JP6318355B2 - ビソプロロール含有貼付製剤 - Google Patents

Description

本発明は、皮膚を通してビソプロロールを生体内へ持続的に吸収させるための、ビソプロロール含有貼付製剤に関する。

近年、薬物を、皮膚を通して生体内へ投与するために皮膚貼付型の貼付製剤が種々開発されており、これらの中で特に全身性の薬理作用を発揮する薬物を含有した貼付製剤が注目されている。これらの貼付製剤は、支持体に、アクリル系粘着剤やゴム系粘着剤などの粘着剤に各種の経皮吸収性薬物を混合した粘着剤層を形成したものであって、皮膚に貼付することにより薬物が皮膚を通して持続的に体内に吸収されるものであり、優れた薬理作用を発揮するものである。

しかし、これらの貼付製剤は、保存中に貼付製剤が着色するものや、粘着力が低下するものがあった。

このような着色を抑制するために、例えば２−メルカプトベンズイミダゾールや没食子酸プロピルなどの分解抑制剤（抗酸化剤、安定化剤）などを粘着剤層に添加する方法（特許文献１）などが提案されている。

特開平１１−７９９７８号公報

本発明の目的は、保存中のビソプロロール含有貼付製剤の粘着力低下や着色等を抑制することにある。

本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、ビソプロロール含有貼付製剤において、粘着剤層中のハロゲン原子の含有量を０．０１〜１００重量ｐｐｍとすることにより、該貼付製剤の粘着力低下や着色等を抑制することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

上記知見に基づく本発明は以下の通りである。
［１］ 支持体の片面に、ビソプロロールと粘着剤とを含有する粘着剤層が積層されたビソプロロール含有貼付製剤であって、粘着剤層中のハロゲン原子の含有量が０．０１〜１００重量ｐｐｍであることを特徴とするビソプロロール含有貼付製剤。
［２］ ハロゲン原子の含有量がフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子の合計含有量である前記［１］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
［３］ ビソプロロールがその塩を含む前記［１］または［２］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
［４］ 前記塩が無機酸塩である前記［３］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。

本発明によれば、保存中のビソプロロール含有貼付製剤の粘着力低下や着色等を抑制することができる。

本発明のビソプロロール含有貼付製剤の一実施形態を示す模式的な断面図である。

図１は、本発明のビソプロロール含有貼付製剤（以下「貼付製剤」と略称することがある）の一実施形態を示す模式的な断面図である。図１に示す貼付製剤１０は、支持体１と、該支持体１の片面に積層された粘着剤層２と、その表面に積層された剥離ライナー３とを備える。なお剥離ライナー３は無くてもよい。粘着剤層２は、ビソプロロールと粘着剤とを含有する。

本発明は、ビソプロロール含有貼付製剤における粘着剤層中のハロゲン原子の含有量を０．０１〜１００重量ｐｐｍに制御することを特徴とする。ハロゲン原子の含有量を制御することによって、保存中の貼付製剤の粘着力低下や着色等を抑えることができる。また粘着剤層中に０．０１重量ｐｐｍ以上のハロゲン原子を含めることによって、粘着剤層が皮膚への貼付時に皮膚表面に対して抗菌作用を与えることが推察される。ハロゲン原子の含有量は、好ましくは０．０１〜５０重量ｐｐｍであり、より好ましくは０．０１〜４０重量ｐｐｍである。

ここでハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。本発明では、特定のハロゲン原子含有量を有するビソプロロールを選別し、あるいは後述する方法によって精製したビソプロロールを使用することによって、粘着剤層中のハロゲン原子の含有量を０．０１〜１００重量ｐｐｍに制御させている。

粘着剤層中のハロゲン原子の含有量は、公知の方法（例えば、イオンクロマトグラフィー）によって測定することができる。ハロゲン原子の含有量の測定方法の一例としては、例えば、貼付製剤の粘着剤層を約１０〜３０ｍｇ採取したものを試料とし、その重量を測定し、その試料を自動試料燃焼装置にて９００〜１０００℃の条件で燃焼させ、発生したハロゲンガスまたはハロゲン化水素ガスを吸収液（純水等）に吸収させる。吸収液に吸収されたハロゲン原子をＪＩＳ Ｋ ０１２７（イオンクロマトグラフ法（電気伝導度検出器））に従い測定し、ハロゲン原子の含有量を算出する。

本発明で使用するビソプロロールは高選択性のβ１遮断薬であり、その化学名は（２ＲＳ）−１−（４−｛［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］メチル｝フェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロパン−２−オールである。本発明の貼付製剤には、フリー体（遊離塩基）のビソプロロールを使用する。このビソプロロールと共に、ビソプロロール塩を使用してもよい。ビソプロロール塩としては、例えば、ビソプロロール塩酸塩等の無機酸塩、ビソプロロールフマル酸塩、ビソプロロールメタンスルホン酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。ビソプロロールおよびその塩は、公知の方法に従って製造することができる。

粘着剤層中のビソプロロールの含有量は、適宜設定することができるが、通常０．５〜４０重量％、好ましくは０．５〜３０重量％である。この含有量が０．５重量％以上であれば、治療に有効な量の薬物放出が期待できる。一方、この含有量が４０重量％以下であれば、治療効果を発現できると共に経済的に有利であり、３０重量％以下であれば、経済的により有利である。

粘着剤層中のハロゲン原子の含有量を制御するために、例えば、ビソプロロール塩（例えば、その塩酸塩）を一般的な精製方法によって制限したビソプロロールを使用してもよい。一般的な精製方法としては、例えば、溶媒抽出、溶解度差、結晶化、吸着処理、クロマトグラフィー、膜処理などが挙げられる。ビソプロロール中のビソプロロール塩の含有量は、好ましくは０．００１〜８重量％、より好ましくは０．００１〜４重量％である。

本発明に用いられる粘着剤は特に限定されないが、好適には非水溶性粘着剤が挙げられる。非水溶性粘着剤としては、例えば、アクリル系重合体を含むアクリル系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン等を含むゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン等を含むシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等を含むビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体等を含むビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分とエチレングリコール等との多価アルコール成分からなるポリエステルを含むポリエステル系粘着剤；等が挙げられる。これらの中で、ゴム系粘着剤およびアクリル系粘着剤が好ましく、ゴム系粘着剤がより好ましい。

ゴム系粘着剤を使用する場合、粘着剤層中のその含有量は、好ましくは１５〜６０重量％、より好ましくは１５〜５５重量％である。好ましいゴム系粘着剤としては、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ブチルゴム、およびスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体から選ばれる少なくとも１種を粘着剤中１５重量％以上の量で含有するゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、薬物安定性が高く、必要な接着力および凝集力が両立できる観点から、ポリイソブチレンが好適に使用される。ゴム系粘着剤は、１種のみのポリイソブチレンを含有してもよく、また分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを含有してもよい。

ゴム系粘着剤として１種のみのポリイソブチレンを使用する場合、粘着剤層中のポリイソブチレンの含有量は、好ましくは１５〜６０重量％、より好ましくは１５〜５５重量％である。この含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、６０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。

ポリイソブチレンの分子量は特に限定されないが、１種のみのポリイソブチレンを使用する場合、その粘度平均分子量は、好ましくは４０，０００〜５，５００，０００、より好ましくは４５，０００〜５，０００，０００である。粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、５，５００，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。

粘着剤層の適度な凝集力と、適度な柔軟性および皮膚接着性とを容易に両立するためには、分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを含有するゴム系粘着剤を使用することが好ましい。本明細書において「分子量の異なる２種以上のポリイソブチレン」とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される分子量分布のピークを、二つ以上の独立した領域に有するポリイソブチレン（即ち、分子量分布のピークが一つであるポリイソブチレンを２種以上含有する混合物）をいう。なお、通常のポリイソブチレンの分子量分布のピークは概して一つである。この「分子量が異なる２種以上のポリイソブチレン」には、粘度平均分子量が異なる２種以上のポリイソブチレン、例えば、第１のポリイソブチレンと、第１のポリイソブチレンよりも相対的に分子量の低い第２のポリイソブチレンが含まれている。第１のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な凝集力を付与し、また第２のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な柔軟性および皮膚接着性を付与することができる。

第１のポリイソブチレンと第２のポリイソブチレンとの分子量は特に限定されるものではないが、良好な接着性やビソプロロールの充分な放出性を得るためには、第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量は、好ましくは１，８００，０００〜５，５００，０００、より好ましくは２，０００，０００〜５，０００，０００であり、かつ第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量は、好ましくは４０，０００〜８５，０００、より好ましくは４５，０００〜６５，０００である。第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が１，８００，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、５，５００，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。また、第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層にベトツキ感が発現し、また皮膚を汚染するおそれがあり、他方、８５，０００を超えると粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。なお、第１および第２のポリイソブチレンは、それぞれの分子量分布の範囲内で２種以上を組み合わせて用いることができる。

本明細書において粘度平均分子量とは、シュタウディンガーインデックス（Ｊ_０）を２０℃にてウベローデ粘度計のキャピラリーのフロータイムから下記式（１）（Schulz-Blaschke式）により算出し、このＪ_０値を用いて下記式（２）により求められる値をいう。
Ｊ_０＝η_ＳＰ／ｃ（１＋０．３１η_ＳＰ）（ｃｍ^３／ｇ） （Schulz-Blaschke式） （１）
η_ＳＰ＝ｔ／ｔ_ｏ−１
ｔ：溶液のフロータイム （Hagenbach-Couette補正式による）
ｔ_０：溶媒のフロータイム （Hagenbach-Couette補正式による）
ｃ：溶液の濃度（ｇ／ｃｍ^３）
Ｊ_０＝３．０６×１０^−２Ｍｖ^０．６５ （２）
Ｍｖ：粘度平均分子量

ゴム系粘着剤として分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを使用する場合、粘着剤層中のポリイソブチレンの合計含有量は、好ましくは１５〜６０重量％、より好ましくは１５〜５５重量％である。ポリイソブチレンの合計含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、６０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。

ゴム系粘着剤として分子量の異なる２種のポリイソブチレンを使用する場合、第１のポリイソブチレン（ａ）と、第２のポリイソブチレン（ｂ）との重量比（ａ：ｂ）は、好ましくは１：０．１〜１：３、より好ましくは１：０．１〜１：２．５、さらに好ましくは１：０．３〜１：２である。これら２種のポリイソブチレンのうち、第２のポリイソブチレン（ｂ）の割合が前記上限を超えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなるおそれがあり、他方、下限未満であると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなるおそれがある。

好ましいアクリル系粘着剤としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの重合体を粘着剤中に好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上の量で含有するアクリル系粘着剤が挙げられる。該重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体または共重合体のいずれでもよい。即ち、（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。ここで、（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキル基の炭素数は、好ましくは４〜１２である。該アルキル基は、直鎖でも、分岐鎖でもよい。該アルキル基としては、例えば、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、へキシル、へプチル、オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、イソノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。これらの中で２−エチルヘキシルが好ましい。

また、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、これと共重合可能な他の単量体との共重合体でもよい。他の単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸等のカルボキシ基を有する単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸等のスルホ基を有する単量体；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル等のヒドロキシ基を有する単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド等のアミド基を有する単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル等の（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチル、（メタ）アクリル酸エトキシエチル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリル等の（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコール、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコール、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコール、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコール等の（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等のビニル系化合物等が挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよび他の単量体はいずれも、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。この共重合体中の（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位の量は、好ましくは４０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上である。

アクリル系粘着剤を使用する場合、十分な皮膚接着性を粘着剤層に付与するために、粘着剤層中のアクリル系粘着剤の含有量は、好ましくは３０〜７５重量％、より好ましくは３５〜７０重量％、さらに好ましくは４０〜６５重量％である。

粘着剤層がゴム系粘着剤を含む場合、該粘着剤層に適度な粘着性を付与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂等の粘着付与剤を使用することが好ましい。粘着付与剤は、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。粘着付与剤としては、石油系樹脂が好ましい。石油系樹脂としては、脂肪族系（Ｃ５系）石油樹脂、芳香族系（Ｃ９系）石油樹脂、共重合体系（Ｃ５−Ｃ９系）石油樹脂、および芳香族系（Ｃ９系）石油樹脂を部分水素添加または完全水素添加することによって得られる脂環族飽和炭化水素樹脂等が例示される。

粘着付与剤を使用する場合、粘着剤層中のその含有量は、好ましくは１０〜５５重量％、より好ましくは１０〜５０重量％、さらに好ましくは１０〜４５重量％である。粘着付与剤の含有量が１０重量％未満であるとタックおよび凝集力が乏しい場合があり、他方５５重量％を超えると粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。
なお、粘着付与剤の軟化点は、好ましくは９０℃〜１５０℃、より好ましくは９５℃〜１４５℃である。軟化点が９０℃〜１５０℃であると、粘着剤層の各含有成分との相溶性が良好で、均一に混合しやすくなる傾向にある。なお、本発明における軟化点は環球法によって測定される値である。

皮膚貼付時におけるソフト感を付与するために粘着剤層に、さらに液状またはペースト状の有機成分を加えてもよい。ここで「液状またはペースト状の有機成分」とは、２５℃で粘度が０．０１ｍＰａ・ｓ〜１００００Ｐａ・ｓの範囲のものをいう。上記粘度の測定は、例えば、Ｅ型粘度計（東京計器製：ＥＭＤ型円錐−平板型回転式）を用いて行うことができる。液状またはペースト状の有機成分は、特に限定されないが、経皮吸収促進効果を有するものが好ましい。液状またはペースト状の有機成分としては、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；グリセリン；オリーブ油、ヒマシ油、スクアラン、ラノリン等の油脂類；流動パラフィン等の炭化水素類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；エトキシ化ステアリルアルコール；オレイン酸モノグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、ラウリル酸モノグリセリド等のグリセリンモノエステル類；グリセリンジエステル類；カプリル酸トリグリセリド等のグリセリントリエステル類；ラウリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸アルキルエステル類；オレイン酸、カプリル酸等の脂肪酸類；１−ドデカノール、１−テトラデカノール、１−ヘキサデカノール等の直鎖脂肪族アルコール；２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−ドデカノール、２−ヘキシル−１−テトラデカノール等の分岐鎖脂肪族アルコール；Ｎ−メチルピロリドン；１，３−ブタンジオール；等が挙げられる。液状またはペースト状の有機成分は、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

液状またはペースト状の有機成分を使用する場合、粘着剤層から該有機成分のはみ出しを防止するために、粘着剤層中の該有機成分の含有量は、好ましくは５〜７０重量％、より好ましくは１０〜６５重量％、さらに好ましくは２０〜５０重量％である。

また、本発明の貼付製剤においては、粘着剤層の凝集力を向上させる上で、必要により、粘着剤層に適当な充填剤を含有させることができる。このような充填剤としては特に限定されないが、シリカ、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化鉄、水酸化アルミニウム、タルク、カオリン、ベントナイト、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等の無機微粒子、乳糖、カーボンブラック、ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、セルロース類、アクリル樹脂等の有機微粒子、更にはポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、セルロース類、アクリル樹脂、ガラス等の繊維が挙げられる。

さらに、所望によりカバーテープなどを本発明の貼付製剤の一部や全面を覆うように貼付して皮膚接着性を補強し、皮膚への密着性を補ってもよい。

粘着剤層は、例えば、ビソプロロール、粘着剤、並びに必要に応じて粘着付与剤、液状またはペースト状の有機成分およびその他の成分を適当な溶媒（例えば、トルエン）に溶かし、得られた粘着剤溶液を剥離ライナーまたは支持体上に塗布して、乾燥させることによって形成することができる。乾燥後の粘着剤層の厚さは、好ましくは１０〜３００μｍ、より好ましくは１０〜２５０μｍ、さらに好ましくは１５〜２５０μｍである。粘着剤層の厚さが１０μｍ未満の場合、皮膚との粘着力不足により貼付中に貼付製剤が剥がれるおそれがある。一方、粘着剤層の厚さが３００μｍを超える場合、貼付製剤の周縁部等から粘着剤層を構成する成分がはみ出して糊汚れが生じるおそれがある。

さらに、粘着剤層に、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋、三官能性イソシアネートなどのイソシアネート系化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物などの各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。

支持体は特に限定されないが、プラスチックフィルム、不織布、紙、織布、編布、金属箔、またはこれらの積層体を使用することができる。支持体として、プラスチックフィルムに金属蒸着を施したものを使用してもよい。プラスチックフィルムの材質としては、特に限定されず、例えば、ポリ塩化ビニル；エチレン、プロピレン、酢酸ビニル、アクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリロニトリル、スチレン、塩化ビニリデン等の単量体から構成される共重合体；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン−酢酸ビニル共重合体等のオレフィンと他の単量体との共重合体；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等のポリエステル；ポリエーテルポリエステル；ポリエーテル−ポリアミドブロック共重合体；が挙げられる。支持体の厚さは、例えば５〜５００μｍ、好ましくは１０〜２００μｍである。

剥離ライナーは、特に限定されないが、例えば、プラスチックフィルム（例えば、ＰＥＴフィルム等のポリエステルフィルム、ポリイミドフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネートフィルム等）；プラスチックフィルムに金属を蒸着させた金属蒸着プラスチックフィルム；和紙、洋紙、クラフト紙、グラシン紙、上質紙等の紙類；不織布、布帛等の繊維質材料；金属箔が挙げられる。また、プラスチックフィルムと紙類との積層体、プラスチックフィルムと金属箔との積層体等も剥離ライナーとして使用できる。工業製品としての種類が多く、貼付製剤に用いるのに適切な厚さのものが数多く市販されており、求める品質のものを選択しやすいため、剥離ライナーとして、プラスチックフィルムが好ましく、ポリエステルフィルムがより好ましく、ＰＥＴフィルムがさらに好ましい。剥離ライナーの厚さは、例えば１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１５０μｍである。剥離ライナーには、粘着剤層から容易に剥がすために、切れ目が形成されていてもよく、粘着剤層と接する側に離型処理が施された軽剥離層が形成されていてもよい。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。

（実施例１〜４）
第１のポリイソブチレン（粘度平均分子量：４，０００，０００）１５．１重量部、第２のポリイソブチレン（粘度平均分子量：５５，０００）２６．１重量部、粘着付与剤（軟化点が１４０℃である脂環族飽和炭化水素樹脂）２７．４重量部、液状の有機成分（ミリスチン酸イソプロピル）３０重量部、およびビソプロロール１．４重量部を、トルエン４００重量部と混合し、溶解させてトルエン溶液を調製した。なお、前記ビソプロロールとしては、精製したビソプロロール、またはビソプロロールの塩酸塩を添加して塩酸塩の含有量を制御したビソプロロールを使用した。使用したビソプロロールに含まれる塩酸塩の含有量（＝１００×ビソプロロールに含まれる塩酸塩の量／（ビソプロロールおよびビソプロロールに含まれる塩酸塩の合計量））を表１に示す。乾燥後の粘着剤層の厚さが１６０μｍとなるように、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ライナー（厚さ７５μｍ）上に得られたトルエン溶液を塗布し、これを熱風循環式乾燥機中で１００℃および５分間乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層を、厚さ３．５μｍのＰＥＴ製フィルムと１２ｇ／ｍ^２のＰＥＴ製不織布との積層フィルムの不織布に貼り合わせ、ビソプロロール含有貼付製剤を得た。

（試験方法）
得られたビソプロロール含有貼付製剤を、温度２０±１０℃、相対湿度３０±１０％の環境下にて、６０ｍｍ×６０ｍｍのサイズに打ち抜いた後、ＰＥＴ／Ａｌ／ポリアクリロニトリル系樹脂の積層体からなる包材（１００ｍｍ×１００ｍｍ）にて、ポリアクリロニトリル系樹脂が内面になるように包装し、５０℃で保存し、後述する粘着力、色彩ｂ＊値およびビソプロロールの類縁物質を測定した。ここでビソプロロールの類縁物質とは、ビソプロロールの分解生成物またはビソプロロールとビソプロロール以外の成分との反応によって生じる生成物を指す。

（１）粘着力
保存前、保存１ヶ月後および３ヶ月後のビソプロロール含有貼付製剤（実施例１〜４）の粘着力を、以下の方法で測定した。ステンレス板（ＪＩＳ Ｇ４３０５に規定されるＳＵＳ３０４鋼板）の表面を、まず３６０番の耐水研磨紙にて均一に研磨し、次いで酢酸エチルを染み込ませた布で洗浄した。ビソプロロール含有貼付製剤を切断して、幅２４ｍｍおよび長さ５０ｍｍの試験片を調製した。ライナーを剥離した試験片の粘着面を、質量８５０ｇのゴムローラーを用いてステンレス板の研磨および洗浄した表面に貼り合せた（ゴムローラー通過速度３００ｍｍ／分、通過回数２回）。試験片を貼り合せたステンレス板を２３±２℃、５０±１０％Ｒ．Ｈ．の雰囲気下に３０分間静置した。ステンレス板から試験片の一端を約５ｍｍ剥がして１８０°角に折り返し、補助紙（幅３０ｍｍ）を貼り付けた。引張り試験機を用い、補助紙の一端を上部の留金にはさみ、ステンレス板を下部の留金にはさみ、２３±２℃、５０±１０％Ｒ．Ｈ．の雰囲気下で、３００ｍｍ／分の速度で１８０°方向に試験片を連続して引き剥がし、粘着力を測定した。結果（２４ｍｍ幅の試験片で測定した値）を表２に示す。また、表２には、保存前の粘着力に対する保存後の粘着力の割合（＝１００×保存後の粘着力／保存前の粘着力）も示す。

（２）色彩ｂ＊値
保存６ヶ月後のビソプロロール含有貼付製剤（実施例１および２）の色彩ｂ＊値（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）を、色彩色差計（型番ＣＲ−４００、コニカミノルタ社製）によって測定した（測定面：積層フィルム（支持体）のＰＥＴ製フィルム面）。結果を表３に示す。色彩ｂ＊値が高いほど黄変していることを示す。

（３）類縁物質
保存６ヶ月後のビソプロロール含有貼付製剤（実施例１および２）をテトラヒドロフランにて抽出し、この抽出液を以下の条件のＨＰＬＣで分析した。ビソプロロールのＨＰＬＣピーク面積に対するビソプロロールの全類縁物質のＨＰＬＣピークの面積合計の割合（＝１００×全類縁物質のＨＰＬＣピーク面積の合計／ビソプロロールのＨＰＬＣピーク面積）を類縁物質量として算出した。その結果を表４に示す。
（ＨＰＬＣの測定条件）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒子径が３μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度：４０℃
移動相：
移動相Ａ（リン酸緩衝液（ｐＨ２．５））
移動相Ｂ（リン酸緩衝液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝１／４）
溶出条件：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を変えて濃度勾配制御する
流量：１．２ｍＬ／分
検出器：紫外吸光光度計（波長：２２５ｎｍ）

表２の結果から明らかなように、ビソプロロール含有貼付製剤におけるハロゲン原子の含有量の増加とともに、粘着力の低下が大きくなることが判明し、その傾向は保存期間が長くなるほど顕著に見られた。しかし保存３ヶ月後でも、実施例１〜４のビソプロロール含有貼付製剤の粘着力の低下は、いずれも実用上問題ないレベルであった。

また、表３の結果から明らかなように、ビソプロロール含有貼付製剤におけるハロゲン原子の含有量の増加とともに、色彩ｂ＊値が増加することが確認された。しかし保存６ヶ月後でも、実施例１および２のビソプロロール含有貼付製剤は、目視で確認できるほどの明らかな黄変はなく、実用上問題ないレベルであった。

さらに、表４の結果から明らかなように、ビソプロロール含有貼付製剤におけるハロゲン原子の含有量の増加とともに、ビソプロロールの類縁物質量の増加が確認された。しかし保存６ヶ月後でも、実施例１および２のビソプロロール含有貼付製剤の類縁物質量は、実用上問題ないレベルであった。

１ 支持体
２ 粘着剤層
３ 剥離ライナー
１０ 貼付製剤

Claims (3)

1. 支持体の片面に、ビソプロロールと、粘着剤としてポリイソブチレンと、粘着付与剤と、液状またはペースト状の有機成分として脂肪酸アルキルエステル類とを含有する粘着剤層が積層されたビソプロロール含有貼付製剤であって、
   粘着剤層中のハロゲン原子の含有量が０．０１〜４０重量ｐｐｍであり、
   ビソプロロールがその塩を含み、
   粘着剤層中のビソプロロールの含有量が０．５〜４０重量％であり、ポリイソブチレンの含有量が１５〜６０重量％であり、粘着付与剤の含有量が１０〜５５重量％であり、脂肪酸アルキルエステル類の含有量が５〜７０重量％であることを特徴とするビソプロロール含有貼付製剤。
2. ハロゲン原子の含有量がフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子の合計含有量である請求項１に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
3. 前記塩が無機酸塩である請求項１または２に記載のビソプロロール含有貼付製剤。

Images