CN103845220A - 贴附剂 - Google Patents

Abstract

本发明的课题是提供一种贴附剂，是含有硝化甘油的贴附剂，其可充分地获得所期望的粘着性能是不言而喻的，硝化甘油的经时稳定性优异，且制造容易，也可实现制造成本的降低。作为解决本发明课题的方法涉及一种贴附剂的制造方法以及贴附剂，所述贴附剂为包含支持体、粘着剂层、含有硝化甘油的层、和剥离衬垫的含有硝化甘油的贴附剂，上述粘着剂层含有苯乙烯系热塑性聚合物和增粘树脂，上述含有硝化甘油的层含有硝化甘油、热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂，但是不含有有机溶剂和增粘树脂。

Description

贴附剂

技术领域

本发明涉及包含硝化甘油的贴附剂，详细地说，涉及包含含有硝化甘油的层与橡胶系粘着剂层这两层而构成的含有硝化甘油的贴附剂。

背景技术

硝化甘油由于具有扩张静脉和冠状动脉的作用，因此很长一段时间都用于心绞痛和心力衰竭等的治疗。在使用硝化甘油的初期，在发作时作为适用于舌下的舌下片而被使用，但由于体内消除半衰期短，因此着眼于作用效果的持续性还开发了软膏等形态。然而其用法麻烦，用量的定量性也不充分等成为课题，然后，由于制剂化技术的进步，提出了使用了贴附剂的方案(专利文献1～专利文献3等)。

硝化甘油连续使用时产生耐性是广为人知的，为了避免这种情况，期望显示山形(向上凸的抛物线状)的血中浓度分布图那样的制剂设计。因此，要求在贴附中成为药物(硝化甘油)在粘着剂中耗尽那样的组成。

例如公开了通过增多贴附初期的硝化甘油的皮肤透过，经时地减少皮肤透过量，从而可以使贴附中的硝化甘油的血中浓度发生变化的贴附剂(专利文献4)。

为了使这样含有硝化甘油的贴附剂实现山形的血中浓度分布图，期望为与硝化甘油的溶解度高的丙烯酸系粘着剂相比，溶解度低的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物(SIS共聚物)等橡胶系粘着剂。

另外，使用丙烯酸系粘着剂，采用溶展涂覆法制作含有5%硝化甘油的贴附剂，采用无毛大鼠(

，6周龄)的腹部摘出皮肤，进行皮肤透过试验，结果皮肤透过量直线地增加直至试验开始24小时后。即表明山形的血中浓度分布图在使用了丙烯酸系粘着剂的贴附剂中不能实现，如果不是橡胶系粘着剂则无法实现。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭56－133381号公报

专利文献2：日本特公昭62－3811号公报

专利文献3：日本特公平5－21888号公报

专利文献4：日本特许第3184474号公报

发明内容

发明所要解决的课题

如上所述迄今为止虽然也提出了含有硝化甘油的贴附剂的方案，但由于硝化甘油为易于挥发的药物，因此在采用将粘着剂构成物的原料用溶剂溶解并进行涂覆的溶展涂覆法(在通过涂覆来形成含有药剂、粘着剂的层后，包含加热干燥工序的制造方法)来实现贴附剂的制作的情况下，如果粘着剂中的药物溶解度没有相当量提高，则有可能在干燥时(溶剂蒸发时)大量的药物会挥发。

如上述专利文献所示那样，即使在使用SIS等橡胶系粘着剂的情况下，如果采用作为以往方法的溶展涂覆法来制作含有药剂、粘着剂的层，则由于硝化甘油有可能挥发，因此在需要在室温附近的温度进行长时间干燥等条件设定，导致成本的增加方面存在课题。

本发明人等提供一种贴附剂，是含有硝化甘油的贴附剂，其可充分地获得所期望的粘着性能是不言而喻的，可以作为含有硝化甘油的贴附剂安全地使用，此外硝化甘油的经时稳定性优异，且在硝化甘油显示山形的血中分布图的同时，制造容易，还可实现制造成本的降低。

用于解决课题的方法

本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，研究出硝化甘油的经时稳定性优异的贴附剂的构成。此外，摸索出尽量避免有可能损害硝化甘油的挥散的加热工序，能够通过所谓“软膏涂覆”来制作的贴附剂的构成。而且其结果是，本发明人等考察了分离成含有药物的层与含有粘着剂的层的构成，即，在支持体上构建含有硝化甘油的层与具有特定的橡胶系粘着剂的粘着剂层这两层这样的构成，发现本构成可以解决上述课题，从而完成了本发明。

即本发明涉及一种方法，是制造含有硝化甘油的贴附剂的方法，其包括下述工序：

i)在支持体上，涂覆含有橡胶系粘着剂的溶液，形成粘着剂层的粘着剂层形成工序，

在剥离衬垫上，涂覆含有硝化甘油的溶液，形成含有硝化甘油的层的硝化甘油层形成工序，和

使该支持体上所形成的粘着剂层与该剥离衬垫上所形成的含有硝化甘油的层贴合的贴附剂形成工序，

上述含有硝化甘油的溶液含有硝化甘油、热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂，

上述含有橡胶系粘着剂的溶液含有苯乙烯系热塑性聚合物和增粘树脂作为橡胶系粘着剂；或者

ii)在剥离衬垫上，涂覆含有橡胶系粘着剂的溶液，形成粘着剂层的粘着剂层形成工序，

在支持体上，涂覆含有硝化甘油的溶液，形成含有硝化甘油的层的硝化甘油层形成工序，和

使该支持体上所形成的含有硝化甘油的层与剥离衬垫上所形成的粘着剂层贴合的贴附剂形成工序，

上述含有硝化甘油的溶液含有硝化甘油、热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂，

上述含有橡胶系粘着剂的溶液含有苯乙烯系热塑性聚合物和增粘树脂作为橡胶系粘着剂。

而且根据本发明，可以进一步提供以下的实施方式。

2.根据上述方法，上述硝化甘油层形成工序包括：在1℃以上且低于50℃的温度条件下涂覆含有硝化甘油的溶液的工序。

3.根据上述方法，在上述粘着剂层形成工序后且贴附剂形成工序前，还包括将粘着剂层放置冷却或强制冷却的冷却工序。

4.根据上述方法，在上述冷却工序的前后，还包括通过在温度30℃～50℃、相对湿度30～70%RH的条件下保存静置所需期间而进行的熟化工序。

5.根据上述方法，上述含有硝化甘油的溶液中的热塑性聚合物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)共聚物，该SIS共聚物中，二嵌段含量为50质量%以上，苯乙烯含量为15质量%以上。

6.根据上述方法，上述含有硝化甘油的溶液包含硝化甘油、SIS共聚物、棕榈酸异丙酯和液体石蜡，且不含有有机溶剂和增粘树脂。

此外本发明涉及一种贴附剂，是含有硝化甘油的贴附剂，其包含支持体、在该支持体上设置的含有硝化甘油的层、在该含有硝化甘油的层上设置的粘着剂层和该粘着剂层上的剥离衬垫，或者包含支持体、在该支持体上设置的粘着剂层、在该粘着剂层上设置的含有硝化甘油的层和该含有硝化甘油的层上的剥离衬垫，

上述含有硝化甘油的层含有硝化甘油、热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂，

上述粘着剂层含有苯乙烯系热塑性聚合物和增粘树脂。

而且根据本发明，进一步提供以下的实施方式。

8.根据上述贴附剂，上述支持体或上述剥离衬垫包含至少一层聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)或乙烯-乙烯醇共聚物的膜。

9.根据上述贴附剂，上述含有硝化甘油的层中的热塑性聚合物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)共聚物，该SIS共聚物中，二嵌段含量为50质量%以上，苯乙烯含量为15%质量以上。

10.根据上述贴附剂，上述含有硝化甘油的层包含硝化甘油、SIS共聚物、棕榈酸异丙酯和液体石蜡，且不含有有机溶剂和增粘树脂。

进一步本发明涉及一种贴附剂制品，是将通过上述方法而制造的含有硝化甘油的贴附剂、或上述含有硝化甘油的贴附剂，在由多层膜或多层片的叠层体制成的包装体内密封而成的含有硝化甘油的贴附剂制品，该包装体的最内层为含有聚丙烯腈作为主成分的层。

而且本发明涉及一种贴附剂，是含有硝化甘油的贴附剂，其包含：含有乙烯-乙烯醇共聚物层的支持体、在该支持体上设置的粘着剂层、在该粘着剂层上设置的含有硝化甘油的层和作为PEN膜的剥离衬垫，

上述含有硝化甘油的层含有硝化甘油、苯乙烯系热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂，

上述粘着剂层含有苯乙烯系热塑性聚合物和增粘树脂，

从贴附剂的制造日起在特定条件下(40℃)保管6个月后的硝化甘油的挥散量相对于硝化甘油的配合量小于1质量%。

而且根据本发明，进一步提供以下的实施方式。

12.根据上述贴附剂，上述含有硝化甘油的贴附剂是如下形成的：在制造时形成粘着剂层后，包含通过在温度30℃～50℃、相对湿度30～70%RH的条件下保存静置所需期间而进行的熟化工序。

发明的效果

根据本发明的含有硝化甘油的贴附剂的制造方法，在形成含有硝化甘油的层时，可以不需要加热搅拌工序、加热干燥工序等，而制造尽量排除了在贴附剂制造时可对硝化甘油的挥散带来影响的高温加热工序的贴附剂。

而且因此，所得的贴附剂可以抑制由贴附剂制造时的加热引起的硝化甘油的挥散，制造硝化甘油的稳定性优异的贴附剂。

此外根据本发明的贴附剂的制造方法，由于是不需要进行将药剂预先一定量增量而配合的“增入”，而可以抑制由以往的溶展涂覆法引起的药物的挥散的方法，因此不需要高温或长时间干燥，可以实现成本的减少。

此外本发明通过在支持体上构建具有橡胶系粘着剂的粘着剂层与含有硝化甘油的层这两层这样的构成，从而可以提供硝化甘油的经时稳定性优异，且也具备作为贴附剂而需要的粘着性的实用性能优异的贴附剂。

此外，作为粘着剂层，通过采用包含苯乙烯系热塑性聚合物和增粘树脂、以及根据需要的经皮吸收促进剂、软化剂和抗氧化剂的构成，从而能够形成对皮肤的贴附性以及对支持体的粘接性优异的粘着剂层。此外，通过在含有硝化甘油的层中含有苯乙烯系热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂、以及所期望的其它成分，从而可以提供在粘着剂层的熟化后与粘着剂层不分离，对皮肤的贴附性优异的贴附剂。

此外，通过使用在特定的温度以下所形成的含有硝化甘油的层，从而可以提供排除了由温度引起的硝化甘油的挥散的影响的贴附剂。

而且本发明的含有硝化甘油的贴附剂可以适用于心绞痛、急性心力衰竭(包含慢性心力衰竭的急性增恶期)和心绞痛的发作的预防。

具体实施方式

本发明涉及制造后述的含有硝化甘油的贴附剂的方法，所得的含有硝化甘油的贴附剂的特征在于，由支持体、粘着剂层、含有硝化甘油的层和剥离衬垫构成。

通过本发明的制造方法获得的贴附剂的结构，具体而言，包含该支持体上设置的粘着剂层、该粘着剂层上设置的含有硝化甘油的层和剥离衬垫，或者包含支持体上设置的含有硝化甘油的层、该含有硝化甘油的层上设置的粘着剂层和剥离衬垫。

［支持体］

作为本发明涉及的贴附剂所使用的支持体，可举出膜、无纺布、日本纸、棉布、编织布、纺织布、无纺布与膜的层压复合体等具有柔软性的支持体。这些支持体优选可以密合于皮肤，并且可以追随皮肤活动的程度的柔软材质，而且长时间贴附后可抑制皮肤的斑疹等发生的材质。作为这些支持体的材质，可举出例如，聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、尼龙、棉、乙酸酯人造丝、人造丝、人造丝/聚对苯二甲酸乙二醇酯复合体、聚丙烯腈、聚乙烯醇、丙烯酸系聚氨酯、酯系聚氨酯、醚系聚氨酯、苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯共聚物、苯乙烯－丁二烯－苯乙烯共聚物、苯乙烯－乙烯－丙烯－苯乙烯共聚物、丁苯橡胶、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、赛璐玢等作为必须成分。

作为支持体，优选为不吸附药物，并且不能从支持体侧释放药物(硝化甘油)的支持体，特别优选为乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)的膜或聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)的膜。

乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)为乙烯与乙烯醇的无规共聚物。本发明涉及的贴附剂中，作为支持体，优选使用由乙烯单元的含量为44摩尔%以下的乙烯-乙烯醇共聚物制成的膜。作为共聚物中的组成比，如果乙烯单元的含量变为45摩尔%以上，则有可能易于透过硝化甘油。乙烯单元的含量的下限没有特别限定，一般而言，优选为乙烯单元的含量为25～44摩尔%的乙烯-乙烯醇共聚物。

聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)膜，一般而言，为将萘二甲酸与乙二醇缩聚而得的聚合物的膜。聚萘二甲酸乙二醇酯为以通常60摩尔%以上、优选为90摩尔%以上的比例含有由乙二醇与2,6－萘二甲酸衍生的2,6－萘二甲酸乙二醇酯单元的热塑性聚酯树脂。

此外作为2,6－萘二甲酸乙二醇酯单元以外的构成单元，可举出由下述二羧酸成分与二醇成分衍生的构成单元，所述二羧酸成分是：对苯二甲酸、间苯二甲酸、2,7－萘二甲酸、2,5－萘二甲酸等芳香族二羧酸；己二酸、壬二酸、癸二酸等脂肪族二羧酸；1,4－环己烷二甲酸、环丙烷二甲酸等脂环族二羧酸；对羟基苯甲酸、对羟基乙氧基苯甲酸等羟基二羧酸等，所述二醇成分是：乙二醇、丙二醇、双酚A、聚亚烷基二醇、二甘醇、1,4－环己烷二甲醇、丁二醇－1,4、新戊二醇等。

关于聚萘二甲酸乙二醇酯，为了进行制膜，通常优选在邻氯苯酚中在25℃测定得到的特性粘度为0.2～1.1dl/g的范围的聚萘二甲酸乙二醇酯。作为聚萘二甲酸乙二醇酯膜，可以使用未拉伸片(膜)、单轴拉伸膜、双轴拉伸膜等。

上述所例示的支持体中，在乙烯-乙烯醇共聚物的膜的情况下，有时耐水性、尺寸稳定性不足，但通过与其它层进行复合化，从而可以实现这些特性的改善。作为进行复合化的其它层，可例示例如，聚乙烯、聚丙烯等烯烃系聚合物的膜、无纺布等。关于复合化，除了热层压以外，可以通过将粘接剂、粘着剂以整面或点状使用来进行层压而获得。

此外，从在贴附时使贴附剂不引人关注，即，使贴附下的皮肤的色调易于透出这方面考虑，优选采用透明性优异的塑料膜的形态。布类等支持体通过利用着色剂而着色成肤色等色调，从而可以使贴附时与肌肤颜色的差异减少。

支持体的厚度通常为5μm～1mm左右。在支持体包含无纺布的情况下，其厚度优选为50μm～1mm，更优选为100～800μm，进一步优选为200～700μm。在支持体仅由塑料膜构成的情况下，其厚度优选为10～300μm，更优选为12～200μm，进一步优选为15～150μm。在支持体的厚度为5μm～30μm左右的极其薄的情况下，如果在与支持体上所形成的粘着剂层或含有硝化甘油的层相对的面上，设置能够剥离的载体膜层，则作为贴附剂的操作性提高，因此优选。但是如果支持体的厚度小于5μm，则贴附剂的强度、操作性降低，对皮肤的贴附变困难，有时由于与其它构件等的接触而破裂，或由于洗澡等与水的接触而在短时间内从皮肤剥离。此外，如果支持体的厚度过大(超过1mm)，则贴附剂不易追随皮肤活动，在贴附剂的边缘部易于形成剥落的开端，因此有可能在短时间内从皮肤剥离，或贴附中的不舒适感增加。在支持体为膜的情况下，以提高粘着剂与支持体的锚固性为目的，可以对支持体的一面或两面进行喷砂处理、电晕处理等处理。此外，为了易于从包装材料取出，可以在支持体的一面或两面采用喷砂以外的方法来设置凹凸。

［粘着剂层］

本发明涉及的贴附剂所使用的粘着剂层包含含有苯乙烯系热塑性聚合物的橡胶系粘着剂。

关于橡胶系粘着剂，相对于苯乙烯系热塑性聚合物100质量份，通常以100～200质量份的范围添加增粘树脂，此外可以根据需要添加后述的吸收促进剂、软化剂、填充剂、抗氧化剂等。

作为苯乙烯系热塑性聚合物的具体例，可举出具有聚苯乙烯－聚丁二烯－聚苯乙烯结构的A－B－A型嵌段共聚物(SBS)、具有聚苯乙烯－聚异戊二烯－聚苯乙烯结构的A－B－A型嵌段共聚物(SIS)、具有聚苯乙烯－聚(乙烯－丁烯)－聚苯乙烯结构的A－B－A型嵌段共聚物(SEBS)、具有聚苯乙烯－聚(乙烯－丙烯)－聚苯乙烯结构的A－B－A型嵌段共聚物(SEPS)、具有聚苯乙烯－聚丁二烯结构的A－B型嵌段共聚物、具有聚苯乙烯－聚异戊二烯结构的A－B型嵌段共聚物、它们的2种以上的混合物等。这些苯乙烯系热塑性聚合物可以考虑粘着性来进行选定，但其中优选为SBS、SIS、SEBS、SEPS等具有A－B－A型三嵌段结构的嵌段共聚物，或将它们作为主成分的苯乙烯系热塑性聚合物。其中，特别优选为SIS和SEBS。

此外，在本发明所使用的苯乙烯系热塑性聚合物为SIS的情况下，从凝集力方面出发，优选苯乙烯含量为15质量%以上。此外，在与皮肤直接接触的一侧设置粘着层的情况下，从对皮肤的附着性提高的观点出发，优选使用SIS的二嵌段含有率为50质量%以上的物质。SIS可以为1种，但为了调整粘着剂的凝集性等，可以组合2种以上。

作为增粘树脂，可举出例如，芳香族系石油树脂、脂肪族系石油树脂、脂环族系石油树脂、酯胶、多萜、萜酚等，其中优选为几乎不溶解硝化甘油的石油树脂。

在石油树脂中，从硝化甘油的溶解度和对皮肤的粘着性等的观点出发，优选为脂环族饱和烃系石油树脂。一般而言，构成石油树脂的主要单体可以根据碳原子数分为C5系或C9系。作为这些单体的例子，可举出异戊二烯、1,3－戊二烯、环戊二烯、二环戊二烯、甲基丁烯、苯乙烯、乙烯基甲苯、α－甲基苯乙烯、香豆酮、茚等。其中，通过选择1种或2种以上可以形成脂环族的单体来使用，从而可以获得脂环族饱和烃系石油树脂。

在本发明中，在该粘着剂层与后述的含有硝化甘油的层的总质量中，粘着剂层所占的的质量比例为例如1～60质量%，优选为5～50质量%，更优选为10～40质量%。

另外，最终获得的经皮吸收型制剂的粘着剂层优选为实质上不含水的非水系，通过形成非水系，可以有效地获得本发明的效果。

在本发明中，上述粘着剂层根据需要在不损害制剂特性和粘着特性的范围内，可以进一步含有经皮吸收促进剂、软化剂、填充剂、抗氧化剂、硝化甘油以外的药物、交联剂、紫外线吸收剂、抗静电剂、着色剂等其它添加剂。这些添加剂的配合为任意的，但将粘着剂层与上述的含有硝化甘油的层的总质量作为基准的其它添加剂的配合量为例如0～20质量%，优选为2～7质量%。

作为经皮吸收促进剂，可举出例如，肉豆蔻酸异丙酯等脂肪酸酯、薄荷油、1－薄荷醇、苧烯、氮酮等。

作为软化剂，可举出例如，油醇、月桂醇等高级醇、聚乙二醇、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、1,3－丁二醇、油酸、月桂酸等高级脂肪酸、液体石蜡、烯烃系油、环烷系油等。

作为填充剂，可举出例如，氧化钛、氧化锌、微粉末二氧化硅、粘土等无机填充剂、或者由聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、尼龙、硅等构成的微粉末粒子。

作为抗氧化剂，可以使用二丁基羟基甲苯(BHT)、维生素E、对羟基苯甲酸酯等。

［含有硝化甘油的层］

本发明涉及的贴附剂中，含有硝化甘油的层包含硝化甘油和苯乙烯系热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂，根据需要包含其它成分。

上述含有硝化甘油的层中的硝化甘油的配合量没有特别限制，将含有硝化甘油的层的总质量作为基准，为例如1～50质量%，优选为3～40质量%，更优选为5～30质量%。

此外，将含有硝化甘油的层与上述粘着剂层的总质量作为基准的硝化甘油的配合量为例如0.1～30质量%，优选为1～20质量%，更优选为2～10质量%。

上述含有硝化甘油的层中所含的苯乙烯系热塑性聚合物承担作为增稠剂的作用。苯乙烯系热塑性聚合物优选使用与上述粘着剂层所使用的苯乙烯系热塑性聚合物同样的聚合物。

因此，作为含有硝化甘油的层中所含的苯乙烯系热塑性聚合物的具体例，可举出具有聚苯乙烯－聚丁二烯－聚苯乙烯结构的A－B－A型嵌段共聚物(SBS)、具有聚苯乙烯－聚异戊二烯－聚苯乙烯结构的A－B－A型嵌段共聚物(SIS)、具有聚苯乙烯－聚(乙烯－丁烯)－聚苯乙烯结构的A－B－A型嵌段共聚物(SEBS)、具有聚苯乙烯－聚(乙烯－丙烯)－聚苯乙烯结构的A－B－A型嵌段共聚物(SEPS)、具有聚苯乙烯－聚丁二烯结构的A－B型嵌段共聚物、具有聚苯乙烯－聚异戊二烯结构的A－B型嵌段共聚物、它们的2种以上的混合物等。这些苯乙烯系热塑性聚合物可以考虑粘着性来选定，但其中优选为SBS、SIS、SEBS、SEPS等具有A－B－A型三嵌段结构的嵌段共聚物，或将它们作为主成分的苯乙烯系热塑性聚合物。其中特别优选为SIS和SEBS。

作为硝化甘油的药物溶解剂，可举出与苯乙烯系热塑性聚合物相容的脂肪酸、脂肪族醇、脂肪酸酯等，特别适合为碳原子数8～22左右的药物溶解剂。特别是，优选选择棕榈酸异丙酯来使用。苯乙烯系热塑性聚合物和粘着剂层中作为树脂使用的石油树脂由于几乎不溶解硝化甘油，因此仅仅这些还不能稳定地保持硝化甘油，但如果配合棕榈酸异丙酯，则可稳定地保持硝化甘油。硝化甘油与棕榈酸异丙酯的质量比优选调整至硝化甘油:棕榈酸异丙酯＝1:3～1:7的范围内。如果棕榈酸异丙酯的比率过小，则硝化甘油发生渗出，不仅作为经皮吸收制剂的稳定性受到损害，而且有可能使用性也降低。另一方面，如果棕榈酸异丙酯的比率过大，则硝化甘油的皮肤透过速度降低，得不到目标的血中浓度，或难以使贴附面积小于50cm²。

此外，作为构成硝化甘油溶液的成分，为了不降低硝化甘油的溶解度，而调整涂覆时的含有硝化甘油的层的组合物的粘度，使用溶解度调节剂。作为硝化甘油溶液的溶解度调节剂，可以使用上述的软化剂中所举出的物质，优选为液体石蜡、烯烃系油、环烷系油等，特别优选为液体石蜡。

关于上述含有硝化甘油的层的硝化甘油:苯乙烯系热塑性聚合物:药物溶解剂:溶解度调节剂的配合比(质量比)，如果考虑涂覆时的粘度，则优选为5～30:10～30:50～70:1～10。

上述含有硝化甘油的层根据需要可以进一步含有其它药剂、无机填充剂、着色剂等其它添加剂。在包含其它添加剂的情况下，其配合量是，将含有硝化甘油的层的总质量作为基准，为例如0～30质量%，优选为0～20质量%。此外，将含有硝化甘油的层与上述粘着剂层的总质量作为基准的其它添加剂的配合量为例如0～20质量%，优选为0～10质量%。

另外本发明的贴附剂中，含有硝化甘油的层在制作贴附剂的工序中不含有有机溶剂。此外，由于石油系树脂几乎不溶解硝化甘油，对于增稠也不作出贡献，因此优选在含有硝化甘油的层中尽可能不含增粘树脂。

本发明应关注的点之一是，在剥离衬垫侧设置硝化甘油层的情况下，即使含有硝化甘油的层中不含有增粘树脂，即使与粘着剂层叠层，也会显示对粘着剂层的充分的粘着性。

在将含有硝化甘油的层涂覆于衬垫侧的情况下(即，在与皮肤直接接触的一侧设置含有硝化甘油的层的情况下)，代替不添加增粘树脂而在含有硝化甘油的层中使用二嵌段含量为50质量%以上的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段(SIS)共聚物，从而可以显示对皮肤的充分的附着性。此外此时，从凝集力方面考虑，优选使SIS共聚物中苯乙烯含量为15质量%以上。

［剥离衬垫］

作为本发明涉及的贴附剂所使用的剥离衬垫，优选为粘着剂中的药物等不易吸收、吸附的材质，可举出例如，对一面或两面进行了有机硅处理的聚酯膜、进行了有机硅处理的聚乙烯层压优质纸、进行了有机硅处理的玻璃纸等。其中，从保存中的药剂含量的变化几乎没有，改善制剂的稳定性方面考虑，剥离衬垫优选为聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)膜(以下，有时简称为PEN膜)。

剥离衬垫能够以易于从包装材料中取出的方式在贴附剂的周边或边缘部分设置凹凸。剥离衬垫的形状可以为将角弄圆的矩形、圆形等，其大小为与设置有含有硝化甘油的层、粘着剂层的支持体的大小为相同形状，或稍大。

剥离衬垫可以分割为2块以上，优选为在中央部以直线或曲线状分割成2块。还可以在剥离衬垫表面或背面，用1色以上的油墨印刷贴附方法等。

［贴附剂的制造方法］

本发明涉及的含有硝化甘油的贴附剂可以采用以下的i)或ii)的工序来制造。

i)在支持体上，涂覆含有橡胶系粘着剂的溶液，形成粘着剂层的粘着剂层形成工序，在剥离衬垫上，涂覆含有硝化甘油的溶液，形成含有硝化甘油的层的硝化甘油层形成工序，和使该支持体上所形成的粘着剂层与该剥离衬垫上所形成的含有硝化甘油的层贴合的贴附剂形成工序。

ii)在剥离衬垫上，涂覆含有橡胶系粘着剂的溶液，形成粘着剂层的粘着剂层形成工序，在支持体上，涂覆含有硝化甘油的溶液，形成含有硝化甘油的层的硝化甘油层形成工序，和使该支持体上所形成的含有硝化甘油的层与该剥离衬垫上所形成的粘着剂层贴合的贴附剂形成工序。

或者，本发明的贴附剂也可以采用例如以下的iii)所举出的工序来制造。

iii)在支持体上，涂覆含有橡胶系粘着剂的溶液，形成粘着剂层的粘着剂层形成工序，在该粘着剂层上，涂覆含有硝化甘油的溶液，形成含有硝化甘油的层的硝化甘油层形成工序，和使该支持体上的粘着剂层上所形成的含有硝化甘油的层与剥离衬垫贴合的贴附剂形成工序。

其中，在ii)的工序的情况下，支持体优选仅由塑料的膜构成。ii)的工序中由于硝化甘油溶液(含有硝化甘油的层)存在于支持体侧，因此为了准确地保持硝化甘油溶液的涂布量，优选涂布硝化甘油溶液的一侧平滑且支持体中不含布帛(无纺布、编织布)。因此，i)的工序在支持体的限制少方面比ii)有优势。

上述含有橡胶系粘着剂的溶液(以下，也称为粘着剂溶液)包含苯乙烯系热塑性聚合物、增粘树脂，也可包含吸收促进剂、软化剂、抗氧化剂等其它任意的添加剂。

上述含有硝化甘油的溶液(以下，也称为硝化甘油溶液)为含有硝化甘油的聚合物的溶液，包含硝化甘油、苯乙烯系热塑性聚合物、药剂溶解剂、溶解度调节剂，也可包含其它任意的添加剂(例如经皮吸收促进剂、软化剂等)。

此外，关于上述粘着剂溶液，考虑向支持体、剥离衬垫上等的涂覆时的操作性，并用溶展法进行涂覆的情况下，可以包含适当溶剂等。作为该溶剂，可举出甲苯、己烷、乙酸乙酯等有机溶剂，但没有特别限定。

本发明的贴附剂的制造方法在例如上述i)或ii)的情况下，采用以下的步骤来实施。

将上述苯乙烯系热塑性聚合物、增粘树脂和吸收促进剂，与根据需要的除了药以外的其它成分以及溶解该粘着剂的溶剂(甲苯、己烷等)在最大温度为室温(所谓室温，通常是指1～30℃，但更普遍为15～25℃的范围，也有时指20℃。当冷却粘着剂组合物等时的室温一般多指20℃。)～40℃左右的温度进行搅拌混合，调制各成分变得均匀的粘着剂溶液。将其利用涂覆机，在支持体上(i)的情况下)或剥离衬垫上(ii)的情况下)以使溶剂干燥后的厚度为10～100μm的方式延展后，在60℃～120℃的温度进行干燥，从而形成粘着剂层。

另外，将苯乙烯系热塑性聚合物、液体石蜡、棕榈酸异丙酯、根据需要的其它成分(软化剂等)在最大温度优选为1℃以上90℃以下的温度进行混合，各成分变得均匀后，恢复至常温后添加硝化甘油，进行搅拌来调制硝化甘油溶液。将其利用涂覆机，在剥离衬垫上(i)的情况下)或支持体上(ii)的情况下)延展至10～80μm的厚度，从而形成含有硝化甘油的层。

最后，通过使支持体上或剥离衬垫上所形成的粘着剂层与剥离衬垫上或支持体上所形成的含有硝化甘油的层对置并贴合，进行裁切，从而制作具有含有橡胶系粘着剂的粘着剂层与含有硝化甘油的层这两层的贴附剂。

本发明的贴附剂中，关于上述硝化甘油层形成工序，从作为有效成分的硝化甘油的稳定性(高挥发性)的观点出发，不是包含通常的贴附剂中所采用的加热混炼(搅拌)工序的压延法、热熔法、或涂覆后包含加热干燥工序的溶展涂覆法，而优选通过在混合、干燥工序中尽量抑制加热并进行操作的所谓“软膏涂覆法”来形成。

本说明书中所谓“软膏涂覆法”，是指在低温，例如1℃以上且低于50℃的温度、优选为20℃～34℃的温度、进一步优选为26℃～34℃的温度条件下进行层形成的方法，即在本发明中在上述温度条件下通过利用涂布或层压进行的叠层而形成含有硝化甘油的层的方法。

本发明的贴附剂中，上述粘着剂层形成工序还可以采用以往的粘着剂层的形成方法，例如，溶展涂覆法、乳化法、热熔法、电子射线固化法等中的任一方法来实施。即在本发明中，上述粘着剂层形成工序是指在高温(例如60℃～180℃)下，进行粘着剂等的捏合、搅拌、固化、干燥，在支持体或剥离衬垫上形成粘着剂层的工序。

本发明的贴附剂的制造方法优选在上述粘着剂层形成工序后且贴附剂形成工序前，还包括将粘着剂层放置冷却或强制冷却的冷却工序。换句话说，优选在刚形成粘着剂层后，不直接实施与硝化甘油层接触的贴附剂形成工序，而在将粘着剂层冷却后实施贴附剂形成工序。

这是因为，由于粘着剂层形成工序在高温下实施，因此粘着剂层刚形成后的粘着剂层具有非常高的温度，如果将其直接与含有硝化甘油的层接触，则硝化甘油层受热而该层的温度上升，有可能对硝化甘油的稳定性带来影响。

因此在本发明中，优选上述硝化甘油层形成工序与上述粘着剂层形成工序不在一体的系统中实施，即，这些工序不同时进行，分别实施(非一体系统)。

将上述非一体系统的具体步骤的一例如下所示。

首先，在利用例如溶展涂覆法来实施粘着剂层形成工序的情况下，将粘着剂用甲苯、己烷等溶剂稀释而在支持体或剥离衬垫上延展，在高温(例如120℃)下使溶剂蒸发，在支持体或剥离衬垫上形成粘着剂层。将包含通过该制造获得的粘着剂层与支持体或粘着剂层与剥离衬垫的多个层定义为粗带(bulk tape，所谓粗带，是指成为贴附剂前的原卷。具体而言，是指涂覆药物层前的仅涂覆了粘着剂的卷。)。关于本粗带，假定如后述那样为了降低温度而放置一定时间，为了防止粘着剂层的干燥、污染，可以在支持体或剥离衬垫上设置的粘着剂层上，层压在贴附剂形成工序时要被剥落的剥离片。该剥离片可举出上述的对剥离衬垫所举出的材质的剥离片。

粗带制作后，在粘着剂层形成工序后设置将粗带冷却而使其温度降低的冷却工序，使粗带的温度降低至室温左右。作为上述冷却工序所使用的温度控制(冷却)方法，可举出使低温的水冷式辊与粗带接触的方法；对粗带吹送低温的空气的风的方法；或者将粗带卷绕成卷状后，在室温放置一定时间(放置冷却)的方法等。此外在冷却工序的前后，可以包括经过在一定条件(30℃～50℃，相对湿度30～70%RH，1天～2周)下保存静置的熟化期间的熟化工序。通过经过熟化工序，可以提高粗带的凝集性，实现粘着力的稳定性。

使用上述那样操作而使温度降低至室温左右的粗带，在可以设定为低温(优选为20℃～34℃，进一步优选为26℃～34℃)的空调设备的其它操作环境中，进行硝化甘油层形成工序以及贴附剂形成工序。另外，在贴附剂形成工序中，可以使用上述温度控制方法，将粗带的温度调节至例如10℃～40℃，优选为20℃～34℃，进一步优选为26℃～34℃。各工序的温度能够采用接触型的温度计、非接触型的室温计、红外线热传感器等方法来确认。

这样，通过调整粗带的温度、以及硝化甘油层形成工序和贴附剂形成工序的温度，从而粗带与硝化甘油层的层压迅速地进行，2层变得易于一体化。

此外，通过使粘着剂层形成工序的实施与硝化甘油层形成工序的实施不会同时进行，在粘着剂层形成工序的一定时间经过后实施贴附剂形成工序，从而不仅可以容易变得易于控制各个操作环境的温度，而且也可以使工序异常时的风险分散、降低。

另外，通过使粘着剂层与含有硝化甘油的层进行接触，从而获得作为有效成分的硝化甘油从该含有硝化甘油的层渗透、扩散至粘着剂层侧，形成硝化甘油层与粘着剂层中几乎均等地含有有效成分而成的2层的层结构的贴附剂。通过相对于例如10～100μm的粘着剂层进行涂布或贴合而使含有硝化甘油的层接触来制造贴附剂后，通过在30℃～50℃经过1天～2周左右的熟化期间，从而可以获得硝化甘油均匀地扩散、渗透至粘着剂层中的贴附剂。

此外作为安全性优异，不易产生耐性的硝化甘油，优选硝化甘油的浓度相对于粘着剂总质量为5质量%以下的制剂设计。如果硝化甘油为高浓度，则最高血中浓度变得过高，发生头重等副作用，药物不易从粘着剂耗尽，结果是有可能不显示山形的血中浓度。

另外，如上所述制作的本发明的贴附剂优选收容于用密封性、遮光性高的包装材料制作的包装体内，保存直至即将使用前。

上述包装体所使用的密封性、遮光性高的包装材料，一般而言，可以使用贴附剂的包装所使用的材料。作为密封性高的包装材料，可举出例如，聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚甲基戊烯膜等聚烯烃系树脂膜；聚氯乙烯膜、聚偏1,1-二氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚苯乙烯膜、乙烯-乙烯醇共聚物膜、聚丙烯腈膜、离子交联聚合物膜等乙烯基系树脂膜；聚对苯二甲酸乙二醇酯膜等聚酯系树脂膜；尼龙膜等聚酰胺系树脂膜；赛璐玢等纤维素系树脂膜；聚碳酸酯树脂膜、和它们的叠层膜。此外除了密封性，如果是提高遮光性，则可举出上述树脂膜和它们的叠层膜等与铝的叠层膜、在上述树脂膜中添加有黑色颜料等的颜料添加树脂膜等的包装材料，这些树脂膜、叠层膜等可以各种组合而制成叠层体使用。

可以在通过上述的叠层体制造的包装体中收容贴附剂，利用热封等公知的方法进行密封并保存。

特别优选包装体的最内层为对硝化甘油是非吸附性的层，例如，优选使聚丙烯腈为最内层。

此外包装体还可以具有含有包含氧吸附剂的层的膜或片。作为氧吸收剂，不特别受限制，除了氧化铯、氧化锌、二氧化钛、氧化铁等无机氧化物以外，可举出以由铁、碳化铁等铁粉与卤化金属盐等电解质构成的混合物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、亚铁盐等还原性的无机盐、氢醌、儿茶酚、间苯二酚、连苯三酚等多酚类、葡萄糖等还原性糖类、抗坏血酸、异抗坏血酸等还原性的高级醇等还原剂作为主要有效成分的任意的组合物，或者，以不饱和脂肪酸化合物、具有不饱和基团的链状烃聚合物等不饱和有机化合物、聚酰胺以及聚烯烃等热塑性聚合物作为主剂，包含过渡金属盐等氧吸收促进物质的组合物，或者它们的混合体系。作为含有氧吸收剂的包装材料，可举出例如オキシガード(注册商标)(东洋制罐(株)制)、オキシキャッチ(注册商标)(共同印刷(株)制)。此外氧吸收剂不仅包含在包装体内(包装材料内)，而且可以在包装体内部以分开封入的方式存在。此外，在包装体内部，可以形成使氧吸收剂涂布或附着在与贴附剂的剥离衬垫对置的面上的状态。

此外，还可以在包装体中收容贴附剂后，用真空气体包装机等使包装体内的气氛进行氮气置换和充满。

这样获得的本发明的贴附剂具有硝化甘油的经时稳定性非常优异这样的效果。例如，本发明的贴附剂在装入包装体并密封的状态下在40℃的加速试验(恒温室中静置保管)中，6个月后的制剂中的药物降低(挥散量)相对于硝化甘油的配合量小于1质量%，可将由硝化甘油的挥散带来的含量降低抑制至最小限度。

实施例

以下举出实施例，进一步详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。

＜贴附剂的制作(1)＞

［例1：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(1)］

将作为橡胶系粘着剂的苯乙烯系热塑性树脂(SIS5002，JSR(株)制，平均分子量：180×10³，苯乙烯量：22质量%，二嵌段(SI)量：42质量%)70份、苯乙烯系热塑性树脂(日本ゼオン(株)制，平均分子量：200×10³，苯乙烯量：15质量%，二嵌段(SI)量：78质量%)30质量份(SIS5002与QTC3520的质量比例为7:3)、作为增粘树脂的石油树脂(アルコンP－100，荒川化学工业(株))150质量份、抗氧化剂(BHT：二丁基羟基甲苯)2质量份、甲苯250质量份和己烷100质量份进行混合，调制出橡胶系粘着剂溶液。

接着在叠层有聚丙烯无纺布和乙烯-乙烯醇共聚物的膜的支持体的膜侧涂覆该溶液以使干燥后的厚度为80μm，在60～140℃进行干燥，从而形成粘着剂层。然后，卷绕成卷状后，在室温进行一定时间放置(放置冷却)而获得粗带。

另一方面，分别进行称量以使SIS5002(JSR(株)制)和QTC3520(日本ゼオン(株)制)以4:6的质量比例计为13质量%、作为溶解度调节剂的液体石蜡为7质量%、作为药物溶解剂的棕榈酸异丙酯为66质量%并进行混合，在50℃进行搅拌。将其冷却至室温后，添加14质量%的硝化甘油，从而获得硝化甘油溶液(数值(%)基于硝化甘油溶液的总质量)。

在作为支持体的厚度25μm的PEN膜上涂覆所得的硝化甘油溶液至20μm的厚度，形成含有硝化甘油的层。

使上述进行了有机硅脱模处理的PEN膜上所形成的粘着剂层与上述PEN膜上所形成的含有硝化甘油的层对置并贴合，进行裁切，制作出具有含有橡胶系粘着剂的粘着剂层与含有硝化甘油的层这两层的例1的贴附剂。

将制作的贴附剂密封至最内层为以聚丙烯腈作为主成分的铝包装材料中，使用真空气体包装机进行包装材料内的氮气置换。

接着，将由铝包装材料包装的贴附剂在35℃的恒温室中静置1天进行熟化工序。

＜贴附剂的制作(2)＞

［例2：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(2)］

作为形成粘着剂层的橡胶系粘着剂，使作为苯乙烯系热塑性树脂的SIS5002与QTC3520的质量比例为5:5，除此以外，按照［例1：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(1)］的步骤，制作例2的贴附剂，密封至最内层为以聚丙烯腈作为主成分的铝包装材料中，使用真空气体包装机进行包装材料内的氮气置换。

＜贴附剂的制作(3)＞

［例3：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(3)］

作为形成粘着剂层的橡胶系粘着剂，使作为苯乙烯系热塑性树脂的SIS5002与QTC3520的质量比例为3:7，除此以外，按照［例1：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(1)］的步骤，制作例3的贴附剂，密封至最内层为以聚丙烯腈作为主成分的铝包装材料中，使用真空气体包装机进行包装材料内的氮气置换。

＜贴附剂的制作(4)＞

［例4：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(4)］

使含有硝化甘油的层所使用的SIS5002与QTC3520的质量比例为3:7，除此以外，按照［例1：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(1)］的步骤，制作例4的贴附剂，密封至最内层为以聚丙烯腈作为主成分的铝包装材料中，使用真空气体包装机进行包装材料内的氮气置换。

＜贴附剂的制作(5)＞

［例5：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(5)］

作为形成粘着剂层的橡胶系粘着剂，使作为苯乙烯系热塑性树脂的SIS5002与QTC3520的质量比例为5:5，使含有硝化甘油的层所使用的SIS5002与QTC3520的质量比例为3:7，除此以外，按照［例1：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(1)］的步骤，制作例5的贴附剂，密封至最内层为以聚丙烯腈作为主成分的铝包装材料中，使用真空气体包装机进行包装材料内的氮气置换。

＜贴附剂的制作(6)＞

［例6：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(6)］

作为形成粘着剂层的橡胶系粘着剂，使作为苯乙烯系热塑性树脂的SIS5002与QTC3520的质量比例为3:7，使含有硝化甘油的层所使用的SIS5002与QTC3520的质量比例为3:7，除此以外，按照［例1：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(1)］的步骤，制作例6的贴附剂，密封至最内层为以聚丙烯腈作为主成分的铝包装材料中，使用真空气体包装机进行包装材料内的氮气置换。

＜贴附剂的制作(7)＞

［例7：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(7)］

使含有硝化甘油的层所使用的SIS5002与QTC3520的质量比例为2:8，除此以外，按照［例1：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(1)］的步骤，制作例7的贴附剂，密封至最内层为以聚丙烯腈作为主成分的铝包装材料中，使用真空气体包装机进行包装材料内的氮气置换。

＜贴附剂的制作(8)＞

［例8：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(8)］

作为形成粘着剂层的橡胶系粘着剂，使作为苯乙烯系热塑性树脂的SIS5002与QTC3520的质量比例为5:5，使含有硝化甘油的层所使用的SIS5002与QTC3520的质量比例为2:8，除此以外，按照［例1：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(1)］的步骤，制作例8的贴附剂，密封至最内层为以聚丙烯腈作为主成分的铝包装材料中，使用真空气体包装机进行包装材料内的氮气置换。

＜贴附剂的制作(9)＞

［例9：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(9)］

作为形成粘着剂层的橡胶系粘着剂，使作为苯乙烯系热塑性树脂的SIS5002与QTC3520的质量比例为3:7，使含有硝化甘油的层所使用的SIS5002与QTC3520的质量比例为2:8，除此以外，按照［例1：通过软膏涂覆法进行的贴附剂的制作(1)］的步骤，制作例9的贴附剂，密封至最内层为以聚丙烯腈作为主成分的铝包装材料中，使用真空气体包装机进行包装材料内的氮气置换。

＜贴附剂的性能评价＞

使用上述例1～例9的贴附剂，利用下述步骤进行探针粘性、球粘性、对玻璃板保持力、对酚醛树脂板粘着力、对不锈钢板粘着力和人皮肤粘着力的测定。另外在各测定中，使探针粘性的样本数n＝10，人皮肤粘着力的样本数n＝4，对玻璃板保持力的样本数n＝5，球粘性、对酚醛树脂板粘着力和对不锈钢板粘着力的样本数n＝3，算出平均值。

(1)探针粘性

探针粘性的测定按照JIS Z－0237(1991)的参考5，使用日绊探针粘性试验机，在温度23℃、50%RH气氛下，对试样的粘着剂的表面施加0.98N/cm²(100±1gf/cm²)的荷重使直径5mm的金属性的圆柱探针的平滑前端面粘接1.0±0.1秒，测定以每秒10±0.1mm的方式剥离时的阻力值。将所得的结果示于表1中。

(2)球粘性

球粘性的测定按照JIS Z－0237“粘着带、粘着片试验方法”的“12.倾斜式球粘性”，在23℃、50%RH的气氛下，在角度30度的斜面以使粘着面为100mm的方式贴附调整试样，将JIS G－4805或JIS B－1501所规定的球朝向试验粘着片的粘着面以100mm的助跑距离滚动。以在粘着面上停止5秒以上的最大球号作为测定值。值越大，则表示粘性越高。将所得的结果示于表1中。

(3)对玻璃板保持力

对玻璃板保持力的测定按照JIS Z－0237，在温度23℃、50%RH气氛下，将宽度12mm的试样贴附至玻璃板以成为12mm×20mm的面积，利用2kg的橡胶辊以300mm/分钟的速度压接一个来回。放置20分钟后，以粘着片垂直垂下的方式吊起，施加200g的荷重，测定20分钟后的偏移长度。将所得的结果示于表1中。

(4)对酚醛树脂板粘着力和(5)对不锈钢板粘着力

粘着力的测定按照JIS Z－0237“粘着带、粘着片试验方法”的“8.粘着力的180度剥离法”，通过在23℃和相对湿度50%RH的气氛下，用500g的辊使裁切成宽度15mm的试样一个来回，从而压接于酚醛树脂板或SUS板。经过20分钟后，以拉伸速度300mm/分钟沿180度折回方向进行剥离，测定剥离所需要的力(N/15mm)。将所得的结果示于表1中。

(6)人皮肤粘着力

关于人皮肤粘着力，使受验者(4名)在贴附20分钟前进入25℃、50%RH条件下的测定室中，从试验片剥落剥离片并以一人各2块横向贴附于前臂内侧部，接着剥离载体。贴附20分钟后，利用英斯特朗(Instron)型拉伸试验机以90°的剥离角度以100mm/分钟的拉伸速度进行剥离来测定皮肤粘着力。另外，人皮肤粘着力的优选数值范围为200～700［mN/15mm］，更优选为300～550［mN/15mm］。将所得的结果示于表1中。

[表1]

Claims (14)

1.一种方法，是制造含有硝化甘油的贴附剂的方法，其包括下述工序：

在支持体上，涂覆含有橡胶系粘着剂的溶液，形成粘着剂层的粘着剂层形成工序，

在剥离衬垫上，涂覆含有硝化甘油的溶液，形成含有硝化甘油的层的硝化甘油层形成工序，和

使该支持体上所形成的粘着剂层与该剥离衬垫上所形成的含有硝化甘油的层贴合的贴附剂形成工序，

所述含有硝化甘油的溶液含有硝化甘油、热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂，

所述含有橡胶系粘着剂的溶液含有苯乙烯系热塑性聚合物和增粘树脂作为橡胶系粘着剂。

2.一种方法，是制造含有硝化甘油的贴附剂的方法，其包括下述工序：

在剥离衬垫上，涂覆含有橡胶系粘着剂的溶液，形成粘着剂层的粘着剂层形成工序，

在支持体上，涂覆含有硝化甘油的溶液，形成含有硝化甘油的层的硝化甘油层形成工序，和

使该支持体上所形成的含有硝化甘油的层与剥离衬垫上所形成的粘着剂层贴合的贴附剂形成工序，

所述含有硝化甘油的溶液含有硝化甘油、热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂，

所述含有橡胶系粘着剂的溶液含有苯乙烯系热塑性聚合物和增粘树脂作为橡胶系粘着剂。

3.根据权利要求1或2所述的方法，所述硝化甘油层形成工序包括：在1℃以上且低于50℃的温度条件下涂覆含有硝化甘油的溶液的工序。

4.根据权利要求1～3中的任一项所述的方法，在所述粘着剂层形成工序后且贴附剂形成工序前，还包括将粘着剂层放置冷却或强制冷却的冷却工序。

5.根据权利要求4所述的方法，在所述冷却工序的前后，还包括通过在温度30℃～50℃、相对湿度30～70%RH的条件下保存静置所需期间而进行的熟化工序。

6.根据权利要求1～5中的任一项所述的方法，所述含有硝化甘油的溶液中的热塑性聚合物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物即SIS共聚物，该SIS共聚物中，二嵌段含量为50质量%以上，苯乙烯含量为15质量%以上。

7.根据权利要求1～6中的任一项所述的方法，所述含有硝化甘油的溶液包含硝化甘油、SIS共聚物、棕榈酸异丙酯和液体石蜡，且不含有有机溶剂和增粘树脂。

8.一种贴附剂，是含有硝化甘油的贴附剂，其包含支持体、在该支持体上设置的含有硝化甘油的层、在该含有硝化甘油的层上设置的粘着剂层和该粘着剂层上的剥离衬垫，或者包含支持体、在该支持体上设置的粘着剂层、在该粘着剂层上设置的含有硝化甘油的层和该含有硝化甘油的层上的剥离衬垫，

所述含有硝化甘油的层含有硝化甘油、热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂，

所述粘着剂层含有苯乙烯系热塑性聚合物和增粘树脂。

9.根据权利要求9或10所述的贴附剂，所述支持体或所述剥离衬垫包含至少一层聚萘二甲酸乙二醇酯即PEN或乙烯-乙烯醇共聚物的膜。

10.根据权利要求9～11中的任一项所述的贴附剂，所述含有硝化甘油的层中的热塑性聚合物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物即SIS共聚物，该SIS共聚物中，二嵌段含量为50质量%以上，苯乙烯含量为15质量%以上。

11.根据权利要求9、11和12中的任一项所述的贴附剂，所述含有硝化甘油的层包含硝化甘油、SIS共聚物、棕榈酸异丙酯和液体石蜡，且不含有有机溶剂和增粘树脂。

12.一种贴附剂制品，是将通过权利要求1～7中的任一项所述的方法而制造的含有硝化甘油的贴附剂、或权利要求8～11中的任一项所述的含有硝化甘油的贴附剂，在由多层膜或多层片的叠层体制成的包装体内密封而成的含有硝化甘油的贴附剂制品，该包装体的最内层为含有聚丙烯腈作为主成分的层。

13.一种贴附剂，是含有硝化甘油的贴附剂，其包含：含有乙烯-乙烯醇共聚物层的支持体、在该支持体上设置的粘着剂层、在该粘着剂层上设置的含有硝化甘油的层和作为PEN膜的剥离衬垫，

所述含有硝化甘油的层含有硝化甘油、苯乙烯系热塑性聚合物、药物溶解剂和溶解度调节剂，

所述粘着剂层含有苯乙烯系热塑性聚合物和增粘树脂，

从贴附剂的制造日起在40℃的特定条件下保管6个月后的硝化甘油的挥散量相对于硝化甘油的配合量小于1质量%。

14.根据权利要求13所述的贴附剂，所述含有硝化甘油的贴附剂是如下形成的：在制造时形成粘着剂层后，包含通过在温度30℃～50℃、相对湿度30～70%RH的条件下保存静置所需期间而进行的熟化工序。