JP2007070247A

JP2007070247A - 経皮吸収型製剤

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Publication number: JP2007070247A
Application number: JP2005256277A
Authority: JP
Inventors: Yoshimi Yusa; 好美遊佐; Keiji Yamamoto; 啓二山本; Toru Kawashima; 徹川嶋
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2005-09-05
Filing date: 2005-09-05
Publication date: 2007-03-22
Anticipated expiration: 2025-09-05
Also published as: ATE471715T1; EP1759693B1; EP1759693A3; KR20070026266A; US8506992B2; CN1927189A; CA2558432A1; DE602006015021D1; CA2558432C; KR101315529B1; EP1759693A2; US20070053967A1; CN1927189B; JP4722628B2; BRPI0603538A

Abstract

【課題】昇華性薬剤を含有する経皮吸収型製剤であって、膏体層から経時的に揮散する薬剤によって製剤の取扱性に悪影響を及ぼすことなく、長期保存においても製剤の品質が維持される経皮吸収型製剤を提供すること。
【解決手段】プラスチックフィルムと不織布とが、ガラス転移温度が１０℃以上である接着剤によって積層されている支持体の、プラスチックフィルムの不織布が積層されている面とは反対面に、昇華性薬剤を含有する膏体層を積層してなる経皮吸収型製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、皮膚面に貼付して薬剤を皮膚から生体内へ投与するための経皮吸収型製剤に関し、詳しくは昇華性薬剤を膏体層に含有させる経皮吸収型製剤であって、膏体層から経時的に揮散する薬剤によって製剤の取扱性に悪影響を及ぼすことなく、長期保存においても製剤の品質が維持される経皮吸収型製剤に関する。

近年、薬剤を生体内へ投与する手段として皮膚面を通して投与する経皮吸収型製剤が、持続的な薬理効果の発現や副作用の軽減などの点から盛んに開発されており、中でも貼付剤については取扱いの簡便さや投薬量の厳格さの点から注目されている。

このような貼付剤においては薬剤含有層に種々の工夫を施して、経皮吸収性や速効性、更には持続性の向上等が種々の観点から検討されている。
貼付剤の支持体としては、貼付面が皮膚面であるために、貼付時の取扱性や皮膚面の動きに対する追従性（柔軟性）、皮膚に対する無刺激性などが重要な要求特性である。また支持体へ薬剤が移行することによる薬剤含量の低下を防止することなども併せて要求される。このような要求に応じるものとして、プラスチックフィルムと多孔質体を、接着剤を介して貼り合わせた積層フィルム（特許文献１）、またポリエステルフィルムに軟質独立発泡体を積層した支持体のポリエステルフィルム面に膏体層を積層させた経皮吸収型製剤が既に提案されている（特許文献２）。

しかしながら、これまでに提案されている経皮吸収型製剤では、昇華性を有する薬剤を膏体層に含有した場合、製剤のエッジ部分より経時的に薬剤が揮散してしまうという問題点がある。揮散した薬剤は支持体層中の接着剤に吸着し、接着剤の可塑化を引き起こし、それにより、多孔質体などとプラスチックフィルム間のラミネート強度が低下するため、製剤を貼付したり皮膚面から剥離する場合に、不織布のみが剥離して膏体層が皮膚面に残留するおそれがある。また、薬剤の揮散により膏体中に保持される薬剤の含有量も低下する。したがって、昇華性薬剤を含有しても上記の諸問題を引き起こさないような経皮吸収型製剤が所望されている。
特開平４−１４５０１６号公報特開平６−３０９８３号公報

上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、昇華性薬剤を含有する経皮吸収型製剤であって、膏体層から経時的に揮散する薬剤によって製剤の取扱性に悪影響を及ぼすことなく、長期保存においても製剤の品質が維持される経皮吸収型製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ガラス転移温度が一定値以上である接着剤を用いることにより、揮散した薬剤が接着剤に吸着しにくくなり、不織布のような多孔質体とプラスチックフィルム間のラミネート強度の低下が抑制されること、及び膏体中の薬剤含有量の低下が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明は以下の通りである。
（１）プラスチックフィルムと不織布とが、ガラス転移温度が１０℃以上である接着剤によって積層されている支持体の、プラスチックフィルムの不織布が積層されている面とは反対面に、昇華性薬剤を含有する膏体層を積層してなる経皮吸収型製剤。
（２）接着剤が、ポリエステル系樹脂、ポリエステルウレタン系樹脂、ポリ酢酸ビニル系樹脂、エチレン−酢酸ビニル系樹脂、ポリアクリル酸エステル系樹脂、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体樹脂からなる群より選ばれる１つである、上記（１）に記載の経皮吸収型製剤。
（３）プラスチックフィルム及び不織布がともにポリエステル製である、上記（１）又は（２）に記載の経皮吸収型製剤。
（４）膏体層に昇華性薬剤が１〜４０重量％含有されてなる、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
（５）昇華性薬剤がツロブテロールである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。

本発明の経皮吸収型製剤は、プラスチックフィルムと不織布がガラス転移温度の高い接着剤を介して積層された支持体を用いることにより、不織布とプラスチックフィルム間のラミネート強度や昇華性薬剤含有量の経時的低下を防ぐことができる。したがって本発明によれば、製剤を皮膚面に貼付又は皮膚面から剥離する場合に不織布がプラスチックフィルム層から剥がれることのない、長期保存においても製剤の品質が安定している昇華性薬剤含有経皮吸収型製剤を提供することができる。

以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は図３に示すように、プラスチックフィルム３と不織布１とが接着剤２によって積層されている支持体の、プラスチックフィルムの不織布が積層されている面とは反対面に、薬剤を含有させた膏体層４を積層してなる経皮吸収型製剤である。

本発明の経皮吸収型製剤における支持体は、プラスチックフィルムと不織布とが接着剤によって積層されてなるものである。

プラスチックフィルムとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、ポリエチレン−ビニルアセテート等で形成された無孔フィルムやシート等を挙げることができる。

また、不織布としては坪量５〜２０ｇ／ｍ^２の範囲であり、素材としてはコットン等の天然繊維、ポリエステル、ナイロン、ビニロン、レーヨン、アセテート等の合成繊維の１種以上からなるものが挙げられる。

これらプラスチックフィルム及び不織布のうち、薬剤の非透過性の点から、支持体の材質を全てポリエステルとすることが好ましい。

ポリエステルフィルム及びポリエステル不織布に用いるポリエステルとしては、生体に対する安全性（非毒性）や実用性、汎用性などの点からポリエチレンテレフタレートを主体にするものが好ましい。具体的にはエチレンテレフタレートホモポリマーや、エチレンテレフタレート単位を主単位として、他のエステル単位を含むコポリマー、エチレンテレフタレートホモポリマーと他のエステル単位からなるポリマーとの混合物などを用いることができる。

コポリマー化や混合物化する際に使用する他のエステル単位としては、例えばジカルボン酸成分としてイソフタル酸、ジフェニルジカルボン酸、ジフェニルエーテルジカルボン酸、ジフェニルスルホンジカルボン酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸や、アジピン酸、セバチン酸などの脂肪族ジカルボン酸などを用いることができ、ジオール成分としてトリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、ヘキサメチレングリコールなどのアルキレングリコールや、ハイドロキノン、レゾルシン、ビスフェノールＡなどの芳香族ジオール、ビス（ヒドロキシエトキシフェニル）スルホン、ビス（ヒドロキシエトキシフェニル）プロパンなどの脂肪族ジオール、ジエチレングリコールなどを用いることができる。

フィルムの厚さは０．５〜１０μｍ程度とし、好ましくは０．５〜６μｍ程度とする。また、支持体エッジによる皮膚面への刺激を低減させるためにはできるだけ薄い方が好ましく、実用面から２〜６μｍの極薄厚のフィルムを用いることが好ましい。厚みが０．５μｍに満たない場合は、不織布と積層して支持体を得ることが困難となるため実用的ではなく、また、１０μｍを超えると、例えばフィルム材料がポリエステルである場合、剛性が発現して皮膚面へ貼付した場合にゴワゴワ感（違和感）を生じやすくなる。

不織布の坪量は、５〜２０ｇ／ｍ^２程度であり、８〜２０ｇ／ｍ^２程度が好ましい。坪量が５ｇ／ｍ^２に満たない場合には、フィルムと積層した際に不織布としての作用効果が充分に得られにくく、また、２０ｇ／ｍ^２を超えるものでは不織布にゴワゴワ感を生じやすくなる。
ポリエステル不織布を使用する場合には、皮膚面への貼付後のゴワゴワ感をなくすために、坪量を通常使用されているものよりも少なくするのが好ましい。

本発明の支持体において、プラスチックフィルムと不織布を積層するために用いられる接着剤としては、例えば、ポリエステル系樹脂、ポリエステルウレタン系樹脂、ポリ酢酸ビニル系樹脂、エチレン−酢酸ビニル系樹脂、ポリアクリル酸エステル系樹脂、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体樹脂等の樹脂をベースとする接着剤であって、ガラス転移温度（以下、Ｔｇともいう）が１０℃以上のものを用いることができる。好ましくは、１０℃〜９０℃、より好ましくは４０℃〜９０℃の範囲のものを用いる。Ｔｇが１０℃未満では、揮散する薬剤を吸着しやすくなり、それにより著しい可塑化を引き起こすため、あまり好ましくない。また、Ｔｇが９０℃を超えると、接着剤が剛直し過ぎることがある。そのため、経皮吸収型製剤として貼付する際の取扱性や皮膚面に対する追従性(柔軟性)に影響を及ぼすため、あまり好ましくない場合がある。

上記接着剤を構成する樹脂としてはポリエステル系樹脂及びポリエステルウレタン系樹脂が好ましく、ポリエステル系樹脂としては、例えば、バイロンＧＫ６４ＣＳ（東洋紡績（株）製、以下同様）、バイロン２０ＳＳ、バイロンＧＫ８８０、バイロン８８５、バイロン２９０、バイロン２９５、バイロン２８０、バイロン２７０、バイロン２２６、バイロン２４５、バイロン２４０、バイロンＧＫ２５０、バイロンＧＫ３６０、バイロン６６０、バイロン２２０、バイロンＧＫ１１０、バイロン１０３、バイロン６００、バイロンＧＫ８１０などの非晶性ポリエステル樹脂が挙げられ、ポリエステルウレタン系樹脂としては、バイロンＵＲ−１４００、バイロンＵＲ−８２００、バイロンＵＲ−４１２５、バイロンＵＲ−１３５０などが挙げられる。

本発明の支持体は、例えば、フィルム側に上記接着剤を単独で、あるいは、上記接着剤を有機溶剤に溶解し、この主剤溶液に架橋剤を添加したものを、グラビアコーターなどによって乾燥塗布量が１〜８ｇ／ｍ^２程度になるように塗布し、必要に応じて加熱しながら不織布を圧着することによって調製することができる。ここで、接着剤の主剤溶液に添加する架橋剤としては、例えばポリイソシアネート化合物などが挙げられ、また有機溶剤としては、例えばメチルエチルケトン、トルエン、シクロヘキサンなどが挙げられる。これらの有機溶剤は一種又は二種以上を適宜配合すればよい。この様な接着剤を用いることにより、膏体層から揮散する薬剤が支持体の接着剤に吸着されにくくなり、可塑化を防ぐことができる。
また、熱融着性の接着剤を用いて、フィルムと不織布を接着する方法によって、本発明の支持体を調製してもよい。

支持体の厚さは、５〜５００μｍ、好ましくは５〜２００μｍの範囲である。また、膏体層との密着性、投錨性を向上させるために、膏体層が積層されるプラスチックフィルム面にコロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理などを施すことが好ましい。

本発明の経皮吸収型製剤は、上記支持体の、プラスチックフィルムの不織布が積層されている面とは反対面に、膏体層を積層してなるものである。積層する膏体層には粘着剤及び昇華性薬剤が含まれる。皮膚面への貼付の直前までは膏体層の露出面を、シリコーン樹脂、フッ素樹脂などの塗布によって剥離処理を施した紙又はプラスチックフィルムなどの離型ライナーにて被覆、保護することが望ましい。

膏体層に含まれる粘着剤としては、本発明の目的を達成し得るものであれば、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤、シリコーン系粘着剤などを問わず用いることができる。シリコーン系粘着剤としては、シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベースなどがあり、ビニルエーテル系粘着剤としては、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテルなどが挙げられる。これら粘着剤のうち皮膚接着性等の点からアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤が特に好適に使用される。

上記アクリル系粘着剤は、アクリル系重合体からなるものであり、当該アクリル系重合体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体、或いはこれらの共重合体が挙げられる。
ここで、（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキルとは、炭素数４〜１２の直鎖又は分岐鎖状アルキルが好ましく、このような（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸へキシルエステル、（メタ）アクリル酸へプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルエステル等が挙げられる。当該（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、アクリル系粘着剤において、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上の割合で重合されている。

また、本発明に用いられるアクリル系重合体として、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、以下に示す単量体の１種又は２種以上との共重合体も好適に使用することができる。

該単量体としては、不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有すると共に、カルボキシル基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、アルコキシル基、シアノ基、アシルオキシ基等の官能基を側鎖に有する官能性単量体〔例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基を炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）で変性した（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルコキシ変性単量体（具体的には、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸２−エトキシエチルエステル等）、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、スチレンスルホン酸、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸２−アミノエチルエステル等〕が挙げられる。

当該アクリル系重合体として、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと上記官能性単量体とからなる共重合体を用いる場合は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを６０〜９８重量％、好ましくは６５〜９７重量％と、上記単量体を２〜４０重量％、好ましくは３〜３５重量％の割合で共重合させることが好ましい。

ゴム系粘着剤としては、例えば、ポリイソブチレン・ポリブテン系、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン・イソブチレン系等からなるゴム系粘着剤が挙げられる。
なかでも、薬剤に対する溶解性及び皮膚接着性の点から、ポリイソブチレン、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体〔例えば、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）等〕等が好ましく使用され、これらは混合して用いてもよい。

また、ゴム系粘着剤は、適度な粘着力及び薬剤溶解性を得るために、同一成分又は異なる成分で粘度平均分子量の異なるものを混合して使用することができる。例えば、ポリイソブチレンを例に挙げて説明すると、粘度平均分子量３００，０００〜２，５００，０００の高分子量のポリイソブチレンと、粘度平均分子量１０，０００〜２００，０００の中分子量のポリイソブチレン及び／又は粘度平均分子量５００〜４，０００の低分子量のポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ここで、高分子量のポリイソブチレンを１０〜８０重量％、好ましくは２０〜５０重量％、中分子量のポリイソブチレンを０〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、低分子量のポリイソブチレンを０〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の割合で配合することが好適である。ここで、本発明における平均分子量とは、Ｆｌｏｒｙの粘度式から計算される粘度平均分子量である。

本発明において、膏体層中に含有する薬剤は、昇華性を有し、好ましくは融点が４０℃以上（常温で固体）である昇華性薬剤である。このような薬剤としては、経皮吸収されて薬理効果を発揮するものであれば、局所性薬剤や全身性薬剤のいずれを用いてもよく、具体的には喘息緩和剤（ツロブテロール）、コルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、性ホルモン、抗鬱剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫瘍剤、生体医薬などの薬剤が使用できる。なお、これらの薬剤は必要により２種類以上を併用して含有させることができる。

これらの薬剤の膏体層中の含有量は、薬剤種や投与目的に応じて適宜設定することができるが、通常、膏体層中に１〜４０重量％、好ましくは２〜３０重量％程度含有させる。含有量が１重量％に満たない場合は治療に有効な量の薬剤放出が期待できず、また、４０重量％を超えると吸収効率の面で治療効果に限界が生じると共に経済的に不利となる。

本発明において膏体層は、薬剤と粘着剤とを主成分として構成されるが、さらに熱可塑性樹脂などが含有されていてもよい。特に、ポリイソブチレン系粘着剤を用いる場合には、熱可塑性樹脂が含有されていることが望ましい。

膏体層中にポリイソブチレン系粘着剤とともに熱可塑性樹脂を含有させることによって、膏体層中で薬剤が拡散移動する際に適度な拡散障害として作用し、持続的にかつ効率的に薬剤が皮膚面へ放出され、生体内へ長時間にわたって経皮吸収され、薬効の持続化が達成できるものである。したがって、有効血中濃度の維持、すなわち薬効の持続性に優れるようになり、投与回数（単位時間当たりの貼付回数）を減少できるので、患者に対する負担が少なく有利である。

このような熱可塑性樹脂としては、例えば常温にて結晶状態であり、軟化点が５０〜２５０℃のものが好ましく、具体的にはロジン又はその誘導体、テルペン樹脂、テルペン・フェノール樹脂、石油樹脂、アルキル・フェノール樹脂、キシレン樹脂などの粘着付与性樹脂が挙げられる。これらの樹脂は、一種又は二種以上を５０重量％以下、好ましくは５〜４０重量％の範囲で配合する。

以上の構成からなる膏体層の厚さは、皮膚面への長時間の貼着に耐えられるように、２０〜２００μｍ、好ましくは２０〜１００μｍとするのが望ましい。

本発明の経皮吸収型製剤は、公知の方法により製造することができる。例えば、粘着剤と該粘着剤成分に対する飽和溶解度以上の薬剤とを良溶媒中で均一に溶解した後、この膏体溶液を支持体の一方面に塗布、乾燥させ、過剰な薬剤を再結晶させる。これにより、結晶状態の薬剤が膏体中に均一に分散した製剤を得ることができる。

本発明の経皮吸収型製剤の平面形状はとくに限定されず、例えば、正方形、長方形、円形、楕円形など、いずれでもよい。
経皮吸収型製剤の貼付サイズ（投与量）は、薬剤の種類、患者の年齢、体重、病態などによって異なり、経皮吸収型製剤単位面積あたりの薬剤量と各薬剤の投与指針にしたがって、貼付サイズ及び貼り替え回数を決定する。

以下、本発明を詳細に説明するため実施例及び実験例を挙げるが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。なお、以下の実施例において部および％は、それぞれ重量部及び重量％を意味する。
実施例１
不活性ガス雰囲気下にて、アクリル酸２−エチルへキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル２５部を酢酸エチル中で重合させて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液にツロブテロールを膏体層中への配合量が２０％になるように添加、混合して充分に撹拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。
次に、ポリエステル製フィルム（厚さ６μｍ）にポリエステルウレタン系接着剤（Ｔｇ８３℃、バイロンＵＲ−１４００、東洋紡績（株）製）をグラビアコーターによって乾燥塗布量が５ｇ／ｍ^２になるように塗布し、加熱しながらポリエステル不織布（２０ｇ／ｍ^２）を圧着することによってラミネートして調製した支持体のポリエステル製フィルム側に膏体層を貼り合わせた後、２５℃で１週間熟成（エージング）することにより、本発明の経皮吸収型製剤を得た。接着剤は主剤溶液８０％に対し、架橋剤としてポリイソシアネート化合物（コロネートＨＬ、日本ポリウレタン社製）が２０％となるように配合した。

実施例２
高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量９９０，０００、ＶＩＳＴＡＮＥＸＭＭＬ−８０、エクソン化学社製）３５部、低分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量６０，０００、ＨＩＭＯＬ６Ｈ、新日本石油化学社製）４５部、及び脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ−１００、荒川化学工業社製）２０部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶液（固形分濃度２５％）を調製した。この溶液にツロブテロールを膏体層中への配合量が１０％になるように添加、混合して充分に撹拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。
次に、ポリエステル製フィルム（厚さ６μｍ）にポリエステル系接着剤バイロンＧＫ６４ＣＳ（Ｔｇ７９℃、東洋紡績（株）製）をグラビアコーターによって乾燥塗布量が５ｇ／ｍ^２になるように塗布し、加熱しながらポリエステル不織布（２０ｇ／ｍ^２）を圧着することによってラミネートして調製した支持体のポリエステル製フィルム側に膏体層を貼り合わせた後、２５℃で１週間熟成（エージング）することにより、本発明の経皮吸収型製剤を得た。接着剤は主剤溶液８０％に対し、架橋剤としてポリイソシアネート化合物（コロネートＨＬ、日本ポリウレタン社製）が２０％となるように配合した。

実施例３
高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量９９０，０００、ＶＩＳＴＡＮＥＸＭＭＬ−８０、エクソン化学社製）５０部、低分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量６０，０００、ＨＩＭＯＬ６Ｈ、新日本石油化学社製）４０部、及び脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ−１００、荒川化学工業社製）１０部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶液（固形分濃度２５％）を調製した。この溶液にツロブテロールを膏体層中への配合量が１０％になるように添加、混合して充分に撹拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。
支持体は実施例１のポリエステルウレタン系接着剤をバイロンＵＲ−８２００（Ｔｇ７３℃、東洋紡績（株）製）とすること以外は実施例１と同様に処理し、上記膏体層を貼り合わせ経皮吸収型製剤を得た。

実施例４
高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量９９０，０００、ＶＩＳＴＡＮＥＸＭＭＬ−８０、エクソン化学社製）４５部、低分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量６０，０００、ＨＩＭＯＬ６Ｈ、新日本石油化学社製）４０部、及び脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ−１００、荒川化学工業社製）１５部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶液（固形分濃度２５％）を調製した。この溶液にツロブテロールを膏体層中への配合量が１０％になるように添加、混合して充分に撹拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。
支持体は実施例２のポリエステル系接着剤をバイロン２０ＳＳ（Ｔｇ６７℃、東洋紡績（株）製）とすること以外は実施例２と同様に処理し、上記膏体層を貼り合わせ経皮吸収型製剤を得た。

実施例５
高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量９９０，０００、ＶＩＳＴＡＮＥＸＭＭＬ−８０、エクソン化学社製）２０部、低分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量６０，０００、ＨＩＭＯＬ６Ｈ、新日本石油化学社製）５０部、及び脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ−１００、荒川化学工業社製）３０部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶液（固形分濃度２５％）を調製した。この溶液にツロブテロールを膏体層中への配合量が１０％になるように添加、混合して充分に撹拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。
支持体は実施例１のポリエステルウレタン系接着剤をバイロンＵＲ−１３５０（Ｔｇ４６℃、東洋紡績（株）製）とすること以外は実施例１と同様に処理し、上記膏体層を貼り合わせて経皮吸収型製剤を得た。

比較例１
実施例１において、ポリエステルウレタン系接着剤をポリエステル系接着剤バイロン６３ＳＳ（Ｔｇ７℃、東洋紡績（株）製）とすること以外は実施例１と同様に処理して経皮吸収型製剤を得た。

比較例２
実施例２において、ポリエステル系接着剤をバイロンＢＸ１０ＳＳ（Ｔｇ−１８℃、東洋紡績（株）製）とすること以外は実施例２と同様に処理して経皮吸収型製剤を得た。

実験例１
実施例１〜５及び比較例１、比較例２で得られた経皮吸収型製剤と、これを４０℃にて３ケ月間保存した経皮吸収型製剤について、ラミネート強度の経時安定性について検討を行った。
＜ラミネート強度測定方法＞
各サンプルを幅１２ｍｍの帯状に裁断し、サンプルの端からラミネート部（不織布とポリエステル製フィルム間）を予め数ｍｍ剥がした。膏体面及び不織布面にそれぞれセロハンテープを貼った。この時、予め剥がした方のセロハンテープの一端を１〜２ｃｍ余らせて折り返すことにより把持部を作製し、引張試験機（インストロン型ＲＴＡ−１００、ＯＲＩＥＮＴＥＣ社製）のチャックに挟み込めるようにしておいた。これを１８０度の方向に１０ｍｍ／ｍｉｎの速度で剥離したときのラミネート強度を測定した。
実施例１〜５の製剤は、初期より安定な特性を示し、経時的なラミネート強度の変化は認められなかった。それに対して比較例１及び比較例２の製剤は、接着剤への薬剤吸着が原因と考えられる経時的なラミネート強度の低下が認められた。

実験例２
実施例１〜５及び比較例１、比較例２で得られた経皮吸収型製剤と、これを４０℃にて３ケ月間保存した経皮吸収型製剤について、膏体層中における薬剤含有量の経時安定性について検討を行った。なお含有量は製剤の薬剤表示量に対する割合（％）により求めた。いずれの例に関しても、膏体層中からの経時的な薬剤揮散による薬剤含有量の低下が認められた。しかし実施例１〜５は比較例１及び比較例２に対し、薬剤含有量は安定であることが認められた。比較例１及び比較例２の製剤は、揮散した薬剤のほとんどが接着剤に吸着されるため、膏体層中の薬剤含有量は大幅な低下が認められた。

図１は、実験例１における製剤のラミネート強度の経時変化を示すグラフである。図２は、実験例２における膏体層中の薬剤含有量の経時変化を示すグラフである。図３は、本発明の経皮吸収型製剤の断面図である。

符号の説明

１．ポリエステル製不織布
２．接着剤層
３．ポリエステル製フィルム
４．膏体層

Claims

プラスチックフィルムと不織布とが、ガラス転移温度が１０℃以上である接着剤によって積層されている支持体の、プラスチックフィルムの不織布が積層されている面とは反対面に、昇華性薬剤を含有する膏体層を積層してなる経皮吸収型製剤。
接着剤が、ポリエステル系樹脂、ポリエステルウレタン系樹脂、ポリ酢酸ビニル系樹脂、エチレン−酢酸ビニル系樹脂、ポリアクリル酸エステル系樹脂、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体樹脂からなる群より選ばれる１つである、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
プラスチックフィルム及び不織布がともにポリエステル製である、請求項１又は２に記載の経皮吸収型製剤。
膏体層に昇華性薬剤が１〜４０重量％含有されてなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
昇華性薬剤がツロブテロールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。