KR20130011954A - 부착 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명에 따르면, 투습도가 매우 낮고, 충분한 ODT 효과를 가지며, 약물의 방출성 및 약물 함유 점착제층의 투묘성이 우수하고, 바람직한 부착감을 갖는 부착 제제가 제공된다.
본 발명의 부착 제제는 지지체와, 상기 지지체의 편면 상에, 점착성 중합체 및 약물을 함유하는 점착제층을 구비하는 부착 제제이며, 상기 지지체가 폴리에스테르제 베이스층과 무기 산화물층과 폴리에스테르제 부직포층을 이 순서대로 갖고, 상기 폴리에스테르제 베이스층의 두께가 1.0㎛ 내지 16㎛이며, 상기 점착제층이 상기 폴리에스테르제 부직포층에 적층되어 있다.

Description

부착 제제 {PATCH PREPARATION}

본 발명은 지지체와 약물을 함유하는 점착제층을 갖고, 당해 지지체가 무기 산화물층을 포함하는 부착 제제에 관한 것이다.

최근 피부면에 적용함으로써, 생체 내에 약물을 송달하는 경피 흡수형 부착 제제가 개발되어 있다. 이 부착 제제는, 혈장 중 약물 농도를 유효 치료 영역 내에 장시간 유지할 수 있고, 간편하게 적용할 수 있으며, 최초 간장 통과 효과를 피할 수 있다는 등의 우수한 이점으로부터 주목받고 있다. 이러한 부착 제제에 대해서는, 작은 제제 면적 또는 짧은 부착 시간으로 충분한 약효를 발휘하는 제제를 실현하는 것이 환자의 생활의 질(QOL)의 향상으로 연결될 것으로 기대된다. 이러한 제제를 실현하기 위해서는, 약물의 방출성을 향상시키는 것이 필요해진다. 부착 제제의 약물 방출성은, 일반적으로 부착 제제 내의 약물 농도를 높게 하는, 흡수 촉진제를 첨가하는 등의 수단에 의해 증대시킬 수 있다. 그러나, 이들 수단은 부착 제제 (또는 약물 함유 점착제층)의 물성이나 약물 안정성에 악영향을 미칠 가능성이 있어, 해결 수단의 확립에 있어서 시간과 비용이 대폭 걸리는 것이 염려된다.

상기와 같은 문제를 피하기 위해, 밀봉 붕대 요법(ODT) 효과를 이용해서 약물의 방출성을 향상시키는 기술이 제안되어 있다. 이들 기술은 기본적으로는 부착 제제를 저투습성으로 하는 것이다. 예를 들어, 특허문헌 1에는, 지지체를 박리 용이하며 또한 저투습성인 커버재로 덮음으로써 ODT 효과를 발생시키고, 약물의 방출성을 향상시키는 것이 기재되어 있다. 특허문헌 1에 기재된 기술은, 지지체를 저투습성으로 하는 것이 아닌, 저투습성의 커버재를 사용함으로써 저투습성을 실현하고 있다. 또한, 특허문헌 2에는, 저투습성의 지지체를 사용해서 ODT 효과를 발생시키고, 약물의 방출성을 향상시키는 기술이 기재되어 있다. 저투습성의 지지체로서, 특정한 중합체 필름의 단일층 또는 적층체가 기재되어 있다(예를 들어, 단락 0369-0382).

그러나, 특허문헌 1에 기재된 부착 제제는 지지체 자체가 저투습성을 담당하는 것은 아니다. 또한, 특허문헌 2에 기재된 부착 제제는 지지체 자체가 저투습성을 담당하기는 하나, 약물 함유 점착제층의 투묘성(anchoring property)에 개선의 여지가 있다. 약물 함유 점착제층의 투묘성이 부족하면, 부착성에 악영향을 미치기 쉬워, 기대되는 효과가 얻어지지 않는 사태가 발생할 수 있다. 따라서, ODT 효과를 충분히 이용할 수 있고, 약물의 방출성이 우수하며, 약물 함유 점착제층의 투묘성이 우수한 부착 제제가 요망되고 있다.

일본 특허 공개 (평) 4-244019호 공보 미국 특허 출원 공개 2006-0078604

본 발명은 상기 종래의 과제를 해결하기 위해서 이루어진 것으로, 그의 목적으로 하는 바는 투습도가 매우 낮고, 충분한 ODT 효과를 가지며, 약물의 방출성 및 약물 함유 점착제층의 투묘성이 우수하고, 또한 바람직한 부착감을 갖는 부착 제제를 제공하는 데에 있다.

본 발명자들은 부착 제제의 지지체에 있어서, 얇은 폴리에스테르제 베이스층과 폴리에스테르제 부직포층 사이에 매우 얇은 무기 산화물층을 개재시킴으로써, 상기 목적을 달성할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 본 발명자들은 이와 같은 구성의 지지체를 사용함으로써, 무기 산화물층에 내구성을 부여할 수 있고, 결과적으로 굴곡이나 마찰에 의한 무기 산화물층의 탈락을 양호하게 방지할 수 있으며, 부착 제제의 유연성 및 약물 함유 점착제층의 투묘성이 우수한 것도 발견하였다.

본 발명의 부착 제제는 지지체와, 이 지지체의 편면 상에 점착성 중합체 및 약물을 함유하는 점착제층을 구비한다. 상기 지지체는 폴리에스테르제 베이스층과 무기 산화물층과 폴리에스테르제 부직포층을 이 순서대로 갖고, 상기 폴리에스테르제 베이스층의 두께는 1.0㎛ 내지 16㎛이며, 상기 점착제층은 상기 폴리에스테르제 부직포층에 적층되어 있다.

바람직한 실시 형태에 있어서는, 상기 무기 산화물층의 두께는 1nm 내지 300nm이다.

바람직한 실시 형태에 있어서는, 상기 부착 제제의 투습도는 0.1g/m²·24h 내지 80g/m²·24h이다.

바람직한 실시 형태에 있어서는, 상기 점착성 중합체는 (메트)아크릴산알킬에스테르와 관능성 단량체를 공중합해서 얻어진 아크릴계 중합체이다.

바람직한 실시 형태에 있어서는, 상기 점착제층의 두께는 10㎛ 내지 200㎛이다.

바람직한 실시 형태에 있어서는, 상기 점착제층은 유기 액상 성분을 더 포함한다.

본 발명에 따르면, 얇은 폴리에스테르제 베이스층과 폴리에스테르제 부직포층 사이에 매우 얇은 무기 산화물층을 개재시킴으로써, 투습도가 매우 낮고, 충분한 ODT 효과를 가지며, 약물의 방출성이 우수한 부착 제제를 얻을 수 있다. 또한, 이와 같은 구성의 지지체를 사용함으로써, 무기 산화물층에 내구성을 부여할 수 있고, 결과적으로 굴곡이나 마찰에 의한 무기 산화물층의 탈락을 양호하게 방지할 수 있다. 또한, 이와 같은 구성의 지지체를 사용함으로써, 우수한 약물 함유 점착제층의 투묘성을 실현할 수 있으며, 높은 유연성이 얻어진다는 점에서 우수한 부착감을 실현할 수 있다. 추가로, 본 발명의 부착 제제는 도장 등을 행하지 않아도 피부에 부착했을 때에 눈에 띄지 않으므로, 도료 등에 의한 악영향이 배제된다. 또한, 본 발명의 부착 제제는, 부착된 상태에서 사용자가 MRI, CT 등의 검사를 받은 경우에도 문제가 발생하지 않는다.

도 1은 본 발명의 바람직한 실시 형태에 의한 부착 제제의 개략 단면도이다.

도 1은, 본 발명의 바람직한 실시 형태에 의한 부착 제제의 개략 단면도이다. 부착 제제(100)는, 지지체(10)와 지지체(10)의 편면 상에 점착제층(20)을 구비한다. 점착제층(20)은, 점착성 중합체 및 약물을 함유한다(실질적으로는, 점착성 중합체를 포함하는 점착제와 약물을 함유함). 지지체(10)는, 폴리에스테르제 베이스층(11)과 무기 산화물층(12)과 폴리에스테르제 부직포층(13)을 이 순서대로 갖는다. 실용적으로는, 폴리에스테르제 부직포층(13)은, 임의의 적절한 접착제층(도시하지 않음)을 개재해서 무기 산화물층(12)에 적층되어 있다. 부착 제제(100)에 있어서는, 점착제층(20)과 폴리에스테르제 부직포층(13)이 적층되어 있다. 이하, 각 층에 대해서 구체적으로 설명한다.

A. 지지체

A-1. 폴리에스테르제 베이스층

폴리에스테르제 베이스층(11)은 폴리에스테르제 필름으로 구성된다. 폴리에스테르로는, 임의의 적절한 폴리카르복실산과 폴리올의 중축합물을 사용할 수 있다. 구체예로는 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 폴리부틸렌나프탈레이트, 이들 반복 단위와 다른 에스테르 반복 단위를 포함하는 공중합체, 및 이들과 다른 에스테르 반복 단위로 이루어지는 중합체의 혼합물을 들 수 있다. 다른 에스테르 반복 단위를 형성하는 폴리카르복실산 성분으로는, 예를 들어 이소프탈산, 디페닐디카르복실산, 디페닐에테르디카르복실산, 디페닐술폰디카르복실산, 나프탈렌디카르복실산 등의 방향족 디카르복실산; 아디프산, 세박산 등의 지방족 디카르복실산을 들 수 있다. 폴리올 성분으로는, 예를 들어 트리메틸렌글리콜, 테트라메틸렌글리콜, 헥사메틸렌글리콜 등의 알킬렌글리콜; 히드로퀴논, 레조르신, 비스페놀 A 등의 방향족 디올; 비스(히드록시에톡시페닐)술폰, 비스(히드록시에톡시페닐)프로판 등의 지방족 디올, 디에틸렌글리콜을 들 수 있다. 폴리에틸렌테레프탈레이트, 에틸렌테레프탈레이트 반복 단위와 다른 에스테르 반복 단위를 포함하는 공중합체 또는, 폴리에틸렌테레프탈레이트와 다른 에스테르 반복 단위로 이루어지는 중합체의 혼합물이 바람직하다. 생체에 대한 안전성(비독성), 실용성 및 범용성이 우수하기 때문이다.

폴리에스테르제 베이스층(11)의 두께는, 가능한 한 얇은 것이 바람직하다. 두께를 얇게 함으로써, 지지체 엣지에 의한 자극을 저감시킬 수 있다. 구체적으로는, 두께는 1.0㎛ 내지 16㎛이고, 바람직하게는 1.0㎛ 내지 12㎛이고, 보다 바람직하게는 1.0㎛ 내지 10㎛이고, 더욱 바람직하게는 1.5㎛ 내지 8.0㎛이고, 특히 바람직하게는 2.0㎛ 내지 6.0㎛이다. 두께가 1.0㎛보다 얇은 경우에는, 후술하는 부직포와 적층해서 본 발명의 지지체를 얻는 것이 제조상 곤란하여 실용성이 불충분해지는 경우가 있다. 두께가 16㎛를 초과하는 경우에는, 폴리에스테르의 강성에 기인해서 피부면에 부착했을 경우에 위화감(빳빳한 감)을 일으키는 경우가 있다.

A-2. 무기 산화물층

본 발명에 있어서는, 폴리에스테르제 베이스층(11)과 폴리에스테르제 부직포층(13) 사이에 무기 산화물층(12)이 설치된다. 이러한 무기 산화물층을 형성함으로써, 지지체 전체의 투습도 및 결과적으로 부착 제제의 투습도가 억제되고, 이에 따라, 소위 ODT 효과에 의해 약물의 방출성을 높일 수 있다. 또한, 무기 산화물은 부착 제제의 기재로서 사용하기에 충분한 투명성을 가지므로, 도장 등을 행하지 않아도 피부에 부착했을 때에 눈에 띄지 않는다. 그 결과, 도료 등에 의한 문제를 방지할 수 있다. 게다가 금속과는 달리, 부착 제제를 부착한 상태에서 사용자가 MRI, CT 등의 검사를 받은 경우에도 문제가 발생하지 않는다.

무기 산화물층(12)은, 상기와 같은 효과가 얻어지는 한 임의의 적절한 무기 산화물로 구성된다. 구체예로는 산화알루미늄, 산화규소, 산화티타늄, 산화마그네슘, 산화인듐을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용해도 좋고, 조합해서 사용해도 좋다. 바람직하게는 산화알루미늄, 산화규소이다. 이들은 특히 범용성이 높고, 투명성도 우수하기 때문이다.

무기 산화물층(12)은, 대표적으로는 무기 산화물을 폴리에스테르제 베이스층에 증착함으로써 형성된다. 무기 산화물층의 두께는, 바람직하게는 1nm 내지 300nm이고, 보다 바람직하게는 1nm 내지 200nm이고, 보다 더 바람직하게는 1nm 내지 100nm이고, 더욱 바람직하게는 3nm 내지 50nm이고, 더욱더 바람직하게는 5nm 내지 20nm이고, 특히 바람직하게는 7nm 내지 12nm이다. 무기 산화물층의 두께가 이러한 범위이면, 낮은 투습도를 유지하면서, 부착시 눈에 띄지 않음을 더욱 개선할 수 있다. 또한, 폴리에스테르제 베이스층과 폴리에스테르제 부직포층 사이에 개재함에도 불구하고, 이들 층간의 밀착성을 충분히 확보할 수 있다.

A-3. 폴리에스테르제 부직포층

폴리에스테르제 부직포층(13)은, 점착제층(20)에 인접하도록 배치된다. 폴리에스테르제 부직포층은 임의의 적절한 폴리에스테르제 부직포에 의해 구성된다. 부직포를 구성하는 폴리에스테르로는, 폴리에스테르제 베이스층에 대해서 상기 A-1항에서 설명한 폴리에스테르를 들 수 있다. 부직포를 구성하는 폴리에스테르는, 폴리에스테르제 베이스층을 구성하는 폴리에스테르와 동종이어도 좋고, 이종이어도 좋다. 바람직하게는, 부직포를 구성하는 폴리에스테르는 폴리에스테르제 베이스층을 구성하는 폴리에스테르와 동종이다. 무기 산화물층이 개재해도, 폴리에스테르제 부직포층과 폴리에스테르제 베이스층의 밀착성을 매우 우수한 것으로 할 수 있기 때문이다. 또한, 본 명세서에 있어서 「폴리에스테르가 동종」이란, 주된 반복 단위를 구성하는 단량체가 동일한 것을 의미하며, 공중합 성분(예를 들어, 다른 에스테르 반복 단위)이 상이해도 좋고, 중합도가 상이해도 좋다. 부직포는 폴리에스테르 섬유를 사용한 임의의 적절한 방법으로 형성될 수 있다. 부직포의 형성 방법의 구체예로는 초지법, 하이드로인탱글링법(hydroentangling method), 니들 펀치법(needle-punching method), 스펀 본드법(spun-bonding method), 멜트 블로우법(melt-blowing method) 등을 들 수 있다.

폴리에스테르제 부직포층을 점착제층에 인접해서 배치함으로써, 점착제층의 지지체에 대한 투묘성을 현저히 높일 수 있다. 폴리에스테르제 부직포는, 폴리에스테르 섬유가 불규칙적으로 배치되어 있고, 폴리에스테르 섬유가 규칙적으로 배치된 폴리에스테르제 직포 또는 편천(編布) 등보다도, 그 표면의 요철이 보다 크므로, 점착제층을 구성하는 점착제가 그 요철에 인입하기 쉽기 때문이다. 또한, 폴리에스테르제 부직포층을 점착제층에 인접해서 배치함으로써, 폴리에스테르제 부직포층 및 점착제층 모두 무기 산화물층을 보호할 수 있으므로, 무기 산화물층의 보호를 보다 견고하게 할 수 있고, 결과적으로 무기 산화물층의 내구성을 현저히 높일 수 있다. 게다가 폴리에스테르제 부직포층을 형성함으로써, 지지체의 유연성을 유지하면서, 지지체로서의 자기 지지성을 확보할 수 있다.

폴리에스테르제 부직포의 평량(단위 면적 당 중량)은 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는, 부직포의 평량은, 일반적으로 사용되는 부직포의 평량보다 작다. 이러한 평량이면, 피부면에의 부착 후 위화감을 저감시킬 수 있다. 구체적으로는, 부직포의 평량은, 바람직하게는 5g/m² 내지 25g/m²이고, 보다 바람직하게는 5g/m² 내지 20g/m²이고, 더욱 바람직하게는 8g/m² 내지 20g/m²이다. 평량이 5g/m² 미만인 경우에는, 지지체와 점착제층의 투묘성(앵커 효과) 향상이 충분히 얻어지지 않는 경우가 있다. 평량이 25g/m²를 초과하는 경우에는, 피부 부착시에 부직포에 의한 위화감을 일으키는 경우가 있다.

B. 점착제층

점착제층(20)은, 점착성 중합체를 포함하는 점착제와 약물을 함유한다. 점착제층에 사용되는 점착제는 특별히 한정되지 않는다. 점착제의 구체예로는, 아크릴계 중합체를 포함하는 아크릴계 점착제; 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 디페닐실록산 베이스 등의 실리콘계 점착제; 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체(예를 들어 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 등), 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 등의 고무계 점착제; 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐에틸에테르, 폴리비닐이소부틸에테르 등의 비닐에테르계 점착제; 아세트산비닐-에틸렌 공중합체 등의 비닐에스테르계 점착제; 디메틸테레프탈레이트, 디메틸이소프탈레이트, 디메틸프탈레이트 등의 카르복실산 성분과 에틸렌글리콜 등의 다가 알코올 성분으로 이루어지는 폴리에스테르계 점착제 등을 들 수 있다. 이들 점착제는 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 좋다. 피부 접착성의 관점에서 비함수계의 점착제층이 바람직하고, 따라서 소수성 점착제가 바람직하다. 여기서 비함수계의 점착제층이란, 수분을 전혀 포함하지 않는 것에 엄밀히 한정되는 것이 아닌, 공중 습도, 피부 등에서 유래되는 약간량의 수분을 포함하는 점착제층도 포함한다.

하나의 실시 형태에 있어서는, 점착제층(실질적으로는 점착제)은 점착성 중합체로서 아크릴계 중합체를 포함한다. 본 발명에 따르면, 상기한 바와 같이, 지지체에 의해 투습도를 매우 양호하게 억제할 수 있으므로, 투습도가 비교적 크다는 아크릴계 중합체의 문제를 해결하여, 아크릴계 중합체의 많은 이점을 유효하게 활용할 수 있다. 바람직하게는, 아크릴계 중합체는 상온(예를 들어, 25℃)에서 점착성을 갖는다. 이러한 아크릴계 중합체는, 바람직하게는 (메트)아크릴산알킬에스테르와 관능성 단량체를 공중합해서 얻어진 아크릴계 중합체이고, 더욱 바람직하게는 (메트)아크릴산알킬에스테르를 주성분으로 하고, 이것에 관능성 단량체를 공중합해서 얻어진 아크릴계 중합체이다. 여기서 주성분이란, 공중합체의 전체 단량체의 총 중량에 기초하여 50중량％ 이상 포함되는 단량체를 의미한다.

상기 아크릴계 중합체에서의 (메트)아크릴산알킬에스테르(이하, 주성분 단량체라고도 함)로는, 임의의 적절한 (메트)아크릴산알킬에스테르를 사용할 수 있다. 대표예로는, 알킬기가 4개 내지 13개인 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬기(예를 들어, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실)인 (메트)아크릴산알킬에스테르를 들 수 있다. (메트)아크릴산알킬에스테르는 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 좋다.

본 명세서에 있어서 「관능성 단량체」란, 공중합 반응에 관여하는 불포화 이중 결합을 분자 내에 적어도 1개 가질 뿐 아니라, 관능기를 측쇄에 갖는 단량체를 의미한다. 관능성 단량체의 구체예로는 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 무수 말레산 등의 카르복실기 함유 단량체; (메트)아크릴산히드록시에틸에스테르, (메트)아크릴산히드록시프로필에스테르 등의 히드록실기 함유 단량체; 스티렌술폰산, 알릴술폰산, 술포프로필(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌술폰산, 아크릴아미드메틸프로판술폰산 등의 술폭실기 함유 단량체; (메트)아크릴산아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산디메틸아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산tert-부틸아미노에틸에스테르 등의 아미노기 함유 단량체; (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드, N-메틸올프로판(메트)아크릴아미드, N-비닐아세트아미드 등의 아미드기 함유 단량체; (메트)아크릴산메톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산에톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산메톡시에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시디에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리프렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산테트라히드로푸릴에스테르 등의 알콕실기 함유 단량체를 들 수 있다. 관능성 단량체는 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 좋다. 이들 중에서도, 점착제층의 감압 점착성, 응집성 등의 측면에서 카르복실기 함유 단량체가 바람직하고, (메트)아크릴산이 더욱 바람직하다.

아크릴계 중합체로서, 주성분 단량체와 관능성 단량체와 다른 단량체를 공중합해서 얻어진 아크릴계 중합체를 사용해도 좋다. 당해 다른 단량체로는, 예를 들어 (메트)아크릴로니트릴, 아세트산비닐, 프로피온산비닐, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸을 들 수 있다. 다른 단량체는 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 좋다.

본 발명에서의 특히 바람직한 아크릴계 중합체로는, 예를 들어 아크릴산 2-에틸헥실에스테르/아크릴산의 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실에스테르/아크릴산 2-히드록시에틸 에스테르/아세트산비닐의 공중합체를 들 수 있다. 바람직하게는, 아크릴산 2-에틸헥실에스테르/아크릴산의 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체이다.

아크릴계 중합체에서의 공중합 비율(단량체의 사용 비율)은, 사용되는 단량체의 전체 중량에 대하여, 예를 들어 (메트)아크릴산알킬에스테르(주성분 단량체)가 50중량％ 내지 99.9중량％이고, 관능성 단량체가 0.1중량％ 내지 10중량％이며, 다른 단량체가 0중량％ 내지 49.9중량％이다. 이러한 공중합 비율을 채용함으로써, 인간 피부에의 접착성이 양호하고, 접착 및 박리의 반복이 용이한 아크릴계 중합체가 얻어진다.

아크릴계 중합체는 임의의 적절한 중합 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, 상기한 단량체에 중합 개시제(예를 들어, 과산화벤조일, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 등)를 첨가하여, 용매(예를 들어, 아세트산에틸 등) 중에서 50℃ 내지 70℃에서 5시간 내지 48시간 반응시켜서 얻을 수 있다.

점착제층에서의 점착성 중합체(예를 들어, 상기 아크릴계 중합체)의 양은, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 30중량％ 내지 70중량％이고, 보다 바람직하게는 40중량％ 내지 70중량％이다. 점착성 중합체의 양이 30중량％를 하회하면, 점착제층의 내부 응집력이 저하될 가능성이 있다. 점착성 중합체의 양이 70중량％를 초과하면, 점착제층의 점착성이 저하되거나 또는 후술하는 유기 액상 성분의 첨가량이 부족할 가능성이 있다.

점착제층에 포함되는 약물은 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는, 인간 등의 포유 동물에 그의 피부를 통해서 투여할 수 있는 약물, 즉 경피 흡수 가능한 약물이다. 그러한 약물의 구체예로는, 전신성 마취약, 최면·진정약, 항간질약, 해열 진통 소염약, 진운(鎭暈)약, 정신신경용약, 중추신경약, 항치매약, 국소마취약, 골격근 이완약, 자율신경용약, 진경(鎭痙)약, 항파킨슨약, 항히스타민약, 강심약, 부정맥용약, 이뇨약, 혈압강하약, 혈관수축약, 관혈관 확장약, 말초혈관 확장약, 동맥경화용약, 순환기용약, 호흡촉진약, 진해거담약, 호르몬약, 화농성 질환용 외용약, 진통·진양·수렴·소염용약, 기생성 피부질환용약, 지혈용약, 통풍치료용약, 당뇨병용약, 항악성종양용약, 항생 물질, 화학요법약, 마약, 금연 보조약을 들 수 있다.

약물은 질환, 상태 또는 장해의 치료에 있어서 원하는 결과, 예를 들어 원하는 치료 결과를 가져오는 데에 충분한 양(즉, 유효량)으로 점착제층 중에 존재할 수 있다. 유효량의 약물이란, 예를 들어 비독성이지만, 특정한 시간에 걸쳐 선택된 효과를 가져오는 데에 충분한 양의 약물을 의미한다. 이러한 양은, 당업자에게 의해 용이하게 결정할 수 있다.

점착제층에서의 약물의 양은, 그의 경피 흡수용 약물의 효과를 만족하고, 점착제의 접착 특성을 손상시키지 않는 범위이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 약물의 양은 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.1중량％ 내지 60중량％이며, 보다 바람직하게는 0.5중량％ 내지 40중량％이다. 약물의 양이 0.1중량％보다 적으면 치료 효과가 충분하지 않은 경우가 있다. 약물의 양이 60중량％보다 많으면, 점착제층을 구성하는 점착제 및 기타 첨가제의 함유량이 낮아져, 충분한 피부 접착성이 얻어지지 않을 가능성이 있으며, 경제적으로도 불리한 경우가 있다.

점착제층(실질적으로는, 점착제)에는, 필요에 따라 유기 액상 성분을 더 함유시킬 수 있다. 유기 액상 성분을 사용함으로써, 예를 들어 점착성을 조절하고, 및/또는 약물의 경피 흡수를 촉진시킬 수 있다. 유기 액상 성분으로는, 예를 들어 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 글리콜류; 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린 등의 유지류; 아세트산에틸, 에틸알코올, 디메틸데실술폭시드, 메틸옥틸술폭시드, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨 등의 유기 용매; 액상 계면 활성제; 디이소프로필아디페이트, 프탈산에스테르, 디에틸세바케이트, 시트르산트리에틸, 아세틸시트르산트리부틸 등의 가소제; 유동 파라핀 등의 탄화수소류; 에톡시화스테아릴알코올, 글리세린 지방산 에스테르, 지방산 에스테르 등의 에스테르류를 들 수 있다. 유기 액상 성분은 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 좋다.

바람직한 유기 액상 성분으로는, 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르(특히, 모노, 디 또는 트리글리세라이드), 아세틸시트르산트리부틸을 들 수 있다. 이들은 점착제층의 가소화 작용이 우수하다. 이들 중, 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르에 대해서는, 점착제층 중 점착성 중합체와의 상용성을 유지하며, 부착 제제를 제조할 때의 가열 공정에서의 휘산을 방지한다는 관점에서, 고급 지방산과 저급 1가 알코올의 지방산 에스테르가 바람직하다. 고급 지방산으로는, 바람직하게는 12개 내지 16개, 보다 바람직하게는 12개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 지방산을 들 수 있다. 구체예로는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산을 들 수 있다. 저급 1가 알코올로는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1가 알코올을 들 수 있다. 구체예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올을 들 수 있다.

점착제층(실질적으로는, 점착제)에서의 유기 액상 성분의 양은, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 10중량％ 내지 70중량％이고, 보다 바람직하게는 20중량％ 내지 60중량％이고, 더욱 바람직하게는 30중량％ 내지 50중량％이다. 유기 액상 성분의 양이 10중량％를 하회하면, 부착 제제를 박리할 때에 각질이 박리되어, 피부에 손상을 입힐 가능성이 있다. 유기 액상 성분의 양이 70중량％를 초과하면, 접착성이 불충분해질 가능성이 있다.

점착제층(실질적으로는, 점착제)은, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 임의의 다른 성분을 더 함유해도 좋다. 이러한 임의 성분으로는, 예를 들어 아스코르브산, 아세트산토코페롤, 천연 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 등의 산화 방지제, 2,6-tert-부틸-4-메틸페놀 등의 아민-케톤계 노화 방지제, N,N'-디-2-나프틸-p-페닐렌디아민 등의 방향족 제2급 아민계 노화 방지제, 2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린 중합체 등의 모노 페놀계 노화 방지제, 2,2'-메틸렌비스(4-에틸-6-tert-부틸페놀) 등의 비스페놀계 노화 방지제, 2,5-tert-부틸히드로퀴논 등의 폴리페놀계 노화 방지제, 카올린, 함수 이산화규소, 산화아연, 아크릴산 전분 1000 등의 충전제, 프로필렌글리콜, 폴리부텐, 매크로골 1500 등의 연화제, 벤조산, 벤조산나트륨, 염산 클로르헥시딘, 소르브산, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산부틸 등의 방부제, 황색 산화철, 황색 산화 제2철, 삼이산화철, 흑산화철, 카본 블랙, 카르민, β-카로틴, 구리클로로필, 식용 청색 1호, 식용 황색 4호, 식용 적색 2호, 감초 엑기스 등의 착색제, 회향유, d-캠퍼, dl-캠퍼, 박하유, d-보르네올, l-멘톨 등의 청량화제, 스피아민트유, 클로브유, 바닐린, 베르가모트유, 라벤더유 등의 향료 등을 들 수 있다. 함유되어야 하는 다른 성분의 종류 및 양은, 목적에 따라 적절하게 설정될 수 있다.

본 발명에 있어서는, 필요에 따라 점착제층(실질적으로는, 점착제층 형성 조성물)에 자외선 조사, 전자선 조사 등의 방사선 조사 등에 의한 물리적 가교 처리 또는 각종 가교제를 사용한 화학적 가교 처리를 실시해도 좋다.

가교제는, 약물에 의해 가교의 형성이 저해되지 않는 가교제이면 특별히 제한되지 않는다. 가교제의 구체예로는, 과산화물(예를 들어, 과산화벤조일(BPO) 등), 금속 산화물(예를 들어, 메타규산알루민산마그네슘 등), 다관능성 이소시아네이트 화합물, 유기 금속 화합물(예를 들어, 지르코늄 및 아연알라니네이트, 아세트산아연, 글리신암모늄아연, 티타늄 화합물 등), 금속 알코올레이트 화합물(예를 들어, 테트라에틸티타네이트, 테트라이소프로필티타네이트, 알루미늄이소프로필레이트, 알루미늄 sec-부티레이트 등) 및 금속 킬레이트 화합물(예를 들어, 디프로폭시비스(아세틸아세토네이트)티타늄, 테트라옥틸렌글리콜티타늄, 알루미늄이소프로필레이트, 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트, 알루미늄트리스(에틸아세토아세테이트), 알루미늄트리스(아세틸아세토네이트) 등)을 들 수 있다. 가교제는 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 좋다. 다관능성 이소시아네이트 화합물 및 금속 킬레이트 화합물이 바람직하다. 카르복실기를 갖는 아크릴계 점착제에서의 가교 효율이 높기 때문이다.

가교제를 사용하는 경우의 사용량은, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.01중량％ 내지 10중량％이며, 보다 바람직하게는 0.05중량％ 내지 5중량％이다. 가교제의 양이 0.01중량％보다 적으면 가교점이 너무 적어서 점착제층에 충분한 응집력을 부여할 수 없고, 박리시에 응집 파괴에 기인하는 점착제 잔여물이나 강한 피부 자극이 발현될 우려가 있다. 가교제의 양이 10중량％보다 많으면, 응집력은 크지만 충분한 피부 접착력이 얻어지지 않게 될 경우가 있다. 또한, 미반응된 가교제의 잔류에 의해 피부 자극이 일어날 우려가 있다.

화학적 가교 처리는, 예를 들어 가교제의 점착제층에의 첨가 후, 가교 반응 온도 이상으로 가열해서 보관하는 공정, 즉 숙성 공정을 거침으로써 실시할 수 있다. 가열 온도 및 가열 시간은, 가교제의 종류에 따라 적절히 선택된다. 가열 온도는, 바람직하게는 60℃ 내지 90℃이고, 보다 바람직하게는 60℃ 내지 80℃이다. 가열 시간은, 바람직하게는 12시간 내지 96시간이며, 보다 바람직하게는 24시간 내지 72시간이다. 유기 액상 성분을 포함하고, 가교된 점착제층은 겔 상태를 나타냄으로써, 적당한 피부 접착성을 갖고, 박리시에 점착제 잔여물이 남기 어려운 응집성을 가지므로 바람직하다.

C. 부착 제제

본 발명의 부착 제제는, 상기 A항에 기재된 지지체의 한쪽 면에, 상기 B항에 기재된 점착제층이 형성되어 이루어진다. 본 발명의 부착 제제는, 경피 흡수형 제제로서 제공되는 것이며, 매트릭스형 부착 제제, 리저버형 부착 제제 등으로서 제공되며, 특히 매트릭스형 부착 제제로서 제공된다.

부착 제제의 투습도는, 바람직하게는 0.1g/m²·24h 내지 80g/m²·24h이고, 보다 바람직하게는 0.5g/m²·24h 내지 70g/m²·24h이고, 더욱 바람직하게는 1g/m²·24h 내지 60g/m²·24h이다. 부착 제제의 투습도가 이러한 범위이면, 충분한 ODT 효과가 얻어지고, 약물의 방출성을 높일 수 있다. 본 발명에 따르면, 부착 제제 전체의 투명성을 유지하면서, 이러한 매우 낮은 투습도를 실현할 수 있다. 부착 제제의 투습도는, 지지체의 무기 산화물층의 두께, 폴리에스테르제 베이스층의 두께 및 재료, 및 폴리에스테르제 부직포층의 두께, 재료 및 평량 등을 조정함으로써 제어할 수 있다. 투습도는 JIS L1099에 준하여 측정할 수 있다.

실용적으로는, 점착제층의 점착면을 사용 전에 보호하기 위해, 박리 라이너로 덮을 수 있다. 박리 라이너는 특별히 한정되지 않는다. 박리 라이너의 구체예로는, 글라신지, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리스티렌, 알루미늄 필름, 발포 폴리에틸렌 필름 또는 발포 폴리프로필렌 필름 등, 혹은 이들로부터 선택된 것의 적층물, 또한 이들에 실리콘 가공한 것이나, 엠보싱 가공을 실시한 것 등을 들 수 있다. 배리어성, 가격, 재료의 선택 용이성의 측면에서 폴리에스테르(특히, 폴리에틸렌테레프탈레이트) 수지제 박리 라이너가 바람직하다. 박리 라이너를 점착제층으로부터 더욱 용이하게 박리 가능하게 하기 위해, 박리 라이너의 점착제층측 표면에 표면 박리 처리를 실시해도 좋다.

박리 라이너는 가공의 실시 용이성이나 가공 정밀도를 고려하면, 균일한 두께를 갖는 것이 바람직하다. 박리 라이너의 두께는, 부착 제제의 제조의 용이성, 박리 라이너의 비용, 부착 제제의 휴대성, 조작성 등의 측면에서, 바람직하게는 25㎛ 내지 200㎛이고, 더욱 바람직하게는 50㎛ 내지 150㎛이다.

본 발명의 부착 제제는, 임의의 적절한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 이하의 방법을 들 수 있다. 우선, 지지체를 제작한다. 구체적으로는, 폴리에스테르제 필름 표면에 무기 산화물을 증착하고, 폴리에스테르제 베이스층/무기 산화물층의 적층체를 얻는다. 계속해서, 당해 적층체의 무기 산화물층 위에 폴리에스테르제 부직포를 적층하고, 지지체를 얻는다. 폴리에스테르제 부직포의 적층은, 예를 들어 당해 적층체의 무기 산화물층측에 임의의 접착제를 그라비아 코터 등에 의해 건조 도포량이 1 내지 3g/m² 정도가 되도록 도포하고, 필요에 따라 가열하면서 부직포를 압착함으로써 행해질 수 있다. 접착제로는 폴리에스테르계, 아크릴계, 염화비닐계, 아세트산비닐계, 고무계, 우레탄계 등의 공지된 접착제를 사용할 수 있다. 계속해서, 박리 라이너를 준비하고, 박리 라이너의 편면에 점착제층을 적층하고, 상기 점착제층 상에 지지체를 적층해서 적층 시트를 얻는다. 혹은, 지지체의 폴리에스테르제 부직포층에 점착제층을 적층하고, 상기 점착제층 상에 박리 라이너를 적층해서 적층 시트를 얻는다. 지지체와 점착제층의 적층 방법은 특별히 한정되지 않는다. 구체예로는 도포, 접착, 융착, 용착 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 약물, 점착성 중합체 및 유기 용매 등을 포함하는 점착제를 제조하고, 이를 박리 라이너 또는 지지체 상에 도포한 후, 유기 용매를 건조, 제거시키는 방법이 채용된다. 얻어진 적층 시트를 소정의 형상으로 절단하고, 부착 제제를 얻는다. 원한다면 부착 제제를 임의의 적절한 포장 용기로 포장할 수 있다. 포장 용기로는 수지 필름, 금속박 및 그들의 적층 필름으로 제작된 주머니 등이 통상 사용된다.

[실시예]

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명이 이들 실시예에는 한정되지 않는다. 또한, 특별히 명기하지 않는 한, 실시예에서의 「부」 및 「％」는 중량 기준이다.

<지지체의 제조>

지지체 A: 두께 4㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 필름을 사용함

지지체 B: 지지체 A의 편면에 두께 10nm로 산화알루미늄을 증착함

지지체 C: 지지체 B의 증착면에 PET 부직포(단위 면적 당의 중량 12g/m²)를 접합함

지지체 D: 지지체 A의 편면에 PET 부직포(단위 면적 당의 중량 12g/m²)를 접합함

지지체 E: 지지체 A의 편면에 두께 10nm로 산화규소를 증착하고, 그의 증착면에 PET 부직포(단위 면적 당의 중량 12g/m²)를 접합함

지지체 F: 두께 12㎛의 PET 필름의 편면에 PET 부직포(단위 면적 당의 중량 12g/m²)를 접합함

지지체 G: 두께 25㎛의 PET 필름의 편면에 PET 부직포(단위 면적 당의 중량 12g/m²)를 접합함

[예비 시험]

지지체 D, F 및 G에 대해서, 하기 a. 내지 b.의 평가에 제공하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

a. 투습도

지지체 D, F 및 G의 투습도를 JIS L1099 「섬유 제품의 투습도 시험 방법」에 기재된 투습 컵을 사용하고, 당해 규정에 준하여 하기의 수순으로 측정했다 :

1) 투습 컵에 염화칼슘 약 25g을 칭량하였다.

2) 직경 70mm의 원 형상으로 절단한 지지체를 컵과 동심원이 되도록 적재하였다.

3) 투습 컵에 합성 수지제의 패킹 및 금속 링을 순차 장착하고, 나비형 너트로 고정시킨 장착 측면을 비닐 점착 테이프로 시일하고, 시험체로 하였다.

4) 시험체를 온도 40±2℃, 상대 습도 90±5％로 유지한 항온 항습기 중에 넣었다.

5) 16시간 이상 경과 후에 항온 항습기로부터 시험체를 취출하고, 실온과 평형 후 중량을 측정하고, 이것을 초기 중량(이하, [초기]라 기재)이라 하였다.

6) 시험체를 재차 온도 40±2℃, 상대 습도 90±5％로 유지한 항온 항습기 중에 넣었다.

7) 수순 6)으로부터 24시간 후에 항온 항습기로부터 시험체를 취출하고, 실온과 평형 후 중량을 측정하고, 이것을 24시간 후의 중량(이하, [24시간]이라 기재)이라 하였다.

8) 시험체를 재차 온도 40±2℃, 상대 습도 90±5％로 유지한 항온 항습기 중에 넣었다.

9) 수순 8)로부터 24시간 후에 항온 항습기로부터 시험체를 취출하고, 실온과 평형 후 중량을 측정하고, 이것을 48시간 후의 중량(이하, [48시간]이라 기재)이라 하였다.

10) 다음 수학식에 의해 각 시험체에 대해서 산출한 값을, 정수값으로 반올림한 값을 투습도라 하였다.

투습도(g/m²·24h)=(240×m)/(t×s)

s: 투습 면적(㎠)=28.26

t: 2회의 칭량 간격의 시간의 합계(h)=48

m: 2회의 칭량 간격의 증가 질량의 합계(mg)

투습 면적 s는 원주율을 3.14로 하여 투습 컵의 내경: 3.0(cm)으로부터 산출한 값이다. 또한, 칭량 간격이란 [초기]부터 [24시간] 또는 [24시간]부터 [48시간]을 표현하고 있고, m은 이하와 같이 표현할 수 있다.

m=([24시간]-[초기])+([48시간]-[24시간])=[48시간]-[초기]

얻어진 투습도를 하기 표 1에 나타내었다.

b. 강연도(剛軟度)

JIS L1096에 규정되는 하트 루프법에 따라, 이하의 수순으로 지지체 D, F 및 G의 강연도 측정 실험을 실시하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 하트 루프법에서의 강연도는, 일반적으로 값이 작을수록 샘플이 단단하고, 값이 클수록 샘플이 부드러운 것을 표현한다.

1) 각 지지체를 2cm×25cm의 크기로 절단하였다.

2) 얻어진 시험편을 유효 길이가 20cm가 되도록, 또한 부직포면이 내부를 향하도록 해서 하트 루프를 형성하고, 점착 테이프로 양단부를 고정시키고, 고정점을 위로 한 상태에서 수평하게 유지하였다.

3) 1분 경과 후, 정상부(고정점)와 루프의 최하점의 거리 L(mm)을 정수 자리까지 측정하였다.

4) 2)의 수순에 있어서, 부직포면이 외부를 향하도록 한 것 이외에는 2)와 마찬가지로 하여 3)의 수순을 실행하였다.

5) 3) 및 4)에서 얻어진 값으로부터 평균값을 산출하고, 지지체의 강연도로 하였다.

[참고예 1]

불활성 가스 분위기하에서, 95부의 아크릴산 2-에틸헥실, 5부의 아크릴산 및 중합 개시제로서의 0.2부의 과산화벤조일을 아세트산에틸 중에서 배합하고, 용액 중합시켜서 중량 평균 분자량 약 150만의 아크릴계 중합체 A의 용액을 얻었다. 고형분으로서 43부의 아크릴계 중합체 A를 포함하는 아세트산에틸 용액, 17부의 질산이소소르비드(ISDN), 40부의 유기 액상 성분으로서의 이소프로필미리스테이트를 조합하였다. 이 조합액을 박리 라이너로서의 두께 75㎛의 PET 필름 상에, 건조 후의 두께가 40㎛가 되도록 도포하고, 열풍 순환식 건조기 중 80℃에서 5분간 건조해서 점착제층을 얻었다. 이 점착제층을 지지체 D의 부직포면에 접합하여, 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제를 하기 c. 내지 e.의 평가에 제공하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[참고예 2]

지지체 D 대신 지지체 F를 사용한 것 이외에는 참고예 1과 마찬가지로 하여 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제를 하기 c. 내지 e.의 평가에 제공하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[참고예 3]

지지체 D 대신 지지체 G를 사용한 것 이외에는 참고예 1과 마찬가지로 하여 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제를 하기 c. 내지 e.의 평가에 제공하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

c. 무모(無毛) 마우스 피부 투과성 시험

1) 직경 8mm의 원형으로 절단한 참고예 1 내지 3의 부착 제제를 박리 라이너로부터 박리하고, 직경 20mm의 원형으로 펀칭한 무모 마우스 적출 피부의 각질면에 부착하였다.

2) 수순 1)에서 조제한 피부를, 제제 부착면의 이면이 리셉터액에 접촉하도록 플로우 스루형 확산 셀에 장착하였다. 또한, 리셉터액으로서 32℃의 생리식염수를 사용하였다.

3) 3시간마다 리셉터액을 샘플링하고, 샘플링액 내의 약물 농도를 HPLC법으로 정량하고, 12시간까지의 누적 투과량(μg/㎠·12h)을 구하였다.

또한, 이하의 기준에 의해 약물 투과성을 평가하였다.

(기준)

○: 누적 투과량이 참고예 1보다 많음

×: 누적 투과량이 참고예 1보다 적음

누적 투과량 및 약물 투과성의 평가를 하기 표 1에 나타내었다.

d. 부착감의 평가

실제로 부착 제제를 적용하는 것을 상정하여, 5cm×5cm로 펀칭한 참고예 1 내지 3의 부착 제제를 박리 라이너로부터 박리해서 피부에 부착했을 때의 부착감을 이하의 기준으로 평가하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

(기준)

○: 빳빳한 감(위화감)이 없음

△: 약한 빳빳한 감(위화감)이 있음

×: 강한 빳빳한 감(위화감)이 있음

e. 투묘성의 평가

참고예 1 내지 3의 부착 제제에 대해서, 얇은 금속의 평판 부분을 점착제층에 가볍게 누른 채 수평 방향으로 움직여, 점착제층과 지지체의 박리 유무를 육안으로 확인하고, 이하의 기준으로 투묘성을 평가하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

(기준)

○: 지지체와 점착제층 사이에 박리가 인정되지 않음

×: 지지체와 점착제층 사이에 박리가 인정됨

표 1로부터 명백한 바와 같이, 지지체의 베이스층이 두꺼울수록 지지체의 투습도가 저하되며, 강연도도 저하되어 있다. 또한, 참고예 2 및 참고예 3의 부착 제제는, 참고예 1의 부착 제제보다 누적 약물 투과량이 명백하게 많다. 이것은, 투습도가 낮은 지지체를 사용함으로써 높은 ODT 효과가 발생한 것을 나타내고 있다. 한편, 부착감에 대해서는, 참고예 1의 부착 제제가 가장 우수하고, 참고예 2의 부착 제제는 허용 범위 내이지만 약간의 위화감을 느끼게 하는 것이고, 참고예 3의 부착 제제는 강한 위화감을 느끼게 하는 것이었다. 이것은, 지지체의 강연도가 낮기(즉, 단단하기) 때문에, 부착 제제로서의 유연성이 부족한 것을 나타내고 있다. 이상의 결과로부터, 지지체의 베이스층을 두껍게 함으로써 투습도를 저하시키고, 이에 따라 부착 제제로서의 약물 투과성을 향상시킬 수 있지만, 이러한 경우에는 유연성이 저하되고, 부착감과의 양립이 곤란해지는 것이 명확해졌다.

[실시예 1]

불활성 가스 분위기하에서 95부의 아크릴산 2-에틸헥실, 5부의 아크릴산 및 중합 개시제로서의 0.2부의 과산화벤조일을 아세트산에틸 중에서 배합하고, 용액 중합시켜서 중량 평균 분자량 약 150만의 아크릴계 중합체 A의 용액을 얻었다. 고형분으로서 43부의 아크릴계 중합체 A를 포함하는 아세트산에틸 용액, 17부의 질산 이소소르비드(ISDN), 40부의 유기 액상 성분으로서의 이소프로필미리스테이트 및 0.07525부의 이소시아네이트계 가교제를 조합하였다. 이 조합액을, 박리 라이너로서의 두께 75㎛의 PET 필름 상에 건조 후의 두께가 60㎛가 되도록 도포하고, 열풍 순환식 건조기 중 80℃에서 5분간 건조해서 점착제층을 얻었다. 이 점착제층을 지지체 C의 부직포면에 접합하여, 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제를 하기 1. 내지 6.의 평가에 제공하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[실시예 2]

지지체 C 대신 지지체 E를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제를 하기 1. 내지 6.의 평가에 제공하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[비교예 1]

지지체 C 대신 지지체 A를 사용하고, 점착제층을 PET면에 적층한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제를 하기 1. 내지 5.의 평가에 제공하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[비교예 2]

지지체 C 대신 지지체 B를 사용하고, 점착제층을 산화알루미늄 증착면에 적층한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제를 하기 1. 내지 6.의 평가에 제공하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[비교예 3]

지지체 C 대신 지지체 D를 사용하고, 점착제층을 부직포면에 적층한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제를 하기 1. 내지 5.의 평가에 제공하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

1. 투습도

상기 a.의 평가 방법에 있어서, 지지체 대신 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 3의 부착 제제를 대상으로 해서 투습도를 측정하였다. 그 때, 박리 라이너는 제거해서 시험하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

2. 강연도

상기 b.의 평가 방법에 있어서, 실시예 1 내지 2, 비교예 1 내지 3의 부착 제제를 대상으로 해서, 1cm×15cm의 크기로 절단해서 시험편으로 하고, 그의 유효 길이를 13cm로 하여 점착제층이 내부를 향하도록 해서 하트 루프를 형성한 것 이외에는 마찬가지로 하여 강연도의 측정을 행하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

3. 무모 마우스 피부 투과성 시험

상기 c.의 평가 방법에 있어서, 실시예 1 내지 2, 비교예 1 내지 3의 부착 제제를 대상으로 해서 무모 마우스 피부 투과성 시험을 행하고, 12시간까지의 누적 투과량(μg/㎠·12h)을 구하였다.

또한, 이하의 기준에 의해 약물 투과성을 평가하였다.

(기준)

○: 누적 투과량이 비교예 3보다 많음

×: 누적 투과량이 비교예 3보다 적음

누적 투과량 및 약물 투과성의 평가를 하기 표 2에 나타내었다.

4. 취급성의 평가

실제로 부착 제제를 적용하는 것을 상정하여, 5cm×5cm로 펀칭한 실시예 1 내지 2, 비교예 1 내지 3의 부착 제제를 박리 라이너로부터 박리해서 피부에 부착할 때의 취급성을 이하의 기준으로 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

(기준)

○: 주름을 넣지 않고 피부에 부착하는 것이 용이함

×: 주름을 넣지 않고 피부에 부착하는 것이 곤란함

5. 투묘성의 평가

상기 e.의 평가 방법에 있어서, 실시예 1 내지 2, 비교예 1 내지 3의 부착 제제를 대상으로 한 것 이외에는 마찬가지로 하여, 투묘성의 평가를 행하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

6. 무기 산화물층의 내구성의 평가

무기 산화물층을 갖는 지지체를 사용한 실시예 1 내지 2 및 비교예 2의 부착 제제에 대하여, 이하의 수순으로 마찰한 후, 투습도를 측정하였다.

1) 두께 75㎛, 세로 10cm×가로 10cm의 편면에 박리 처리가 이루어진 PET 필름의 중심부로부터, 세로 4.5cm×가로 4.5cm의 면적을 펀칭해서 제거하였다.

2) 라이너로부터 박리한 부착 제제의 점착제층을, PET 필름의 제거 부분을 모두 부착 제제가 덮도록 해서 PET 필름의 박리 처리가 이루어진 면에 부착하고, 시험체로 하였다.

3) 시험체의 PET 필름과 부착 제제가 부착된 부분을 손가락 사이에 잡고, 제제의 지지체면에 대하여 직경 1cm의 금속봉을 눌러, 시험체를 굴곡시킨 상태에서 매초 1회 왕복의 속도로 40회 마찰하였다.

측정한 마찰 후의 투습도로부터, 이하의 평가 기준으로 내구성을 평가하였다.

(기준)

○: 마찰 후의 투습도가 비교예 1의 투습도를 하회함

×: 마찰 후의 투습도가 비교예 1의 투습도를 상회함

마찰 후의 투습도 및 무기 산화물층의 내구성의 평가를 하기 표 2에 나타내었다.

표 2로부터 명백해진 바와 같이, 무기 산화물층을 갖는 지지체를 사용한 실시예 1 내지 2 및 비교예 2의 부착 제제는, 무기 산화물층을 갖지 않은 지지체를 사용한 비교예 1 및 3의 부착 제제에 비하여 투습도가 낮고, 높은 약물 투과성을 나타낸다. 또한, 실시예 1의 부착 제제는, 무기 산화물층과 부직포층을 조합해서 사용함으로써, 무기 산화물층을 단독으로 사용하는 비교예 2 및 부직포층을 단독으로 사용하는 비교예 3과 비교하여 투습도의 저감 정도가 현저히 크다. 이에 따라, 무기 산화물층과 부직포층을 조합해서 사용함으로써, 상승 효과가 얻어질 수 있는 것이 시사된다. 또한, 부직포층을 갖는 지지체를 사용한 실시예 1 내지 2 및 비교예 3의 부착 제제는 유연성이 적당하고, 우수한 취급성을 나타낸다. 한편, 비교예 1 및 2의 부착 제제는 강연도가 높고, 즉 유연성이 너무 높아서 부착이 곤란하였다. 또한, 부직포층을 갖는 지지체를 사용한 실시예 1 내지 2 및 비교예 3의 부착 제제는 우수한 투묘성을 나타내고, 부직포층을 갖지 않은 지지체를 사용한 비교예 1 및 2의 부착 제제는 투묘성이 불충분하므로, 부직포층이 점착제층의 투묘에 중요하다는 것을 알 수 있다. 게다가, 무기 산화물층의 내구성에 대해서는, 실시예 1 내지 2의 부착 제제의 마찰 후 투습도의 증가 정도는, 비교예 2의 부착 제제에 비하여 현저히 작아, 내구성이 높다는 것을 알 수 있다.

이상과 같이 본 발명의 실시예에 의한 부착 제제는, 적당한 유연성을 유지하면서, 투습도를 저하시켜서 약물의 방출성을 효과적으로 향상시킬 뿐만 아니라, 무기 산화물층의 내구성을 향상시키고, 또한 우수한 취급성 및 점착제층의 투묘성을 실현할 수 있다.

본 발명의 부착 제제는, 약물의 경피 투여 등에 적절하게 이용될 수 있다.

10: 지지체
11: 폴리에스테르제 베이스층
12: 무기 산화물층
13: 폴리에스테르제 부직포층
20: 점착제층
100: 부착 제제

Claims (6)

1. 지지체와, 상기 지지체의 편면 상에 점착성 중합체 및 약물을 함유하는 점착제층을 구비하는 부착 제제이며,
   상기 지지체가 폴리에스테르제 베이스층과 무기 산화물층과 폴리에스테르제 부직포층을 이 순서대로 갖고,
   상기 폴리에스테르제 베이스층의 두께가 1.0㎛ 내지 16㎛이며,
   상기 점착제층이 상기 폴리에스테르제 부직포층에 적층되어 있는 부착 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 무기 산화물층의 두께가 1nm 내지 300nm인 부착 제제.
3. 제1항에 있어서, 투습도가 0.1g/m²·24h 내지 80g/m²·24h인 부착 제제.
4. 제1항에 있어서, 상기 점착성 중합체가 (메트)아크릴산알킬에스테르와 관능성 단량체를 공중합해서 얻어진 아크릴계 중합체인 부착 제제.
5. 제1항에 있어서, 상기 점착제층의 두께가 10㎛ 내지 200㎛인 부착 제제.
6. 제1항에 있어서, 상기 점착제층이 유기 액상 성분을 더 포함하는 부착 제제.

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