KR20160049532A

KR20160049532A - 비소프롤롤 함유 부착 제제 및 그 포장체

Info

Publication number: KR20160049532A
Application number: KR1020167005441A
Authority: KR
Inventors: 준 이시쿠라; 가즈히로 아오야기; 사토시 아메야마; 나오코 우루시하라; 도모야 다나카; 데츠야 나카무라
Original assignee: 닛토덴코 가부시키가이샤; 도아 에이요 가부시키가이샤
Priority date: 2013-09-06
Filing date: 2014-09-05
Publication date: 2016-05-09
Also published as: WO2015034051A1; JP2015051947A; CN105517543A; TW201542251A

Abstract

본 발명은 지지체와, 그 적어도 편면에 형성된, 비소프롤롤을 함유하는 점착제층을 갖고, 상기 점착제층의 함수율이 10,000ppm 이하인, 비소프롤롤 함유 부착 제제, 및 당해 비소프롤롤 함유 부착 제제가 내투습성 주머니체 내에 봉입되어 있는, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장체에 관한 것이다. 본 발명의 비소프롤롤 함유 부착 제제는, 점착제층에 함유되는 비소프롤롤의 경시 안정성이 우수하다. 또한, 본 발명의 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장체는, 사용성 및 휴대성이 우수하다.

Description

비소프롤롤 함유 부착 제제 및 그 포장체 {BISOPROLOL-CONTAINING ADHESIVE PATCH AND PACKAGE OF SAME}

본 발명은 비소프롤롤 함유 부착 제제 및 그 포장체에 관한 것이다.

최근, 약물을 생체 내로 투여하는 수단으로서, 약물이 함유된 점착 시트를 피부에 부착하는 부착 제제가 채용되고 있다. 이러한 부착 제제에서는, 폴리에스테르나 폴리에틸렌 등의 플라스틱제 지지체의 편면에, 경피 흡수성 약물을 함유시킨 점착제층이 적층되고, 당해 점착제층의 노출된 면이 박리 라이너로 피복되어 있다. 통상, 이러한 부착 제제는, 함유되는 경피 흡수성 약물의 휘산이나 습도의 영향을 방지하기 위하여, 수분에 대하여 불투과성의 포장재로 개별적으로 포장되고 있다.

교감 신경의 β1 수용체의 고선택성 길항약(β 블로커)인 비소프롤롤은, 본태성 고혈압, 협심증, 부정맥의 개선에 사용되고 있으며, 그의 푸마르산염이 정제로서 경구적으로 투여되고 있다. 그러나, 경구 투여의 경우, 효과의 지속성이 부족하다는 점과, 투여 후 일시적으로 필요 이상의 혈중 농도 상승이 보여, 부작용이 일어나기 쉽다는 등의 결점이 있어, 이것을 개선하기 위하여 비소프롤롤의 부착 제제가 요망되고 있다.

상기 비소프롤롤 함유 부착 제제에 관하여, 특허문헌 1에는, 비소프롤롤의 가수분해 반응을 억제하고, 그 보존 안정성을 향상시키기 위하여, 상기 부착 제제가 포장 주머니에 수용되고, 상기 포장 주머니의 내부의 25℃에서의 상대 습도가 25％ 이하로 유지되어 있는 부착 제제가 들어간 포장 주머니가 개시되어 있다. 그러나, 상기 포장 주머니는, 건조제를 필요로 하고 있으며, 포장체를 형성했을 때 부피가 커서 휴대나 사용에 있어서 불편하였다.

또한, 특허문헌 2에는, 점착제층의 착색을 방지하고, 도네페질의 방출성의 열화를 억제할 목적으로, 점착제층의 함수율을 1,000ppm 내지 8,000ppm으로 한 부착 제제가 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허문헌은, 부착 제제에 함유된 비소프롤롤의 경시 안정성의 향상을 시사하는 것이 아니며, 또한 비소프롤롤 함유 부착 제제로의 적용 가능성에 대해서도 전혀 시사하고 있지 않다.

국제 공개 제2005/072716호 국제 공개 제2009/145177호

본 발명은 점착제층에 함유되는 비소프롤롤의 경시 안정성이 우수한 비소프롤롤 함유 부착 제제를 제공하는 것, 및 사용성 및 휴대성이 우수한 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장체를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 점착제층 중에서의 비소프롤롤의 경시 안정성의 향상을 도모하기 위하여 예의 검토한 결과, 비소프롤롤의 경시적인 안정성이 함수율과 유의미한 상관 관계에 있다는 것을 알아내고, 점착제층의 함수율을 적절하게 컨트롤함으로써, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장시에, 건조제를 사용하지 않아도 비소프롤롤의 경시적인 가수분해 반응을 억제할 수 있다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

(1) 지지체와, 그 적어도 편면에 형성된, 비소프롤롤을 함유하는 점착제층을 갖고, 상기 점착제층의 함수율이 10,000ppm 이하인, 비소프롤롤 함유 부착 제제.

(2) 상기 점착제층의 함수율이 200ppm 내지 10,000ppm인, (1)에 기재된 비소프롤롤 함유 부착 제제.

(3) 상기 점착제층이, 아크릴계 점착제 및 고무계 점착제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 점착제를 함유하는, (1) 또는 (2)에 기재된 비소프롤롤 함유 부착 제제.

(4) 또한, 상기 점착제층의 점착면에 임시 부착된 박리 라이너를 구비하는, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 비소프롤롤 함유 부착 제제.

(5) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 비소프롤롤 함유 부착 제제가, 내투습성 주머니체 내에 봉입되어 있는, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장체.

(6) 상기 내투습성 주머니체가, 아크릴로니트릴계 수지층과, 수분 불투과성층이 적층되어 이루어지는 포장재를, 상기 아크릴로니트릴계 수지층이, 상기 비소프롤롤 함유 부착 제제의 근위측에 위치하도록 밀봉한 것인, (5)에 기재된 포장체.

(7) 상기 내투습성 주머니체 내에 건조제가 봉입되어 있지 않은, (5) 또는 (6)에 기재된 포장체.

(8) 상기 내투습성 주머니체가, 건조제를 함유하지 않는 포장재에 의해 형성되어 있는, (5) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 포장체.

본 발명에 따르면, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장시에 건조제를 사용하지 않고, 점착제층 중의 비소프롤롤의 경시적인 가수분해를 억제할 수 있으므로, 경시 안정성 및 신뢰성이 상승된 비소프롤롤 함유 부착 제제를 실현할 수 있고, 또한 사용성 및 휴대성이 우수한 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장체를 제공할 수 있다. 이에 의해, 환자의 QOL(퀄리티 오브 라이프) 및 경제성이 상승된다.

본 발명의 비소프롤롤 함유 부착 제제는, 지지체와, 지지체의 적어도 편면에 형성된, 비소프롤롤을 함유하는 점착제층을 갖는다. 또한, 이하에 있어서, 본 발명의 비소프롤롤 함유 부착 제제를, 「본 발명의 부착 제제」, 혹은 간단히 「부착 제제」라고 하는 경우가 있다.

본 발명에 있어서 사용할 수 있는 지지체로서는 특별히 한정되지 않지만, 실질적으로 약물 등에 대하여 불투과성을 갖는 것, 즉, 활성 성분인 비소프롤롤이나 첨가제 등의 점착제층에 함유되는 성분이, 지지체 중을 통과하여 배면으로부터 상실되어 함유량의 저하를 야기하지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 에틸렌-아크릴산 에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 아이오노머 수지, 금속박 등의 단독 필름 또는 이들의 적층 필름 등을 사용할 수 있다. 지지체의 두께는, 통상 5㎛ 내지 500㎛, 바람직하게는 10㎛ 내지 200㎛이다.

이들 중, 지지체와 점착제층의 접착성(투묘성)을 양호하게 하기 위하여, 지지체를, 상기 재질을 포함하는 구멍이 없는 플라스틱 필름과, 다공질 필름과의 적층 필름으로 하는 것이 바람직하다. 이 경우, 점착제층은 다공질 필름측에 형성하는 것이 바람직하다.

상기 다공질 필름으로서는, 점착제층과의 투묘성을 향상시키는 것이 채용되지만, 구체적으로는 종이, 직포, 부직포, 편물포, 기계적으로 천공 처리를 실시한 시트 등을 들 수 있다.

이들 중, 취급성 등의 관점에서, 특히 종이, 직포, 부직포가 바람직하다. 다공질 필름은, 투묘성 향상, 부착 제제 전체의 유연성 및 부착 조작성 등의 점에서, 바람직하게는 10㎛ 내지 200㎛의 범위의 두께를 갖는 것이 채용된다. 플라스터 타입이나 점착 테이프 타입과 같은 얇은 부착 제제의 경우, 바람직하게는 10㎛ 내지 100㎛의 범위의 두께를 갖는 것이 채용된다.

또한, 다공질 필름으로서 직포나 부직포를 사용하는 경우, 그들 단위 면적당 중량은, 바람직하게는 5g/m² 내지 30g/m²이고, 보다 바람직하게는 6g/m² 내지 15g/m²이다. 가장 적합한 지지체로서는, 두께 1.5㎛ 내지 6㎛의 폴리에스테르 필름(바람직하게는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름)과, 단위 면적당 중량 6g/m² 내지 15g/m²의 폴리에스테르(바람직하게는, 폴리에틸렌테레프탈레이트)제 부직포와의 적층 필름을 들 수 있다.

본 발명의 부착 제제에 있어서, 점착제층은 비소프롤롤을 함유한다. 비소프롤롤은 이미 경구제로서 시판되고 있으며, 정제의 경우, 푸마르산 비소프롤롤과 같은 염의 형태로 함유되어 있다. 본 발명의 부착 제제에 있어서, 비소프롤롤은, 프리체(유리 염기)뿐만 아니라, 약학적으로 허용되는 염의 형태로도 점착제층에 함유시킬 수 있지만, 염의 형태의 비소프롤롤은 프리체보다 피부 투과성이 낮기 때문에, 피부 투과성의 관점에서는, 비소프롤롤은 프리체로 점착제층에 함유시키는 것이 바람직하다.

본 발명의 부착 제제에서의 비소프롤롤의 함유량은, 프리체 환산으로, 점착제층의 전체 중량에 대하여 바람직하게는 0.5중량％ 내지 40중량％이고, 보다 바람직하게는 0.5중량％ 내지 30중량％이다.

비소프롤롤의 함유량이 0.5중량％ 이상인 경우에는, 치료에 유효한 양의 약물 방출을 기대할 수 있다. 한편, 비소프롤롤의 함유량이 40중량％ 이하인 경우에는, 충분한 치료 효과가 얻어짐과 함께 경제적으로 유리하고, 30중량％ 이하인 경우에는, 경제적 측면에 있어서 보다 유리하다.

본 발명의 부착 제제에 있어서, 점착제층을 형성하는 점착제로서는, 점착제층의 함수율을 컨트롤하기 위하여, 및 피부 접착성의 관점에서, 소수성 점착제가 바람직하고, 비함수계 점착제층을 형성하는 것이 바람직하다. 이러한 소수성의 비함수계 점착제로서는, 예를 들어 아크릴계 중합체를 포함하는 아크릴계 점착제; 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체(예를 들어 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 등), 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 부틸 고무, 폴리부타디엔 등의 고무계 점착제; 실리콘 고무, 디메틸실록산베이스, 디페닐실록산베이스 등의 실리콘계 점착제; 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐에틸에테르, 폴리비닐이소부틸에테르 등의 비닐에테르계 점착제; 아세트산비닐-에틸렌 공중합체 등의 비닐에스테르계 점착제; 디메틸테레프탈레이트, 디메틸이소프탈레이트, 디메틸프탈레이트 등의 카르복실산 성분과, 에틸렌글리콜 등의 다가 알코올 성분을 포함하는 폴리에스테르계 점착제 등을 들 수 있고, 아크릴계 점착제 및 고무계 점착제가 보다 바람직하게 사용된다. 본 발명의 부착 제제에 있어서는, 아크릴계 점착제 및 고무계 점착제로 이루어지는 군으로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.

아크릴계 점착제는, 투습성 및 약물 용해성의 관점에서도 바람직하다. 아크릴계 점착제는, 점착제층에 충분한 피부 접착성을 부여하기 위해서는, 점착제층의 전체 중량에 대하여 바람직하게는 30중량％ 내지 75중량％, 보다 바람직하게는 35중량％ 내지 70중량％, 더욱 바람직하게는 40중량％ 내지 65중량％ 함유시킨다.

아크릴계 점착제로서는, 알킬기의 탄소수가 2 내지 18인 (메트)아크릴산 알킬에스테르를 제1 단량체로서 포함하는 중합체를 주성분으로 하는 아크릴산 에스테르계 점착제를 들 수 있다. 당해 아크릴계 중합체로서는, (메트)아크릴산 알킬에스테르의 단독중합체, 혹은 이들의 공중합체를 들 수 있다. 여기서, 상기 (메트)아크릴산 알킬에스테르에서의 탄소수가 2 내지 18인 알킬로서는, 탄소수가 4 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 바람직하다. 이러한 (메트)아크릴산 알킬에스테르로서는, 구체적으로는 (메트)아크릴산 부틸에스테르, (메트)아크릴산 t-부틸에스테르, (메트)아크릴산 펜틸에스테르, (메트)아크릴산 헥실에스테르, (메트)아크릴산 헵틸에스테르, (메트)아크릴산 옥틸에스테르, (메트)아크릴산 이소옥틸에스테르, (메트)아크릴산 노닐에스테르, (메트)아크릴산 이소노닐에스테르, (메트)아크릴산 데실에스테르, (메트)아크릴산 운데실에스테르, (메트)아크릴산 도데실에스테르, (메트)아크릴산 2-에틸헥실에스테르 등을 들 수 있다.

상기 (메트)아크릴산 알킬에스테르는, 중합되는 단량체 성분 중, 바람직하게는 50중량％ 이상, 보다 바람직하게는 60중량％ 이상의 비율로 함유된다.

또한, 상기 아크릴계 중합체는, 상기 (메트)아크릴산 알킬에스테르와 공중합 가능한 제2 단량체를 함유하여 중합되는 공중합체여도 되며, 이러한 제2 단량체로서는, 가교제를 사용할 때의 가교점으로 될 수 있는 관능기를 갖는 단량체를 들 수 있다. 구체적으로는, 카르복실기도 술포닐기도 갖지 않는 단량체, 예를 들어 히드록시에틸(메트)아크릴레이트(예를 들어, (메트)아크릴산 2-히드록시에틸), 히드록시프로필(메트)아크릴레이트, 글리시딜(메트)아크릴레이트, 에틸렌글리콜디아크릴레이트, 히드록시에틸(메트)아크릴아미드 등; 카르복실기를 갖는 단량체, 예를 들어 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 메사콘산, 시트라콘산, 글루타콘산 등을 들 수 있다. 이들 제2 단량체는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

또한, 소망에 따라, 제2 단량체 이외에 제3 단량체를 함유시켜 얻어지는 중합체여도 된다. 이들 제3 단량체는, 점착제층의 응집력 조정이나, 비소프롤롤의 용해성 및 방출성의 조정을 위하여 사용할 수 있다. 이러한 제3 단량체로서는, 예를 들어 아세트산비닐이나 프로피온산비닐 등의 비닐에스테르류; 메틸비닐에테르, 에틸비닐에테르 등의 비닐에테르류; N-비닐-2-피롤리돈, N-비닐카프로락탐 등의 비닐아미드류; (메트)아크릴산 알킬에스테르; (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드 등의 아미드기 함유 단량체; (메트)아크릴산 메톡시에틸에스테르(예를 들어, 2-메톡시에틸아크릴레이트), (메트)아크릴산 에톡시에틸에스테르 등의 알콕실기 함유 단량체; 스티렌, 비닐피리딘, 비닐이미다졸, 비닐모르폴린 등의 비닐계 단량체; 아크릴아미드류(예를 들어, N-메틸올아크릴아미드, N,N-디메틸아미노프로필아크릴아미드); 메톡시노나에틸렌글리콜아크릴레이트; 아크릴로일모르폴린; 페녹시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 이들 제3 단량체는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

상기 아크릴계 중합체 중, 용이하게 피부 접착력을 조정할 수 있다는 관점에서, 예를 들어 제1 단량체(특히 아크릴산 2-에틸헥실)와, 제2 단량체(특히 아크릴산)와, 제3 단량체(특히 N-비닐-2-피롤리돈)를 40 내지 99.9:0.1 내지 10:0 내지 30 정도의 중량비로 배합하여 공중합한 것이 바람직하다.

또한, 소망에 따라, 상기 아크릴계 점착제에, 자외선 조사나 전자선 조사 등의 방사선 조사에 의한 물리적 가교, 3관능성 이소시아네이트 등의 이소시아네이트계 화합물이나 유기 과산화물, 유기 금속염, 금속 알코올레이트, 금속 킬레이트 화합물, 다관능성 화합물(다관능성 외부 가교제, 디아크릴레이트, 디메타크릴레이트 등의 다관능성 내부 가교용 단량체 등) 등의 각종 가교제를 사용한 화학적 가교 처리를 실시해도 된다.

한편, 고무계 점착제는, 상기 점착제를 포함하는 점착제층으로부터의 약물 방출성이 특히 높고, 약물 방출의 제어가 용이하다는 점, 또한 반응성 관능기가 잔존할 가능성이 없고, 약물의 안정성이 높다는 점에서 유리하다. 고무계 점착제의 함유량은, 점착제층의 전체 중량에 대하여, 바람직하게는 15중량％ 내지 60중량％, 보다 바람직하게는 15중량％ 내지 55중량％이다.

고무계 점착제로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 부틸 고무, 및 스티렌-디엔-스티렌 공중합체로부터 선택되는 적어도 1종을 주성분으로 하는 고무계 점착제를 들 수 있다. 그 중에서도 약물 안정성이 높고, 필요한 접착력 및 응집력을 양립할 수 있다는 관점에서, 폴리이소부틸렌이 적절하게 사용되지만, 그 경우, 폴리이소부틸렌은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 또한 분자량이 상이한 2종 이상의 폴리이소부틸렌을 사용해도 된다.

점착제층에 폴리이소부틸렌을 1종 단독으로 함유시키는 경우, 폴리이소부틸렌의 함유량은, 점착제층의 전체 중량에 대하여, 바람직하게는 15중량％ 내지 60중량％, 보다 바람직하게는 15중량％ 내지 55중량％이다. 점착제층의 전체 중량에 대한 폴리이소부틸렌의 함유량이 15중량％ 미만이면, 점착제층에 필요한 내부 응집력을 부여하기 어려워질 우려가 있고, 한편, 60중량％를 초과하면, 점착제층의 피부 접착성이나 태크가 저하될 우려가 있다.

또한, 점착제층에 폴리이소부틸렌을 1종 단독으로 함유시키는 경우, 폴리이소부틸렌의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 점도 평균 분자량이 40,000 내지 5,500,000인 것이 바람직하고, 45,000 내지 5,000,000인 것이 보다 바람직하다. 점도 평균 분자량이 40,000 미만이면, 점착제층에 필요한 내부 응집력을 부여하기 어려워질 우려가 있고, 한편, 5,500,000을 초과하면, 점착제층의 피부 접착성이나 태크가 저하될 우려가 있다.

점착제층에 있어서, 적당한 응집력과, 적당한 유연성 및 피부 접착성을 용이하게 양립시키기 위해서는, 분자량이 상이한 2종 이상의 폴리이소부틸렌을 함유시키는 것이 바람직하다. 본 명세서에 있어서 「분자량이 상이한 2종 이상의 폴리이소부틸렌」이란, 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정되는 분자량 분포의 피크를, 2개 이상의 독립된 영역에 갖는 폴리이소부틸렌을 말한다. 또한, 각 폴리이소부틸렌의 분자량 분포의 피크는 대체로 1개이다. 따라서, 「분자량이 상이한 2종 이상의 폴리이소부틸렌」에는, 예를 들어 점도 평균 분자량이 상이한 2종 이상의 폴리이소부틸렌이 함유되어 있다. 폴리이소부틸렌은, 예를 들어 제1 폴리이소부틸렌과, 제1 폴리이소부틸렌보다 상대적으로 분자량이 낮은 제2 폴리이소부틸렌으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 제1 폴리이소부틸렌은 점착제층에 적당한 응집력을 부여하고, 또한 제2 폴리이소부틸렌은 점착제층에 적당한 유연성 및 피부 접착성을 부여할 수 있다.

상기 제1 폴리이소부틸렌과 제2 폴리이소부틸렌의 각 분자량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 양호한 피부 접착성이나 비소프롤롤의 충분한 방출성을 얻기 위해서는, 제1 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량은 바람직하게는 1,800,000 내지 5,500,000, 보다 바람직하게는 2,000,000 내지 5,000,000이며, 또한 제2 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량은 바람직하게는 40,000 내지 85,000, 보다 바람직하게는 45,000 내지 65,000이다. 제1 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량이 1,800,000 미만이면, 점착제층에 필요한 내부 응집력을 부여하기 어려워질 우려가 있고, 한편, 5,500,000을 초과하면, 점착제층의 피부 접착성이나 태크가 저하될 우려가 있다. 또한, 제2 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량이 40,000 미만이면, 점착제층에 끈적거림이 발현되거나, 혹은 피부면을 오염시킬 우려가 있고, 한편, 85,000을 초과하면, 점착제층의 피부 접착성이나 태크가 저하될 우려가 있다. 또한, 제1 및 제2 폴리이소부틸렌은, 각각의 분자량 분포의 범위 내에서 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

또한, 본 명세서에 있어서, 점도 평균 분자량이란, 우벨로데 점도계의 모세관의 20℃에서의 플로우 타임으로부터, Schulz-Blaschke식(하기 식 (1))에 의해 슈타우딩거 인덱스(J₀)를 산출하고, 이 J₀값을 사용하여 하기 식 (2)에 의해 구해지는 값을 말한다.

J₀=η_SP/c(1+0.31η_SP)(cm³/g) (Schulz-Blaschke식) … (1)

η_SP=t/t₀-1

t: 용액의 플로우 타임(Hagenbach-Couette 보정식에 따름)

t₀: 용매의 플로우 타임(Hagenbach-Couette 보정식에 따름)

c: 용액의 농도(g/cm³)

J₀=3.06×10^- ²Mv⁰ ^.65… (2)

Mv: 점도 평균 분자량

점착제층이 분자량이 상이한 2종 이상의 폴리이소부틸렌을 함유하는 경우, 폴리이소부틸렌의 합계 함유량은, 점착제층의 전체 중량에 대하여, 바람직하게는 15중량％ 내지 60중량％, 보다 바람직하게는 15중량％ 내지 55중량％이다. 폴리이소부틸렌의 합계 함유량이 15중량％ 미만이면, 점착제층에 필요한 내부 응집력을 부여하기 어려워질 우려가 있고, 한편, 60중량％를 초과하면, 점착제층의 피부 접착성이나 태크가 저하될 우려가 있다.

또한, 점착제층이 분자량이 상이한 2종의 폴리이소부틸렌을 함유하는 경우, 제1 폴리이소부틸렌 (a)와, 제2 폴리이소부틸렌 (b)의 배합 중량비(a:b)는, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:3, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1:2.5, 더욱 바람직하게는 1:0.3 내지 1:2이다. 이들 2종의 폴리이소부틸렌 중, 제1 폴리이소부틸렌 (a)에 대한 제2 폴리이소부틸렌 (b)의 배합 중량비(b/a)가 3을 초과하면, 점착제층의 내부 응집력의 저하가 커질 우려가 있고, 한편, 0.1 미만이면, 점착제층의 피부 접착력의 저하가 커질 우려가 있다.

점착제층에 함유시키는 점착제로서, 고무계 점착제를 사용하는 경우, 부착 제제의 분야에서 공지된 점착성 부여제를 적절히 선택하여 함유시키는 것이 바람직하다. 이러한 점착성 부여제로서는, 예를 들어 석유계 수지(예를 들어, 방향족계 석유 수지, 지방족계 석유 수지), 테르펜계 수지, 로진계 수지, 쿠마론인덴 수지, 스티렌계 수지(예를 들어, 스티렌 수지, α-메틸스티렌 수지), 수소 첨가 석유 수지(예를 들어, 지환족 포화 탄화수소 수지) 등을 들 수 있다. 그 중에서도 지환족 포화 탄화수소 수지가, 비소프롤롤의 보존 안정성이 양호해지기 때문에 적합하다.

점착성 부여제는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있으며, 2종 이상을 조합하여 사용하는 경우에는, 예를 들어 수지의 종류나 연화점이 상이한 수지를 조합해도 된다.

점착성 부여제의 함유량은, 점착제층의 전체 중량에 대하여, 바람직하게는 10중량％ 내지 55중량％, 보다 바람직하게는 10중량％ 내지 50중량％, 특히 바람직하게는 10중량％ 내지 45중량％이다. 점착성 부여제의 함유량이 10중량％ 미만이면, 태크 및 응집력이 부족해지는 경우가 있고, 한편, 55중량％를 초과하면, 점착제층이 딱딱해져, 피부 접착성이 저하되는 경향이 있다.

또한, 점착성 부여제의 연화점은, 바람직하게는 90℃ 내지 150℃, 보다 바람직하게는 95℃ 내지 145℃이다. 연화점이 90℃ 내지 150℃이면, 점착제층의 각 함유 성분과의 상용성이 양호하여, 균일하게 혼합되기 쉬워지는 경향이 있다. 또한, 본 발명에서의 연화점은 환구법에 의해 측정되는 값이다.

점착제층에는, 상온(25℃)에서 유동성을 갖는 유기 액상 성분을 함유시켜도 된다. 유기 액상 성분으로서는, 약물인 비소프롤롤 이외에 첨가되는 액상의 유기 성분이며, 점착제층의 다른 구성 성분(예를 들어, 점착제, 점착성 부여제)과 상용 가능한 것이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 유기 액상 성분으로서는, 비소프롤롤의 흡수 촉진 및 비소프롤롤의 점착제층으로의 용해성 향상에 크게 기여한다는 점에서, 지방산 알킬에스테르, 장쇄 알코올이 적절하게 사용된다. 유기 액상 성분은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 지방산 알킬에스테르로서는, 예를 들어 탄소수 12 내지 16, 바람직하게는 탄소수 12 내지 14의 고급 지방산과, 탄소수 1 내지 4의 저급 1가 알코올로 형성되는 지방산 알킬에스테르를 들 수 있다. 바람직한 고급 지방산으로서는, 라우르산(탄소수 12), 미리스트산(탄소수 14), 팔미트산(탄소수 16)을 들 수 있고, 미리스트산이 더욱 바람직하다. 상기 1가 알코올로서는 메틸알코올, 에틸알코올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부틸알코올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이소프로필알코올이다. 따라서, 지방산 알킬에스테르로서는 미리스트산 이소프로필이 가장 바람직하고, 상기 화합물을 사용함으로써 비소프롤롤의 흡수 촉진, 용해성 향상 및 약물 이용률을 고수준으로 달성할 수 있다.

또한, 상기 장쇄 알코올로서는, 예를 들어 탄소수 12 내지 28, 바람직하게는 탄소수 12 내지 24의 포화 또는 불포화의 장쇄 알코올을 들 수 있고, 보존 안정성의 면에서 포화의 장쇄 알코올이 적절하게 사용된다. 또한, 상기 장쇄 알코올로서는 직쇄 또는 분지쇄 장쇄 알코올을 들 수 있고, 이것들은 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 직쇄 알코올로서는 1-도데칸올, 1-테트라데칸올, 1-헥사데칸올, 스테아릴알코올 등을 들 수 있고, 그 중에서도 1-도데칸올이 폴리이소부틸렌과의 상용성이나, 비소프롤롤의 안정화가 우수하다는 점에서 바람직하다. 또한, 폴리이소부틸렌과의 상용성을 얻기 어려운 경우에는, 예를 들어 탄소수 16 내지 28, 바람직하게는 탄소수 18 내지 24의 분지쇄 장쇄 알코올을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 2-헥실데칸올, 이소스테아릴알코올, 2-옥틸도데칸올, 2-데실테트라데칸올 등을 들 수 있고, 그 중에서도 2-옥틸도데칸올이 폴리이소부틸렌과의 상용성이 우수함과 함께, 비소프롤롤의 용해성을 향상시킬 수 있다는 점에서 바람직하다.

유기 액상 성분으로서, 지방산 알킬에스테르를 단독으로 사용해도 상술한 효과가 충분히 얻어지지만, 지방산 알킬에스테르 및 장쇄 알코올을 조합하여 사용하면, 비소프롤롤의 투과성 및 용해성, 나아가 점착제층의 피부 접착성이 한층 더 향상된다는 점에서 바람직하다. 지방산 알킬에스테르 (c)와 장쇄 알코올 (d)의 배합 중량비(c:d)는, 바람직하게는 1:0.01 내지 1:0.5, 보다 바람직하게는 1:0.01 내지 1:0.4, 더욱 바람직하게는 1:0.05 내지 1:0.4이다. 이들 2종의 유기 액상 성분 중, 지방산 알킬에스테르 (c)에 대한 장쇄 알코올 (d)의 배합 중량비(d/c)가 0.01 이상이면, 비소프롤롤의 투과성 및 용해성, 그리고 점착제층의 피부 접착성의 향상이 보이지만, 0.5를 초과하면, 지방산 알킬에스테르 (c)의 배합 비율이 상대적으로 감소하기 때문에, 고레벨로 경피 흡수 촉진을 지속시키는 것이 곤란해질 우려가 있다.

상기한 바와 같이, 유기 액상 성분은 투과 촉진제로서 유효하게 작용하는 경우가 많으며, 그 때에는 유기 액상 성분의 함유량을 증량함으로써, 비소프롤롤의 피부 투과성이 향상된다. 즉, 점착제층에 유기 액상 성분을 다량으로 함유시킴으로써, 피부 투과성이 보다 높고, 또한 피부 투과성을 제어하기 쉬운 조성으로 되기 때문에, 부착 제제로서 이상적인 점착제의 조성이라고 할 수 있다. 또한, 점착제층에 유기 액상 성분을 함유시킴으로써, 점착제층에 적당한 유연성 및 피부 접착성을 부여할 수 있다.

유기 액상 성분을 사용하는 경우, 점착제층으로부터의 유기 액상 성분의 비어져 나옴을 방지하기 위하여, 유기 액상 성분의 함유량은, 점착제층의 전체 중량에 대하여 바람직하게는 5중량％ 내지 70중량％, 보다 바람직하게는 10중량％ 내지 65중량％, 더욱 바람직하게는 20중량％ 내지 50중량％이다.

본 발명의 부착 제제에 있어서는, 점착제층에 상기 이외의 성분을 적절히 첨가해도 된다. 예를 들어, 점착제층 중에서의 비소프롤롤의 용해성을 더 높이고, 보다 양호한 피부 저자극성을 얻기 위해서는, 필요에 따라 점착제층 중에 상기 이외의 액상 또는 페이스트상의 유기 성분을 포함하는 용해 보조제를 배합할 수 있다. 이러한 용해 보조제는, 점착제와의 상용성이 우수하며, 비소프롤롤을 충분히 용해하고, 점착제층으로부터 비소프롤롤이 번져 나올(블리드할) 우려가 적고, 점착 특성이나 약물 방출성에 악영향을 미치지 않는 것이면 된다. 구체적으로는, 올레산, 미리스트산, 카프르산 등의 지방산, 아디프산, 세바스산 등의 디카르복실산 등의 유기산과, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류와의 에스테르류; 글리세린, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올이나 그들의 디, 트리에스테르류; 다가 알코올과, 트리아세틴 등의 유기산과의 에스테르류; 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 폴리에테르류; 기타 크로타미톤 등을 들 수 있다.

또한, 점착제층의 응집력을 향상시키기 위하여, 소망에 따라, 점착제층에 적당한 충전제를 함유시킬 수 있다. 이러한 충전제로서는 특별히 한정되지 않지만, 실리카, 산화티타늄, 산화아연, 산화마그네슘, 산화철, 수산화알루미늄, 탈크, 카올린, 벤토나이트, 황산바륨, 탄산칼슘 등의 무기 미립자, 유당, 카본 블랙, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리우레탄, 폴리아미드, 셀룰로오스류, 아크릴 수지 등의 유기 미립자, 나아가 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리우레탄, 폴리아미드, 셀룰로오스류, 아크릴 수지, 유리 등의 섬유를 들 수 있다.

또한, 소망에 따라, 점착제층에 적당한 연화제를 함유시킴으로써, 점착제층에 적당한 피부 접착력이나 태크를 부여할 수 있다. 이러한 연화제로서는 특별히 한정되지 않지만, 액상 폴리부텐, 액상 폴리이소프렌 등의 액상 고무나, 유기 액상 성분 중에서도 유동 파라핀, 스쿠알란, 스쿠알렌 등의 액상 탄화수소 등을 들 수 있다. 또한, 소망에 따라 커버 테이프 등을 본 발명의 부착 제제의 일부나 전체면을 덮도록 부착하여 피부 접착성을 보강하고, 피부에의 밀착성을 보완해도 된다.

본 발명에 있어서, 점착제로서 제1 폴리이소부틸렌을 사용하는 경우, 다량의 유기 액상 성분을 함유시키는 것이 가능해져, 그 결과, 유기 액상 성분에 의한 약물의 흡수 촉진 효과와 용해성 향상 효과를 충분히 얻을 수 있다. 이에 의해, 응집력의 저하를 억제하고, 점착제 잔류 등이 없는 부착 제제로 하는 것이 가능해진다. 또한, 점착성 부여제에 대해서도, 상술한 연화점의 온도 범위 중에서 보다 높은 것을 사용함으로써, 응집력의 향상뿐만 아니라, 피부 접착성의 향상도 동시에 달성하는 것이 가능해진다. 또한, 점착제층의 두께는, 통상 10㎛ 내지 300㎛, 바람직하게는 10㎛ 내지 250㎛, 더욱 바람직하게는 15㎛ 내지 250㎛이다.

비소프롤롤의 경시 안정성을 향상시키기 위해서는, 점착제층의 함수율은 10,000ppm 이하이고, 바람직하게는 200ppm 내지 10,000ppm이다.

점착제층의 함수율의 바람직한 범위의 하한값은, 부착 제제의 제조시에 있어서의 수분 제어의 가능성의 관점에서, 예를 들어 200ppm, 300ppm, 400ppm, 500ppm, 600ppm, 700ppm, 800ppm, 900ppm, 1,000ppm, 1,500ppm, 2,000ppm, 2,500ppm, 3,000ppm, 3,500ppm 또는 4,000ppm일 수 있다. 점착제층의 함수율의 바람직한 범위의 상한값은, 비소프롤롤의 안정성의 관점에서, 예를 들어 10,000ppm, 9,500ppm, 9,000ppm, 8,500ppm, 8,000ppm, 7,500ppm, 7,000ppm, 6,500ppm, 6,000ppm, 5,500ppm 또는 5,000ppm일 수 있다. 여기서, 점착제층의 함수율이란, 칼 피셔 전량 적정법에 의해 측정되는, 점착제층 중에 포함되는 물의 중량의 비율(점착제층의 총 중량에 대한 물의 중량의 비율)을 의미하며, 본 명세서에 있어서는, 후술하는 실시예에 기재된 측정 조건에서 측정되는 값이다.

부착 제제의 점착제층의 함수율은, 외부 환경(분위기)의 상대 습도에 의존하여 변동되며, 시간의 경과와 함께, 그 온습도에 있어서의 평형 함수율로 수렴된다. 즉, 외부 환경(분위기)의 상대 습도가 높으면, 점착제층이 수분을 흡수, 흡착하거나 하여 점착제층의 함수율이 상승한다. 반대로, 외부 환경(분위기)의 상대 습도가 낮으면, 점착제층으로의 수분의 흡착이 억제됨과 함께 점착제층으로부터 수분이 방출되거나 하여 점착제층의 함수율이 감소한다. 따라서, 외부 환경(분위기)의 온도 및/또는 상대 습도를 조정함으로써, 점착제층의 함수율을 제어할 수 있다. 또한, 외부 환경(분위기)의 온도 및 상대 습도의 조정은, 공지된 공조 설비로 적절히 행할 수 있다.

예를 들어, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 제조 공정에 있어서, 펀칭 가공이나 포장 단계의 분위기를, 온도=20±10℃ 및 상대 습도=30±10％로 유지하고, 이러한 환경하에서, 부착 제제를 30분 내지 48시간 유지함으로써, 점착제층의 함수율을 상기 범위로 제어할 수 있다.

본 발명의 부착 제제에 있어서는, 사용시까지 점착제층의 점착면을 보호하기 위하여, 점착면에 박리 라이너가 적층되어도 된다. 이러한 박리 라이너로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 점착제층과의 접촉면에 실리콘 수지, 불소 수지 등을 도포함으로써 박리 용이 처리가 실시된, 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 필름, 상질지, 글라신지 등의 종이, 또는 상질지 혹은 글라신지 등과 폴리올레핀의 라미네이트 필름 등이 사용된다. 박리 라이너의 두께는, 바람직하게는 10㎛ 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 25㎛ 내지 150㎛이다.

본 발명의 목적에는, 박리 라이너로서는, 배리어성, 가격 등의 점에서 폴리에스테르(특히, 폴리에틸렌테레프탈레이트) 수지를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 이 경우, 취급성의 점에서 25㎛ 내지 100㎛ 정도의 두께를 갖는 것이 바람직하다.

본 발명의 부착 제제의 형상으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 테이프형, 시트형을 포함한다.

본 발명의 부착 제제는, 예를 들어 점착제, 비소프롤롤, 필요에 따라 점착성 부여제, 유기 액상 성분 등을 포함하는 점착제 조성물을 톨루엔 등의 적당한 용매에 용해하고, 얻어진 용액을 박리 라이너 상에 도포, 건조하여 점착제층을 형성하고, 점착제층 상에 지지체를 적층함으로써 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어, 상기 점착제 용액을 지지체에 직접 도포, 건조하여 지지체 상에 점착제층을 형성하여 제조할 수 있다. 또한, 점착제층을 형성할 때 점착제 조성물의 용액을 한번에 두껍게 도포하면 균일하게 건조하는 것이 곤란한 경우가 있기 때문에, 점착제층의 두께를 충분한 것으로 하기 위하여, 2번 이상으로 나누어 도포 시공해도 된다.

또한, 부착 제제 측면으로부터의 점착제층의 함유 성분의 번짐을 방지하기 위하여, 부착 제제의 주변부를 가압하고, 주변부에서의 점착제층의 두께를 저감한 형상으로 할 수도 있다.

본 발명의 부착 제제는, 사용시까지 내투습성 주머니체에 봉입되어, 포장체로서 보존 또는 운반하는 것이 바람직하다. 이러한 포장체의 형성 방법으로서는, 예를 들어 1매의 부착 제제, 혹은 몇 매 겹친 부착 제제를 내투습성 주머니체를 구성하는 포장재에 의해 포장하고, 그 주변을 히트 시일하여 밀봉하는 방법을 들 수 있다. 상기 포장재로서는, 예를 들어 시트형 또는 필름형의 것을 들 수 있고, 점착제층의 함수율의 제어, 및 포장의 용이성이나 기밀성의 관점에서, 수분 불투과성을 나타내면서 히트 시일 가능한 것이 바람직하다. 구체적으로는, 폴리에틸렌, 아이오노머 수지, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 에틸렌-비닐알코올 공중합체, 폴리아크릴로니트릴계 공중합체, 폴리비닐알코올계 공중합체 등의 히트 시일성을 갖는 플라스틱 시트에, 폴리에스테르 필름이나 금속박 등의 가스 또는 수분 불투과성 필름을 적층한 포장재를 사용하는 것이 바람직하다. 가스 또는 수분 불투과성 필름을 사용함으로써, 포장체 내에 건조제를 봉입하거나, 또는 포장재 자체에 건조제를 함유시킬 필요없이, 점착제층의 수분 함량을 상기와 같이 제어할 수 있다.

상기 포장재로서는, 통상, 두께 10㎛ 내지 200㎛의 것이 사용된다.

또한, 상기 포장재로서는, 최내층(비소프롤롤 함유 부착 제제를 내투습성 주머니체에 봉입했을 때, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 근위측에 위치하는 층)에 배리어성이 높은 아크릴로니트릴계 수지를 사용한 것이 보다 바람직하다. 아크릴로니트릴계 수지는, 아크릴로니트릴계 수지층의 성상 균일성의 관점에서, 아크릴로니트릴을 주요 구조 단위로 하는 공중합체인 것이 바람직하고, 당해 공중합체는, 구조 단위로서, 적어도 아크릴로니트릴과, 부타디엔 등의 고무 성분, 및/또는 알킬기의 탄소수가 1 내지 6인 (메트)아크릴산 알킬에스테르를 포함하는 공중합체인 것이 바람직하다. 또한, 당해 공중합체에 있어서, 아크릴로니트릴의 함유량은 50중량％ 내지 90중량％인 것이 바람직하고, 특히 바람직한 공중합체는, 아크릴로니트릴 50중량％ 내지 90중량％, 부타디엔 등의 고무 성분 2중량％ 내지 12중량％, 알킬기의 탄소수가 1 내지 6인 (메트)아크릴산 알킬에스테르 8중량％ 내지 38중량％의 조성을 갖는 단량체 성분을 공중합시켜 이루어지는 공중합체이다. 또한, 당해 공중합체의 공중합 형태는, 랜덤 공중합이어도, 블록 공중합이어도, 그래프트 공중합이어도 되지만, 생리 활성 성분에 대한 비흡착성이 우수한 폴리아크릴로니트릴의 특징과, 충격 흡수성이 우수한 고무 성분의 특징을 효율적으로 겸비할 수 있는 그래프트 공중합 형태가 바람직하며, 이러한 특징을 저해하지 않는 정도이면 랜덤 공중합이나 블록 공중합이 적절히 가해져도 된다.

또한, 본 발명에서의 아크릴로니트릴계 수지의 조성 분석은, 이하의 방법에 따른 것이다.

즉, 포장재로부터 아크릴로니트릴계 수지층을 깎아낸 시료에 대하여, CHN 원소 분석을 행하여, 질소 함유량에 의해 아크릴로니트릴의 함유량을 산출한다. 또한 ¹H-NMR 및 ¹³C-NMR(중 디메틸술폭시드(DMSO) 중, 80℃)의 스펙트럼에 의해, 고무 성분 및 알킬기의 탄소수가 1 내지 6인 (메트)아크릴산 알킬에스테르 성분의 분자 구조와 중량비를 구하고, 상기 3성분의 중량비를 구한다.

아크릴로니트릴계 수지층의 두께는, 부착 제제의 종류 등에 따라 적절히 설정되며, 특별히 제한되지 않지만, 부착 제제 중의 생리 활성 성분에 대한 비투과성 및 비흡착성이 양호하게 발휘되고, 또한 수분 불투과성을 가지면서, 부착 제제의 포장재로서의 적당한 유연성과 강성을 확보한다는 관점에서, 5㎛ 내지 100㎛가 바람직하고, 5㎛ 내지 80㎛가 보다 바람직하고, 5㎛ 내지 50㎛가 가장 바람직하다.

또한, 부착 제제의 측면으로부터 점착 성분의 흘러나옴 등이 일어난 경우, 포장체로부터의 취출 등의 취급성의 악화가 우려되기 때문에, 포장재에 엠보싱 가공을 실시하거나, 전술한 박리 라이너 부분을 부착 제제 본체보다 약간 크게 하는 드라이 에지 가공이나, 접촉 면적이 작아지도록 가공하는 블리스터 성형 등, 포장 형태를 궁리하는 것이 바람직하다.

본 발명의 부착 제제는, 사용 직전에 상기 포장체를 찢거나 하여 부착 제제를 취출하고, 박리 라이너를 박리하여 노출된 점착면을 피부면에 부착하여 사용할 수 있다.

본 발명의 부착 제제의 용법은, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 상이하다.

본 발명의 부착 제제의 부착 면적은, 상기 비소프롤롤의 인간 피부에 대한 투과 속도의 최댓값을 채용하면서, 유효량의 비소프롤롤의 투여를 달성하기 위하여 고려할 수 있다. 부착 제제의 부착 면적은, 바람직하게는 3cm² 내지 50cm², 보다 바람직하게는 3cm² 내지 48cm², 더욱 바람직하게는 4cm² 내지 45cm²이다.

부착 제제의 부착 면적이 3cm²보다 작으면, 부착 조작이 곤란해질 우려가 있고, 50cm²보다 크면, 부착시에 환자에게 스트레스를 줄 우려가 있다. 약효를 강하게 필요로 하는 경우에는 2매 이상을 동시에 부착하는 것도 가능하다.

본 발명의 비소프롤롤 함유 부착 제제에서는, 피부 부착 직후부터 24시간 경과까지의 비소프롤롤 방출 속도의 최댓값을 30μg/cm²/시간 이하로 하고, 또한 피부 부착 후 24시간 경과시에 있어서의 비소프롤롤 방출 속도를 10μg/cm²/시간 이하로 하도록 제어된다.

<실시예>

이하에 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 후기에 있어서 「부」 혹은 「％」로 되어 있는 것은, 「중량부」혹은 「중량％」를 의미한다.

[실시예 1]

고분자량 폴리이소부틸렌(점도 평균 분자량=4,000,000) 15.1부, 중분자량 폴리이소부틸렌(점도 평균 분자량=55,000) 26.1부, 지환족 포화 탄화수소 수지(점착성 부여제) 27.4부, 미리스트산 이소프로필(유기 액상 성분) 30.0부, 비소프롤롤(프리체) 1.4부를 톨루엔에 혼합하여, 점착제 조성물의 점조 톨루엔 용액을 조제하였다. 얻어진 용액을, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)제 박리 라이너(두께 75㎛) 상에 건조 후의 두께가 160㎛로 되도록 도포하고, 이것을 열풍 순환식 건조기 중에서 100℃에서 5분간 건조하여 점착제층을 형성하였다.

이 점착제층을, 두께 2㎛의 PET제 필름과 PET제 부직포(단위 면적당 중량 =12g/m²)의 적층 필름인 지지체의 부직포측에 접합하고, 36cm²(6cm×6cm)의 크기로 펀칭한 후, 부착 제제의 주변부를 가압(4.9MPa)하여 비소프롤롤 함유 부착 제제를 얻었다.

비소프롤롤 함유 부착 제제의 제조 공정에 있어서, 상기 펀칭 가공시의 분위기를 온도=20±10℃ 및 상대 습도=30±10％로 유지하고, 이러한 환경하에서 24시간 유지함으로써, 부착 제제의 점착제층의 수분 함량을 조절하였다.

얻어진 비소프롤롤 함유 부착 제제를, PET제 필름(두께=12㎛)/알루미늄박(두께=9㎛)/아크릴로니트릴계 수지 필름(두께=30㎛)을 드라이 라미네이트로 적층한 포장재에 의해, 온도=20±10℃ 및 상대 습도=30±10％의 분위기하에 밀봉하여, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장체(9cm×9cm)를 얻었다.

[실시예 2]

불활성 가스 분위기하에 있어서, 아크릴산 2-에틸헥실 70.0부, 히드록시에틸 아크릴아미드 5.0부, 및 N-비닐-2-피롤리돈 25.0부와, 중합 개시제로서의 아조비스이소부티로니트릴 0.2부를 아세트산 에틸 중, 60℃로 용액 중합시켜 아크릴계 점착제 용액을 조제하였다. 이 아크릴계 점착제 용액 65.0부와, 유기 액상 성분으로서의 미리스트산 이소프로필 30.0부, 및 비소프롤롤(프리체) 5.0부를 혼합하여, 점착제 조성물의 점조 아세트산 에틸 용액을 조제하였다. 얻어진 용액을, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)제 박리 라이너(두께 75㎛) 상에 건조 후의 두께가 45㎛로 되도록 도포하고, 이것을 열풍 순환식 건조기 중에서 100℃에서 5분간 건조하여 점착제층을 형성하였다.

이 점착제층을, 두께 2㎛의 PET제 필름과 PET제 부직포(단위 면적당 중량 =12g/m²)의 적층 필름인 지지체의 부직포측에 접합하고, 36cm²(6cm×6cm)의 크기로 펀칭하여 비소프롤롤 함유 부착 제제를 얻었다.

[비교예 1]

상기 실시예 2의 부착 제제의 조제에 사용한 아크릴계 점착제 용액 60.0부와, 유기 액상 성분으로서의 상기 미리스트산 이소프로필 30.0부와, 폴리비닐피롤리돈 5.0부와, 상기 비소프롤롤(프리체) 5.0부를 혼합하여, 점착제 조성물의 점조 아세트산 에틸 용액을 조제하였다. 얻어진 용액을, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)제 박리 라이너(두께 75㎛) 상에 건조 후의 두께가 45㎛로 되도록 도포하고, 이것을 열풍 순환식 건조기 중, 100℃에서 5분간 건조하여 점착제층을 형성하였다. 이 점착제층을, 두께 2㎛의 PET제 필름과 PET제 부직포(단위 면적당 중량 =12g/m²)의 적층 필름인 지지체의 부직포측에 접합하고, 36cm²(6cm×6cm)의 크기로 펀칭한 후, 부착 제제의 주변부를 상기 실시예 1의 경우와 마찬가지로 가압하여 비소프롤롤 함유 부착 제제를 얻었다.

얻어진 비소프롤롤 함유 부착 제제를, PET제 필름(두께=12㎛)/알루미늄박(두께=9㎛)/아크릴로니트릴계 수지 필름(두께=30㎛)을 드라이 라미네이트로 적층한 포장재에 의해 밀봉하여, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장체(9cm×9cm)를 얻었다.

또한, 본 비교예의 비소프롤롤 함유 부착 제제의 제조 공정에 있어서는, 펀칭 가공시 및 포장시의 부착 제제의 수분 함량의 조절은 행하지 않았다.

[비교예 2]

상기 실시예 2의 부착 제제의 조제에 사용한 아크릴계 점착제 용액 55.0부와, 유기 액상 성분으로서의 상기 미리스트산 이소프로필 30.0부와, 상기 폴리비닐피롤리돈 10.0부와, 상기 비소프롤롤(프리체) 5.0부를 혼합하여, 점착제 조성물의 점조 아세트산 에틸 용액을 조제하였다. 얻어진 용액을, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)제 박리 라이너(두께 75㎛) 상에 건조 후의 두께가 45㎛로 되도록 도포하고, 이것을 열풍 순환식 건조기 중, 100℃에서 5분간 건조하여 점착제층을 형성하였다. 이 점착제층을, 두께 2㎛의 PET제 필름과 PET제 부직포(단위 면적당 중량 =12g/m²)의 적층 필름인 지지체의 부직포측에 접합하고, 36cm²(6cm×6cm)의 크기로 펀칭한 후, 부착 제제의 주변부를 상기 실시예 1의 경우와 마찬가지로 가압하여 비소프롤롤 함유 부착 제제를 얻었다.

[시험예 1] 점착제층의 함수율

온도 23±2℃ 및 상대 습도 40±5％로 제어된 환경하에서, 상기 각 실시예 및 비교예의 포장체를 개봉하고, 취출한 각 비소프롤롤 함유 부착 제제를 각각 7.5cm²로 펀칭하여 시험편을 작성하였다. 그 후, 시험편으로부터 박리 라이너를 제거하여 수분 기화 장치로 투입하였다. 또한, 상기 처리는, 포장체의 개봉으로부터 1분 이내에 완료시켰다.

수분 기화 장치 내에서 시험편을 140℃로 가열하고, 이에 의해 발생한 수분을, 질소를 캐리어로 하여 적정 플라스크로 도입하고, 칼 피셔 전량 적정법에 의해 점착제층의 함수율(점착제층의 총 중량에 대한 수분의 중량 비율(ppm))을 측정하였다.

[시험예 2] 비소프롤롤의 안정성

실시예 1, 2 및 비교예 1, 2의 포장체를, 50±5℃로 제어된 항온기 내에 1개월간 보존하였다. 보존 전 및 1개월 보존 후의 부착 제제로부터, 실시예 1의 부착 제제에 대해서는 테트라히드로푸란, 실시예 2, 비교예 1 및 2의 부착 제제에 대해서는 메탄올에 의해 추출하고, 얻어진 추출액을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다. HPLC에 있어서 검출되는, 비소프롤롤의 분해 또는 변성에 의해 생긴다고 추정되는 유연(類緣) 물질에 대하여, 비소프롤롤의 피크 면적에 대한 상기 유연 물질의 전체 피크 면적의 면적비를 산출하고, 유연 물질 함유량(％)으로서 나타냈다.

(HPLC의 측정 조건)

칼럼: 내경 4.6mm, 길이 15cm의 스테인리스관에 입자 직경이 3㎛인 액체 크로마토그래피용 옥틸실릴화 실리카 겔을 충전한 것

칼럼 온도: 40℃

이동상:

이동상 A(인산 완충액(pH2.5))

이동상 B(인산 완충액(pH2.5)/아세토니트릴=1/4)

용출 조건: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 바꾸어 농도 구배 제어한다

유량: 1.2mL/분

검출기: 자외 흡광 광도계(파장: 225nm)

시험예 1, 2의 결과를 표 1에 나타냈다.

표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1, 2의 부착 제제에서는, 점착제층의 함수율이 각각 395ppm 및 6,740ppm이고, 시료 조제 직후의 유연 물질 함유량은 0.5％ 이하로 낮고, 50℃에서 1개월 보존 후에 있어서도 유연 물질 함유량은 1.0％ 이하로 낮은 수준으로 유지되었다.

이에 반해, 비교예 1, 2의 부착 제제에서는, 점착제층 중의 함수율이 10,000ppm을 초과했으며, 50℃에서 1개월 보존한 후에는, 유연 물질 함유량은 2.0％ 이상이며, 부착 제제에서의 비소프롤롤의 안정성이 나쁨이 보였다.

본 발명을 특정한 형태를 참조하여 상세하게 설명했지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 여러가지 변경 및 수정이 가능하다는 것은, 당업자에게 있어서 명확하다.

또한, 본 출원은 2013년 9월 6일자로 출원된 일본 특허 출원(일본 특허 출원 제2013-185598호)에 기초하고 있으며, 그 전체가 인용에 의해 원용된다.

<산업상 이용가능성>

본 발명에 따르면, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장시에, 건조제를 사용하지 않아도, 점착제층 중의 비소프롤롤의 경시적인 가수분해가 억제되어, 경시 안정성 및 신뢰성이 상승된 비소프롤롤 함유 부착 제제를 제공할 수 있다. 또한, 사용성 및 휴대성이 우수한 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장체를 제공할 수 있다.

Claims

지지체와, 그 적어도 편면에 형성된, 비소프롤롤을 함유하는 점착제층을 갖고, 상기 점착제층의 함수율이 10,000ppm 이하인, 비소프롤롤 함유 부착 제제.
제1항에 있어서, 상기 점착제층의 함수율이 200ppm 내지 10,000ppm인, 비소프롤롤 함유 부착 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 점착제층이, 아크릴계 점착제 및 고무계 점착제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 점착제를 함유하는, 비소프롤롤 함유 부착 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점착제층의 점착면에 임시 부착된 박리 라이너를 더 구비하는, 비소프롤롤 함유 부착 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 비소프롤롤 함유 부착 제제가, 내투습성 주머니체 내에 봉입되어 있는, 비소프롤롤 함유 부착 제제의 포장체.
제5항에 있어서, 상기 내투습성 주머니체가, 아크릴로니트릴계 수지층과, 수분 불투과성층이 적층되어 이루어지는 포장재를, 상기 아크릴로니트릴계 수지층이, 상기 비소프롤롤 함유 부착 제제의 근위측에 위치하도록 밀봉한 것인, 포장체.
제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 내투습성 주머니체 내에 건조제가 봉입되어 있지 않은, 포장체.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내투습성 주머니체가, 건조제를 함유하지 않는 포장재에 의해 형성되어 있는, 포장체.