CN105517544A - 含有比索洛尔的贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有比索洛尔的贴剂，其特征在于，所述贴剂具备支撑体和层叠在所述支撑体的单面上的含有比索洛尔和粘合剂的粘合剂层，所述粘合剂层中的卤素原子的含量为0.01～100重量ppm。根据本发明，能够抑制保存中的含有比索洛尔的贴剂的粘合力降低、着色等。

Description

含有比索洛尔的贴剂
技术领域
本发明涉及用于通过皮肤使比索洛尔持续地在生物体内吸收的含有比索洛尔的贴剂。
背景技术
近年来，开发了各种各样的用于通过皮肤将药物向生物体内给药的皮肤粘贴型贴剂，这些之中，特别是含有发挥全身性药理作用的药物的贴剂受到关注。这些贴剂通过在支撑体上形成在丙烯酸类粘合剂、橡胶类粘合剂等粘合剂中混合有各种经皮吸收性药物的粘合剂层而得到，通过粘贴于皮肤从而药物通过皮肤持续地在体内被吸收，发挥优良的药理作用。
但是，这些贴剂存在如下问题：在保存中贴剂发生着色、粘合力降低。
为了抑制这样的着色，提出了例如在粘合剂层中添加2-巯基苯并咪唑、没食子酸丙酯等分解抑制剂(抗氧化剂、稳定剂)等的方法(专利文献1)等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平11-79978号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于抑制保存中的含有比索洛尔的贴剂的粘合力降低、着色等。
用于解决问题的手段
本发明人为了实现上述目的反复进行了深入研究，结果发现，在含有比索洛尔的贴剂中，将粘合剂层中的卤素原子的含量调节为0.01～100重量ppm，由此能够抑制该贴剂的粘合力降低、着色等，从而完成了本发明。
基于上述发现的本发明如下所述。
[1]一种含有比索洛尔的贴剂，其特征在于，所述贴剂具备支撑体和层叠在上述支撑体的单面上的含有比索洛尔和粘合剂的粘合剂层，粘合剂层中的卤素原子的含量为0.01～100重量ppm。
[2]如上述[1]所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，上述卤素原子的含量为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子的合计含量。
[3]如上述[1]或[2]所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，比索洛尔包含其盐。
[4]如上述[3]所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，上述盐为无机酸盐。
发明效果
根据本发明，能够抑制保存中的含有比索洛尔的贴剂的粘合力降低、着色等。
附图说明
图1是表示本发明的含有比索洛尔的贴剂的一个实施方式的剖视示意图。
具体实施方式
图1是表示本发明的含有比索洛尔的贴剂(以下有时简称为“贴剂”)的一个实施方式的剖视示意图。图1中所示的贴剂10具备支撑体1、层叠在该支撑体1的单面上的粘合剂层2和层叠在其表面上的剥离衬垫3。需要说明的是，也可以没有剥离衬垫3。粘合剂层2含有比索洛尔和粘合剂。
本发明的特征在于，将含有比索洛尔的贴剂中的粘合剂层中的卤素原子的含量控制为0.01～100重量ppm。通过控制卤素原子的含量，可以抑制保存中的贴剂的粘合力降低、着色等。另外，推测通过在粘合剂层中含有0.01重量ppm以上的卤素原子，粘合剂层在粘贴于皮肤时对皮肤表面提供抗菌作用。卤素原子的含量优选为0.01～50重量ppm、更优选为0.01～40重量ppm。
在此，卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。在本发明中，通过选择具有特定的卤素原子含量的比索洛尔、或者使用利用后述的方法纯化的比索洛尔，由此将粘合剂层中的卤素原子的含量控制为0.01～100重量ppm。
粘合剂层中的卤素原子的含量可以通过公知的方法(例如，离子色谱法)进行测定。作为卤素原子的含量的测定方法的一例，例如，取贴剂的粘合剂层约10mg～约30mg，将其作为试样，测定其重量，使该试样在自动试样燃烧装置中在900℃～1000℃的条件下燃烧，并使产生的卤素气体或卤化氢气体被吸收液(纯水等)吸收。依照JISK0127(离子色谱法(电导率检测器))测定被吸收液吸收的卤素原子，并计算出卤素原子的含量。
本发明中使用的比索洛尔为高选择性β1阻滞剂，其化学名称为(2RS)-1-(4-{[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基}苯氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙-2-醇。本发明的贴剂中使用游离体(游离碱)形式的比索洛尔。也可以将比索洛尔盐与该比索洛尔一起使用。作为比索洛尔盐，可以列举例如：比索洛尔盐酸盐等无机酸盐、比索洛尔富马酸盐、比索洛尔甲磺酸盐等有机酸盐等。比索洛尔及其盐可以按照公知的方法来制造。
粘合剂层中的比索洛尔的含量可以适当设定，通常为0.5～40重量％、优选为0.5～30重量％。该含量为0.5重量％以上时，能够期待释放对治疗有效的量的药物。另一方面，该含量为40重量％以下时，能够表现出治疗效果并且在经济上是有利的，该含量为30重量％以下时，在经济上是更有利的。
为了控制粘合剂层中的卤素原子的含量，例如，可以使用通过常规的纯化方法对比索洛尔盐(例如，其盐酸盐)进行了限制的比索洛尔。作为常规的纯化方法，可以列举例如：溶剂提取、溶解度差、结晶化、吸附处理、色谱法、膜处理等。比索洛尔中的比索洛尔盐的含量优选为0.001～8重量％、更优选为0.001～4重量％。
本发明中使用的粘合剂没有特别限定，优选可以列举非水溶性粘合剂。作为非水溶性粘合剂，可以列举例如：包含丙烯酸类聚合物的丙烯酸类粘合剂；包含苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物)、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等的橡胶类粘合剂；包含硅橡胶、二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷等的聚硅氧烷类粘合剂；包含聚乙烯基甲醚、聚乙烯基乙醚、聚乙烯基异丁醚等的乙烯基醚粘合剂；包含乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等的乙烯基酯类粘合剂；包含由对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等羧酸成分与乙二醇等多元醇成分形成的聚酯的聚酯类粘合剂；等。这些之中，优选橡胶类粘合剂和丙烯酸类粘合剂，更优选橡胶类粘合剂。
在使用橡胶类粘合剂的情况下，粘合剂层中的其含量优选为15～60重量％、更优选为15～55重量％。作为优选的橡胶类粘合剂，可以列举以粘合剂中的15重量％以上的量含有选自聚异丁烯、聚异戊二烯、丁基橡胶和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物中的至少一种的橡胶类粘合剂。其中，从药物稳定性高、能够兼顾必要的胶粘力和凝聚力的观点出发，优选使用聚异丁烯。橡胶类粘合剂可以只含有一种聚异丁烯、也可以含有分子量不同的两种以上的聚异丁烯。
在只使用一种聚异丁烯作为橡胶类粘合剂的情况下，粘合剂层中的聚异丁烯的含量优选为15～60重量％、更优选为15～55重量％。该含量小于15重量％时，有可能难以对粘合剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，该含量大于60重量％时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。
聚异丁烯的分子量没有特别限定，在只使用一种聚异丁烯的情况下，其粘均分子量优选为40,000～5,500,000、更优选为45,000～5,000,000。粘均分子量小于40,000时，有可能难以对粘合剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，粘均分子量大于5,500,000时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。
为了容易地兼顾粘合剂层的适当的凝聚力与适当的柔软性和皮肤胶粘性，优选使用含有分子量不同的两种以上的聚异丁烯的橡胶类粘合剂。在本说明书中，“分子量不同的两种以上的聚异丁烯”是指在两个以上的独立区域中具有通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定的分子量分布的峰的聚异丁烯(即，含有两种以上的分子量分布的峰为一个的聚异丁烯的混合物)。需要说明的是，通常的聚异丁烯的分子量分布的峰一般为一个。在该“分子量不同的两种以上的聚异丁烯”中包含粘均分子量不同的两种以上的聚异丁烯，例如第一聚异丁烯和与第一聚异丁烯相比分子量相对较低的第二聚异丁烯。第一聚异丁烯能够对粘合剂层赋予适当的凝聚力，并且第二聚异丁烯能够对粘合剂层赋予适当的柔软性和皮肤胶粘性。
第一聚异丁烯和第二聚异丁烯的分子量没有特别限定，为了得到良好的胶粘性、比索洛尔的充分释放性，第一聚异丁烯的粘均分子量优选为1,800,000～5,500,000、更优选为2,000,000～5,000,000，并且第二聚异丁烯的粘均分子量优选为40,000～85,000、更优选为45,000～65,000。第一聚异丁烯的粘均分子量小于1,800,000时，有可能难以对粘合剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，第一聚异丁烯的粘均分子量大于5,500,000时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。另外，第二聚异丁烯的粘均分子量小于40,000时，有可能在粘合剂层中表现出粘连感并且污染皮肤，另一方面，第二聚异丁烯的粘均分子量大于85,000时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。需要说明的是，第一聚异丁烯和第二聚异丁烯可以在各自的分子量分布的范围内组合使用两种以上。
在本说明书中，粘均分子量是指如下所述的值：根据20℃下的乌氏粘度计的毛细管的流动时间通过下述式(1)(舒兹-布拉施克(Schulz-Blaschke)公式)计算出施陶丁格指数(Staudingerindex)(J0)，并使用该J0值通过下述式(2)求出的值。
J0＝ηSP/c(1+0.31ηSP)(cm3/g)(舒兹-布拉施克公式)(1)
ηSP＝t/t0-1
t：溶液的流动时间((基于哈根巴赫-库埃特(Hagenbach-Couette)校正公式)
t0：溶剂的流动时间(基于哈根巴赫-库埃特校正公式)
c：溶液的浓度(g/cm3)
J0＝3.06×10-2Mv0.65(2)
Mv：粘均分子量
在使用分子量不同的两种以上的聚异丁烯作为橡胶类粘合剂的情况下，粘合剂层中的聚异丁烯的合计含量优选为15～60重量％、更优选为15～55重量％。聚异丁烯的合计含量小于15重量％时，有可能难以对粘合剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，聚异丁烯的合计含量大于60重量％时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。
在使用分子量不同的两种聚异丁烯作为橡胶类粘合剂的情况下，第一聚异丁烯(a)与第二聚异丁烯(b)的重量比(a：b)优选为1：0.1～1：3、更优选为1：0.1～1：2.5、进一步优选为1：0.3～1：2。这两种聚异丁烯中，第二聚异丁烯(b)的比例大于上述上限时，有可能粘合剂层的内部凝聚力的降低增大，另一方面，第二聚异丁烯(b)的比例小于下限时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘力的降低增大。
作为优选的丙烯酸类粘合剂，可以列举在粘合剂中以优选为50重量％以上、更优选为60重量％以上的量含有(甲基)丙烯酸烷基酯的聚合物的丙烯酸类粘合剂。该聚合物可以为(甲基)丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物中的任一者。即，(甲基)丙烯酸烷基酯可以只使用一种、也可以并用两种以上。在此，(甲基)丙烯酸烷基酯中的烷基的碳原子数优选为4～12。该烷基可以为直链也可以为支链。作为该烷基，可以列举例如：丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异辛基、2-乙基己基、壬基、异壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。这些之中优选为2-乙基己基。
另外，(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物可以为(甲基)丙烯酸烷基酯和能够与其共聚的其它单体的共聚物。作为其它单体，可以列举例如：(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐等具有羧基的单体；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺基丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺基甲基磺酸等具有磺基的单体；(甲基)丙烯酸羟基乙酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯等具有羟基的单体；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、羟乙基(甲基)丙烯酰胺等具有酰胺基的单体；(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等(甲基)丙烯酸氨基烷基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等(甲基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(甲基)丙烯酸烷氧基烷撑二醇酯；(甲基)丙烯腈；乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基唑、乙烯基吗啉等乙烯基化合物等。(甲基)丙烯酸烷基酯和其它单体均可以只使用一种、也可以并用两种以上。该共聚物中的(甲基)丙烯酸烷基酯单元的量优选为40重量％以上、更优选为50重量％以上。
在使用丙烯酸类粘合剂的情况下，为了对粘合剂层赋予充分的皮肤胶粘性，粘合剂层中的丙烯酸类粘合剂的含量优选为30～75重量％、更优选为35～70重量％、进一步优选为40～65重量％。
在粘合剂层包含橡胶类粘合剂的情况下，为了对该粘合剂层赋予适当的粘合性，优选使用例如松香类树脂、聚萜烯树脂、香豆酮-茚树脂、石油类树脂、萜烯-酚树脂、二甲苯树脂等增粘剂。增粘剂可以只使用一种、也可以并用两种以上。作为增粘剂，优选为石油类树脂。作为石油类树脂，可以例示脂肪族(C5系)石油树脂、芳香族(C9系)石油树脂、共聚物类(C5-C9系)石油树脂和通过将芳香族(C9系)石油树脂部分氢化或完全氢化而得到的脂环族饱和烃树脂等。
在使用增粘剂的情况下，粘合剂层中的其含量优选为10～55重量％、更优选为10～50重量％、进一步优选为10～45重量％。增粘剂的含量小于10重量％时，有时粘性和凝聚力差，另一方面，增粘剂的含量大于55重量％时，具有粘合剂层变硬、皮肤胶粘性降低的倾向。
需要说明的是，增粘剂的软化点优选为90℃～150℃、更优选为95℃～145℃。软化点为90℃～150℃时，具有与粘合剂层的各含有成分的相容性良好且容易均匀混合的倾向。需要说明的是，本发明中的软化点是通过环球法测定的值。
为了赋予皮肤粘贴时的柔软感，在粘合剂层中可以还添加液态或糊状的有机成分。在此，“液态或糊状的有机成分”是指25℃下粘度为0.01mPa·s～10000Pa·s的范围的有机成分。上述粘度的测定例如可以使用E型粘度计(东京计器制：EMD型圆锥-平板型旋转式)进行。液态或糊状的有机成分没有特别限定，优选具有经皮吸收促进效果的有机成分。作为液态或糊状的有机成分，可以列举例如：乙二醇、二乙二醇、丙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等二醇类；甘油；橄榄油、蓖麻油、角鲨烷、羊毛脂等油脂类；液体石蜡等烃类；聚氧化乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；乙氧基化硬脂醇；单油酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单月桂酸甘油酯等甘油单酯类；甘油二酯类；三辛酸甘油酯等甘油三酯类；月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯等脂肪酸烷基酯类；油酸、辛酸等脂肪酸类；1-十二醇、1-十四醇、1-十六醇等直链脂肪醇；2-己基-1-癸醇、2-辛基-1-十二醇、2-己基-1-十四醇等支链脂肪醇；N-甲基吡咯烷酮；1,3-丁二醇；等。液态或糊状的有机成分可以只使用一种、也可以并用两种以上。
在使用液态或糊状的有机成分的情况下，为了防止该有机成分从粘合剂层渗出，粘合剂层中的该有机成分的含量优选为5～70重量％、更优选为10～65重量％、进一步优选为20～50重量％。
另外，在本发明的贴剂中，在使粘合剂层的凝聚力提高方面，根据需要，可以使粘合剂层含有适当的填充剂。作为这样的填充剂，没有特别限定，可以列举：二氧化硅、氧化钛、氧化锌、氧化镁、氧化铁、氢氧化铝、滑石、高岭土、膨润土、硫酸钡、碳酸钙等无机微粒、乳糖、炭黑、聚乙烯基吡咯烷酮、聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚酰胺、纤维素类、丙烯酸类树脂等有机微粒、以及聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚酰胺、纤维素类、丙烯酸类树脂、玻璃等的纤维。
此外，可以根据需要以覆盖本发明的贴剂的一部分或整个面的方式粘贴盖带等，从而增强皮肤胶粘性、补充对皮肤的粘附性。
粘合剂层可以如下形成：例如，将比索洛尔、粘合剂、以及根据需要的增粘剂、液态或糊状的有机成分及其它成分溶解于适当的溶剂(例如，甲苯)中，将得到的粘合剂溶液涂布于剥离衬垫或支撑体上，并使其干燥。干燥后的粘合剂层的厚度优选为10μm～300μm、更优选为10μm～250μm、进一步优选为15μm～250μm。粘合剂层的厚度小于10μm时，有可能由于与皮肤的粘合力不足而导致在粘贴中贴剂剥落。另一方面，粘合剂层的厚度大于300μm时，有可能构成粘合剂层的成分从贴剂的周边部等渗出而产生胶糊污染。
此外，可以对粘合剂层实施利用紫外线照射、电子射线照射等放射线照射的物理交联；使用三官能异氰酸酯等异氰酸酯类化合物、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇盐、金属螯合物、多官能化合物等各种交联剂的化学交联处理。
支撑体没有特别限定，可以使用塑料薄膜、无纺布、纸、织布、针织布、金属箔或它们的层叠体。作为支撑体，也可以使用在塑料薄膜上实施金属蒸镀而得到的材料。作为塑料薄膜的材质，没有特别限定，可以列举例如：聚氯乙烯；由乙烯、丙烯、乙酸乙烯酯、丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯腈、苯乙烯、偏二氯乙烯等单体构成的共聚物；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等烯烃与其它单体的共聚物；聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等聚酯；聚醚聚酯；聚醚-聚酰胺嵌段共聚物。支撑体的厚度例如为5μm～500μm、优选为10μm～200μm。
剥离衬垫没有特别限定，可以列举例如：塑料薄膜(例如，PET薄膜等聚酯薄膜、聚酰亚胺薄膜、聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜、聚碳酸酯薄膜等)；使金属蒸镀在塑料薄膜上而得到的金属蒸镀塑料薄膜；日本纸、西洋纸、牛皮纸、玻璃纸、高级纸等纸类；无纺布、布帛等纤维质材料；金属箔。另外，塑料薄膜与纸类的层叠体、塑料薄膜与金属箔的层叠体等也能够用作剥离衬垫。由于作为工业制品的种类多，市售大量适合用于贴剂的厚度的材料，并且容易选择所要求的品质的材料，因而作为剥离衬垫，优选塑料薄膜、更优选聚酯薄膜、进一步优选PET薄膜。剥离衬垫的厚度例如为10～200μm、优选为25～150μm。为了容易从粘合剂层剥离，可以在剥离衬垫上形成裂口，也可以在与粘合剂层接触的一侧形成实施了脱模处理的轻剥离层。
实施例
下面列举实施例对本发明具体地进行说明，但这些实施例并非限定本发明。
(实施例1～4)
将第一聚异丁烯(粘均分子量：4,000,000)15.1重量份、第二聚异丁烯(粘均分子量：55,000)26.1重量份、增粘剂(软化点为140℃的脂环族饱和烃树脂)27.4重量份、液态的有机成分(肉豆蔻酸异丙酯)30重量份和比索洛尔1.4重量份与甲苯400重量份混合，并使其溶解从而制备出甲苯溶液。需要说明的是，作为上述比索洛尔，使用纯化后的比索洛尔或者添加比索洛尔的盐酸盐并对盐酸盐的含量进行了控制的比索洛尔。将使用的比索洛尔中所含的盐酸盐的含量(＝100×比索洛尔中所含的盐酸盐的量/(比索洛尔和比索洛尔中所含的盐酸盐的合计量))示于表1中。在实施了聚硅氧烷剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制的衬垫(厚度为75μm)上涂布所得到的甲苯溶液使得干燥后的粘合剂层的厚度为160μm，并将其在热风循环式干燥机中在100℃下干燥5分钟，从而形成粘合剂层。使该粘合剂层贴合于厚度为3.5μm的PET制薄膜与12g/m2的PET制无纺布的层叠薄膜的无纺布上，从而得到含有比索洛尔的贴剂。
[表1]
(试验方法)
将所得到的含有比索洛尔的贴剂在温度20±10℃、相对湿度30±10％的环境下冲裁为60mm×60mm的大小，然后利用包含PET/Al/聚丙烯腈类树脂的层叠体的包装材料(100mm×100mm)以聚丙烯腈类树脂为内表面的方式进行包装，在50℃下保存，测定后述的粘合力、色彩b*值和比索洛尔的有关物质的量。在此，比索洛尔的有关物质是指比索洛尔的分解产物或者由比索洛尔与比索洛尔以外的成分的反应而生成的产物。
(1)粘合力
通过下述方法测定保存前、保存一个月后和三个月后的含有比索洛尔的贴剂(实施例1～4)的粘合力。将不锈钢板(JISG4305中规定的SUS304钢板)的表面首先用360号耐水砂纸均匀抛光，接着利用浸渍有乙酸乙酯的布进行清洗。将含有比索洛尔的贴剂切割，从而制备出宽度为24mm及长度为50mm的试验片。使用质量为850g的橡胶辊将剥离衬垫后的试验片的粘合面贴合于不锈钢板的抛光及清洗后的表面上(橡胶辊通过速度为300mm/分钟、通过次数为2次)。将贴合有试验片的不锈钢板在23±2℃、50±10％R.H.的气氛下静置30分钟。将试验片的一端从不锈钢板剥离约5mm并对折成180°角，并粘贴辅助纸(宽度为30mm)。使用拉伸试验机，将辅助纸的一端夹于上部的挂钩、将不锈钢板夹于下部的挂钩，在23±2℃、50±10％R.H.的气氛下，以300mm/分钟的速度沿180°方向连续地剥离试验片，并测定粘合力。将结果(利用24mm宽度的试验片测定的值)示于表2中。另外，表2中还示出保存后的粘合力相对于保存前的粘合力的比例(＝100×保存后的粘合力/保存前的粘合力)。
[表2]
(2)色彩b*值
通过色彩色差计(型号CR-400、柯尼卡美能达公司制)测定保存六个月后的含有比索洛尔的贴剂(实施例1和2)的色彩b*值(L*a*b*表色系)(测定面：层叠薄膜(支撑体)的PET制薄膜面)。将结果示于表3中。色彩b*值越高表示越发生黄变。
[表3]
保存六个月后的色彩b*值
实施例1 2.76
实施例2 3.32
(3)有关物质
利用四氢呋喃提取保存六个月后的含有比索洛尔的贴剂(实施例1和2)，利用下述条件的HPLC对该提取液进行分析。计算比索洛尔的全部有关物质的HPLC峰的面积合计相对于比索洛尔的HPLC峰面积的比例(＝100×全部有关物质的HPLC峰面积的合计/比索洛尔的HPLC峰面积)作为有关物质的量。将其结果示于表4中。
(HPLC的测定条件)
色谱柱：在内径为4.6mm、长度为15cm的不锈钢管中填充粒径为3μm的液相色谱用辛基甲硅烷基化硅胶而得到的色谱柱
柱温：40℃
流动相：
流动相A(磷酸缓冲液(pH2.5))
流动相B(磷酸缓冲液(pH2.5)/乙腈＝1/4)
洗脱条件：通过改变流动相A和流动相B的混合比来进行浓度梯度控制
流量：1.2mL/分钟
检测器：紫外分光光度计(波长：225nm)
[表4]
保存六个月后的有关物质量(％)
实施例1 2.83
实施例2 3.09
根据表2的结果明显表明，随着含有比索洛尔的贴剂中的卤素原子的含量的增加，粘合力的降低增大，保存期间越长，越显著观察到上述倾向。但是，即使在保存三个月后，实施例1～4的含有比索洛尔的贴剂的粘合力的降低也均是在实用上没有问题的水平。
另外，根据表3的结果明显确认到，随着含有比索洛尔的贴剂中的卤素原子的含量的增加，色彩b*值增加。但是，即使在保存六个月后，实施例1和2的含有比索洛尔的贴剂也没有目视能够确认的程度的明显的黄变，为实用上没有问题的水平。
此外，根据表4的结果明显确认到，随着含有比索洛尔的贴剂中的卤素原子的含量的增加，比索洛尔的有关物质的量的增加。但是，即使在保存六个月后，实施例1和2的含有比索洛尔的贴剂的有关物质的量也为实用上没有问题的水平。
参照特定的方式对本发明详细地进行了说明，但对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种各样的变更和修改。
需要说明的是，本申请基于2013年9月6日申请的日本专利申请(日本特愿2013-185599)，其整体通过引用被援引于此。
附图标记
1支撑体
2粘合剂层
3剥离衬垫
10贴剂

Claims (4)

1.一种含有比索洛尔的贴剂，其特征在于，所述贴剂具备支撑体和层叠在所述支撑体的单面上的含有比索洛尔和粘合剂的粘合剂层，所述粘合剂层中的卤素原子的含量为0.01～100重量ppm。
2.如权利要求1所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，所述卤素原子的含量为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子的合计含量。
3.如权利要求1或2所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，比索洛尔包含其盐。
4.如权利要求3所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，所述盐为无机酸盐。
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