整成為上述範圍。
具體而言，黏著劑層中含有的黏著劑較佳係選擇上述丙烯酸系黏著劑或橡膠系黏著劑，且相對於黏著劑層總重量，分別含有上述範圍的量，更佳係相對於黏著劑層總重量，依上述範圍量含有上述增黏劑與有機液狀成分，並形成黏著劑層。結果，不僅黏著劑層的凝聚力與接著性可被調整於賦予良好貼附特性範圍，且黏著劑層與剝離襯墊間之剝離力亦能被調整成為上述範圍。
再者，剝離襯墊較佳係使用設有經利用聚矽氧樹脂、氟樹脂等施行易剝離處理之層的聚酯(特別係聚乙烯對苯二甲酸酯)樹脂等薄膜等等。另外，上述易剝離處理層較佳係含有聚矽氧樹 脂、更佳係含有加成反應型聚矽氧。
設有易剝離處理層的剝離襯墊係可使用市售製品。此時，配合黏著劑層含有成分與物性，依黏著劑層與剝離襯墊間之剝離力成為上述範圍內之值的方式，選擇適當較佳製品。例如當設有含橡膠系黏著劑之黏著劑層的貼附製劑情況，較佳係剝離襯墊係經施行易剝離處理的層係含有加成反應型聚矽氧，例如：「FILMBYNA 75E-0010 No.23」、「FILMBYNA 50E-0010 BD」、「FILMBYNA 50E-0010 DG-3」(以上為藤森工業股份有限公司製)等。
本發明中，最好在上述丙烯酸系黏著劑或橡膠系黏著劑、與上述增黏劑及/或有機液狀成分，分別相對於黏著劑層總重量含有上述範圍量而形成的黏著劑層上，積層著設有經施行易剝離處理過之層的剝離襯墊而形成貼附製劑。
本發明貼附製劑的形狀並無特別的限定，包括有例如帶狀、薄片狀。
本發明的貼附製劑係例如將黏著劑、畢索普洛、視需要的增黏劑、以及含有機液狀成分等的黏著劑組成物，溶解於甲苯等適當溶劑中，再將所獲得溶液塗佈於剝離襯墊上，經乾燥而形成黏著劑層，然後藉由在黏著劑層上積層支撐體便可製造。又，例如將上述黏著劑溶液直接塗佈於支撐體上，經乾燥而在支撐體上形成黏著劑層，藉由在黏著劑層中臨支撐體的接著面背後側之一面上，積層著剝離襯墊便可製造。另外，在形成黏著劑層時，若黏著劑組成物的溶液一次厚厚塗佈，會有較難均勻乾燥的情況，因而為能成為充分之黏著劑層厚度，亦可分開2次以上施行塗佈。
本發明的貼附製劑較佳係如圖2及圖3所示，直到使 用時之前均利用包裝材包裝密封，並依包裝體形式進行保存或運送。包裝方法係例如單片貼附製劑，或將數片重疊的貼附製劑利用包裝材包裝，並將其周邊熱封而密封的方法。該包裝材係可例如薄片狀或薄膜狀者，並無特別的限定，就從包裝容易度、氣密性的觀點，最好能熱封者。具體較佳係使用例如：聚乙烯、離子聚合物樹脂、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯腈系共聚物、聚乙烯基醇系共聚物等具有熱封性塑膠薄片的包裝材。特別係當為防止貼附製劑中所含有屬於活性成分的畢索普洛，因外氣而導致污染、氧化分解，較佳係積層著聚酯薄膜、金屬箔等氣體不透性薄膜者，更佳係最內層使用高阻障性聚丙烯腈系共聚物者。又，該包裝材係使用厚度10μm~200μm者。又，當從貼附製劑的側面發生黏著成分流出等情況時，因為會有從包裝體中取出等操作性惡化之顧慮，因而相關上述剝離襯墊，最好施行較大於貼附製劑的乾邊加工、或對包裝材施行壓花加工、或依縮小接觸面積方式施行加工的泡殼成形(blister molding)等包裝形態下工夫。
本發明的貼附製劑在使用當前才撕破上述包裝體並取出貼附製劑，剝離剝離襯墊，使露出的黏著面貼附於皮膚面而使用。
本發明貼附製劑的用法係依照患者的年齡、體重、症狀等而有所差異。
本發明貼附製劑的貼附面積係採用上述畢索普洛對人體皮膚的穿透速度最大值，考量達成有效量畢索普洛投藥便可。貼附製劑的貼附面積較佳係3cm2~50cm2、更佳係3cm2~48cm2、特佳係4cm2~45cm2。若貼附製劑的貼附面積小於3cm2，則會有貼附操作困難的可能性，若大於50cm2，則會有貼附時對患者造成壓力的可 能性。當需要加強藥效的情況，亦可時同時貼附2片以上。
本發明含畢索普洛之貼附製劑，係控制為自貼附於皮膚起經24小時後為止的畢索普洛釋放速度最大值在30μg/cm2/小時以下，且在貼附於皮膚後經24小時後的畢索普洛釋放速度在10μg/cm2/小時以下。
[實施例]
以下利用實施例針對本發明進行更詳細說明，惟本發明並不僅侷限於該等。在後述中，「份」或「%」係指「重量份」或「重量%」。
[實施例1~3及比較例1]
將高分子量聚異丁烯(黏度平均分子量=4,000,000)13.72份、中分子量聚異丁烯(黏度平均分子量=55,000)27.44份、脂環族飽和烴樹脂(增黏劑)27.44份、肉豆蔻酸異丙酯(有機液狀成分)30.00份、及畢索普洛(自由體)1.40份混合於甲苯中，製備得黏著劑組成物的黏稠甲苯溶液。所獲得溶液在表1所記載各種聚乙烯對苯二甲酸酯(PET)製剝離襯墊(厚度75μm)上，依乾燥後厚度成為200μm的方式施行塗佈，再將其於熱風循環式乾燥機中依100℃施行5分鐘乾燥而形成黏著劑層。將該黏著劑層貼合於由PET製薄膜(厚度2μm)與PET製不織布(每單位面積重量=12g/m2)的積層薄膜構成之支撐體的不織布側，對貼附製劑周邊部施行加壓(2.9×106N/m2)，獲得在支撐體露出面上形成凹凸的含畢索普洛之貼附製劑(實施例1~3、比較例1)。
所獲得含畢索普洛之貼附製劑，利用由PET製薄膜(厚度 12μm)/鋁箔(厚度9μm)/聚丙烯腈系樹脂薄膜(厚度30μm)依乾式層壓而積層的包裝材，依聚丙烯腈系樹脂薄膜側成為內面的方式內包並密封，獲得含畢索普洛之貼附製劑的包裝體。
[實驗例]
(1)剝離力
將實施例1~3及比較例1的各含畢索普洛之貼附製劑裁剪為寬24mm的帶狀，分別設為試料。剝離各試料一端，在拉伸試驗機(小型桌上試驗機EZ Test EZ-S、島津製作所股份有限公司製)的夾具上，於其中一端固定著剝離襯墊，並在另一端固定著黏著片，於23±2℃、50±10%R.H.條件下，朝180度方向依300mm/分的速度剝離並測定。測定結果合併記於表1。
(2)取出性
由專業審查人員開封實施例1~3及比較例1的各含畢索普洛之貼附製劑的包裝體，針對從包裝體中取出貼附製劑時的取出容易度進行評價。上述評價係施行5次，當所有均評價為容易取出的情況便評為「○」，當雖非全部，但卻有幾次被評價為不易取出的情況便評為「△」，當所有均被評價為不易取出的情況便評為「×」，結果如表1中所示。
(3)操作性(剝離性)
由專業審查人員針對實施例1~3及比較例1的各含畢索普洛之貼附製劑，評價當剝離剝離襯墊時是否屬於容易剝離。上述評價係 施行5次，當所有均評價為容易剝離的情況便評為「○」，當雖非全部，但卻有幾次被評價為不易剝離的情況便評為「△」，當所有均被評價為不易剝離的情況便評為「×」，結果如表1中所示。
(4)氣泡之有無
針對實施例1~3及比較例1的各含畢索普洛之貼附製劑至少4個地方，利用冷凍切片機垂直切斷貼附製劑的主面，針對其切斷面利用場效發射型掃描式電子顯微鏡(FE-SEM)(「高分解能場效發射型掃描式電子顯微鏡S-4800」、日立高科技股份有限公司製)依倍率50倍~1000倍進行觀察，並拍攝，確認黏著劑層與支撐體間有無氣泡，結果如表1所示。
如表1所示，本發明實施例1~3的含畢索普洛之貼附製劑均係黏著劑層與剝離襯墊間之剝離力在0.07N/24mm以下，該剝離力為0.064N/24mm的實施例3之貼附製劑，有被評價為剝離襯墊不易剝離的情況，但實施例1與2的各貼附製劑則確認良好剝離性。
相對於此，比較例1的含畢索普洛之貼附製劑，黏著劑層與剝離襯墊間之剝離力為0.590N/24mm，並評價為剝離襯墊不易剝離。
另外，實施例1~3及比較例1的貼附製劑均確認到黏著劑層與支撐體間有存在氣泡，評價為從包裝體的取出容易。
針對本發明參照特定態樣進行詳細說明，惟在不脫逸本發明精神與範圍之前提下均可進行各種變更及修正，此係熟習此技術者可輕易思及。
另外，本申請案係以2013年9月6日所提出申請的日本專利申請案(特願2013-185604)為基礎，引用其整體內容於本案中。
(產業上之可利用性)
依如上詳述，利用本發明可提供使用時能輕易剝離剝離襯墊，且從包裝體的取出亦容易的含畢索普洛之貼附製劑。

Claims (7)

  1. 一種含畢索普洛之貼附製劑，係具備有貼附製劑本體與剝離襯墊；該貼附製劑本體係具備有：支撐體、與形成於上述支撐體的單面上且含有畢索普洛的黏著劑層；該剝離襯墊係暫時黏著於上述貼附製劑本體的上述黏著劑層之黏著面上；其中，上述黏著劑層與上述剝離襯墊間之剝離力係0.07N/24mm寬以下。
  2. 如申請專利範圍第1項之含畢索普洛之貼附製劑，其中，上述黏著劑層與上述剝離襯墊間之剝離力係0.02N/24mm寬~0.07N/24mm寬。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之含畢索普洛之貼附製劑，其中，上述剝離襯墊係設有含加成反應型聚矽氧之易剝離處理層。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之含畢索普洛之貼附製劑，其中，在上述支撐體的露出面上形成凹凸。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之含畢索普洛之貼附製劑，其中，上述支撐體係無孔塑膠薄膜、與多孔質薄膜的積層薄膜。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之含畢索普洛之貼附製劑，其中，在上述支撐體與上述黏著劑層之間具有氣泡。
  7. 一種含畢索普洛之貼附製劑的包裝體，係申請專利範圍第1至6項中任一項之含畢索普洛之貼附製劑，利用包裝材進行包裝。
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