JPH07285854A - 経皮吸収型製剤 - Google Patents
経皮吸収型製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 粘着剤に対する飽和溶解度以上のツロブテロ
ールを含有する膏体層が支持体の一方面に積層され、該
膏体層中における溶解型ツロブテロールに対する結晶型
ツロブテロールの含量比が0.1 〜10である経皮吸収型製
剤。 【効果】 患者に与える貼付中の違和感および皮膚刺激
性を低減させ、皮膚接着性の低下による端末の剥がれ、
脱落を防止し、急激な薬物の血中濃度の上昇による重篤
な副作用の発現を防止する。また、過剰に余分な薬物を
膏体層に含有させる必要がなく、経済性に優れる。持続
的にかつ効率的にツロブテロールが皮膚面へ放出され、
生体内へ長時間にわたって経皮吸収され、薬効の持続化
が達成できるので、有効血中濃度の維持、すなわち薬効
の持続性に優れる。投与回数（単位時間当たりの貼付回
数）を減少できるので、皮膚刺激性が低減される。
ールを含有する膏体層が支持体の一方面に積層され、該
膏体層中における溶解型ツロブテロールに対する結晶型
ツロブテロールの含量比が0.1 〜10である経皮吸収型製
剤。 【効果】 患者に与える貼付中の違和感および皮膚刺激
性を低減させ、皮膚接着性の低下による端末の剥がれ、
脱落を防止し、急激な薬物の血中濃度の上昇による重篤
な副作用の発現を防止する。また、過剰に余分な薬物を
膏体層に含有させる必要がなく、経済性に優れる。持続
的にかつ効率的にツロブテロールが皮膚面へ放出され、
生体内へ長時間にわたって経皮吸収され、薬効の持続化
が達成できるので、有効血中濃度の維持、すなわち薬効
の持続性に優れる。投与回数（単位時間当たりの貼付回
数）を減少できるので、皮膚刺激性が低減される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、皮膚面に貼付してツロ
ブテロールを皮膚から生体内へ連続的に投与するための
経皮吸収型製剤に関し、詳しくは、皮膚面に貼付した場
合に、皮膚接着性に優れるとともに、ツロブテロールの
有効血中濃度が長時間にわたって持続する経皮吸収型製
剤に関する。
ブテロールを皮膚から生体内へ連続的に投与するための
経皮吸収型製剤に関し、詳しくは、皮膚面に貼付した場
合に、皮膚接着性に優れるとともに、ツロブテロールの
有効血中濃度が長時間にわたって持続する経皮吸収型製
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ツロブテロールは、交感神経のβ2 受容
体を選択的に刺激することによる気管支拡張作用を有
し、気道狭窄を起こした患者の呼吸困難の軽減を目的と
して、慢性気管支炎、気管支喘息などの治療に広く使用
されている。
体を選択的に刺激することによる気管支拡張作用を有
し、気道狭窄を起こした患者の呼吸困難の軽減を目的と
して、慢性気管支炎、気管支喘息などの治療に広く使用
されている。
【０００３】ツロブテロールを生体内に投与する方法と
しては、一般には錠剤、ドライシロップなどの経口投与
があるが、小児などに対する投与の困難性、急激な薬物
の血中濃度の上昇に伴う重篤な副作用の発現、および薬
効の持続性の欠如などの問題がある。そこで、本願出願
人は、これらの問題を解決するために、ツロブテロール
の貼付剤を既に提案している（特開平4-99720 号公報な
ど参照）。貼付剤においては、薬物が経皮的に投与され
るので、小児などに対しても投与が容易であり、速やか
に皮膚から吸収される。また、薬効の持続性の付与およ
び副作用発現の軽減を図ることができる。
しては、一般には錠剤、ドライシロップなどの経口投与
があるが、小児などに対する投与の困難性、急激な薬物
の血中濃度の上昇に伴う重篤な副作用の発現、および薬
効の持続性の欠如などの問題がある。そこで、本願出願
人は、これらの問題を解決するために、ツロブテロール
の貼付剤を既に提案している（特開平4-99720 号公報な
ど参照）。貼付剤においては、薬物が経皮的に投与され
るので、小児などに対しても投与が容易であり、速やか
に皮膚から吸収される。また、薬効の持続性の付与およ
び副作用発現の軽減を図ることができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ところで、ツロブテロ
ールを貼付剤に含有させると、膏体層に対するツロブテ
ロールの飽和溶解度の関係から、皮膚面に当接する膏体
層中のツロブテロールは結晶状態または溶解状態で存在
するようになる。この貼付剤を皮膚面に貼付した場合、
結晶状態のツロブテロール（以下「結晶型ツロブテロー
ル」ともいう。）は経皮吸収に関与しないが、溶解状態
のツロブテロール（以下「溶解型ツロブテロール」とも
いう。）は、膏体層に含まれる粘着剤中の官能基とのイ
オン結合などによりトラップされない限り、速やかに皮
膚へ移行して吸収される。したがって、膏体層中の溶解
型ツロブテロールの含有量が多いほど、経皮吸収される
ツロブテロール含量も多くなり、長時間薬効を持続させ
ることが可能になる。よって、通常は、溶解型ツロブテ
ロールの貼付剤の開発が行われているのが実情である。
ールを貼付剤に含有させると、膏体層に対するツロブテ
ロールの飽和溶解度の関係から、皮膚面に当接する膏体
層中のツロブテロールは結晶状態または溶解状態で存在
するようになる。この貼付剤を皮膚面に貼付した場合、
結晶状態のツロブテロール（以下「結晶型ツロブテロー
ル」ともいう。）は経皮吸収に関与しないが、溶解状態
のツロブテロール（以下「溶解型ツロブテロール」とも
いう。）は、膏体層に含まれる粘着剤中の官能基とのイ
オン結合などによりトラップされない限り、速やかに皮
膚へ移行して吸収される。したがって、膏体層中の溶解
型ツロブテロールの含有量が多いほど、経皮吸収される
ツロブテロール含量も多くなり、長時間薬効を持続させ
ることが可能になる。よって、通常は、溶解型ツロブテ
ロールの貼付剤の開発が行われているのが実情である。
【０００５】しかしながら、このことは、言い換えれ
ば、薬理作用の持続時間が、粘着剤に対するツロブテロ
ールの飽和溶解度によって制限されるということであ
り、ツロブテロールの溶解度の低い粘着剤を使用した場
合には、充分な時間、ツロブテロールの有効血中濃度を
維持できないという問題を有する。
ば、薬理作用の持続時間が、粘着剤に対するツロブテロ
ールの飽和溶解度によって制限されるということであ
り、ツロブテロールの溶解度の低い粘着剤を使用した場
合には、充分な時間、ツロブテロールの有効血中濃度を
維持できないという問題を有する。
【０００６】良好な薬効持続性を得るためには、ツロブ
テロールを溶解させた膏体層を厚くするか、ツロブテロ
ールの含有率を高めるか、あるいは皮膚面に当接する膏
体層の面積を大きくするなどの手段によって、投与量を
増大させることが必要となる。しかし、これらの手段を
講じた場合、患者に与える貼付中の違和感および皮膚刺
激性を増大させる、皮膚接着性が低下して、貼付中に貼
付剤の端末が剥がれたり、貼付剤が皮膚から脱落する、
急激に薬物の血中濃度が上昇して、重篤な副作用が発現
する、さらに、経皮吸収される薬物量よりも多くの薬物
を粘着剤中に含有させる必要があり、経済性に乏しいな
どの問題を生ずることになり、必ずしも最良の方法とは
言い難い。
テロールを溶解させた膏体層を厚くするか、ツロブテロ
ールの含有率を高めるか、あるいは皮膚面に当接する膏
体層の面積を大きくするなどの手段によって、投与量を
増大させることが必要となる。しかし、これらの手段を
講じた場合、患者に与える貼付中の違和感および皮膚刺
激性を増大させる、皮膚接着性が低下して、貼付中に貼
付剤の端末が剥がれたり、貼付剤が皮膚から脱落する、
急激に薬物の血中濃度が上昇して、重篤な副作用が発現
する、さらに、経皮吸収される薬物量よりも多くの薬物
を粘着剤中に含有させる必要があり、経済性に乏しいな
どの問題を生ずることになり、必ずしも最良の方法とは
言い難い。
【０００７】
【課題を解決するための手段】以上の実情に鑑み、本発
明者らは、粘着剤に対するツロブテロールの飽和溶解度
に関係なく、薬理効果を長時間持続させ得る経皮吸収型
製剤を開発すべく鋭意検討を重ねた結果、粘着剤中に溶
解型ツロブテロールと結晶型ツロブテロールとをバラン
スよく配合することにより、ツロブテロールの速やかな
経皮吸収性および薬効持続性が良好となることを見出
し、本発明を完成する至った。
明者らは、粘着剤に対するツロブテロールの飽和溶解度
に関係なく、薬理効果を長時間持続させ得る経皮吸収型
製剤を開発すべく鋭意検討を重ねた結果、粘着剤中に溶
解型ツロブテロールと結晶型ツロブテロールとをバラン
スよく配合することにより、ツロブテロールの速やかな
経皮吸収性および薬効持続性が良好となることを見出
し、本発明を完成する至った。
【０００８】すなわち、本発明の経皮吸収型製剤は、粘
着剤に対する飽和溶解度以上のツロブテロールを含有す
る膏体層が支持体の一方面に積層され、該膏体層中にお
ける溶解型ツロブテロールに対する結晶型ツロブテロー
ルの含量比が0.1 〜10であることを特徴とするものであ
る。なお、結晶型ツロブテロールの含量比は、Ｘ線結晶
解析により算出した結晶型ツロブテロール含量と、膏体
層中の全ツロブテロール含量から結晶型ツロブテロール
含量を差し引いた溶解型ツロブテロール含量との比をと
ることにより求められる。
着剤に対する飽和溶解度以上のツロブテロールを含有す
る膏体層が支持体の一方面に積層され、該膏体層中にお
ける溶解型ツロブテロールに対する結晶型ツロブテロー
ルの含量比が0.1 〜10であることを特徴とするものであ
る。なお、結晶型ツロブテロールの含量比は、Ｘ線結晶
解析により算出した結晶型ツロブテロール含量と、膏体
層中の全ツロブテロール含量から結晶型ツロブテロール
含量を差し引いた溶解型ツロブテロール含量との比をと
ることにより求められる。
【０００９】本発明において膏体層中に含有されるツロ
ブテロールは、薬理効果を発揮するための薬物であり、
膏体層中で溶解型または結晶型として存在する。溶解型
ツロブテロールの濃度は、経皮吸収速度に直接的に影響
を与え、皮膚へ吸収されることにより減少する。使用す
る粘着剤に対する飽和溶解度を越える過剰なツロブテロ
ールは、結晶型ツロブテロールとして膏体層中に分散さ
れるので、膏体層中に含有させ得る溶解型ツロブテロー
ルの量は、使用する粘着剤により適宜決定される。
ブテロールは、薬理効果を発揮するための薬物であり、
膏体層中で溶解型または結晶型として存在する。溶解型
ツロブテロールの濃度は、経皮吸収速度に直接的に影響
を与え、皮膚へ吸収されることにより減少する。使用す
る粘着剤に対する飽和溶解度を越える過剰なツロブテロ
ールは、結晶型ツロブテロールとして膏体層中に分散さ
れるので、膏体層中に含有させ得る溶解型ツロブテロー
ルの量は、使用する粘着剤により適宜決定される。
【００１０】一方、結晶型ツロブテロールは、貼付中に
溶解することによって、皮膚に吸収されて減少した溶解
型ツロブテロールを膏体層中に供給し、補う機能を持
つ。その結果、長時間にわたり高い経皮吸収速度が保持
され、有効血中濃度が長時間維持される。
溶解することによって、皮膚に吸収されて減少した溶解
型ツロブテロールを膏体層中に供給し、補う機能を持
つ。その結果、長時間にわたり高い経皮吸収速度が保持
され、有効血中濃度が長時間維持される。
【００１１】本発明の経皮吸収型製剤において、膏体層
中における溶解型ツロブテロールに対する結晶型ツロブ
テロールの含量比は、下限が0.1 、好ましくは0.2 、さ
らに好ましくは１であり、上限が10、好ましくは９、さ
らに好ましくは５である。含量比が0.1 未満の場合に
は、充分に薬効が持続せず、また含量比が10を越える場
合には、膏体層表面に多量の結晶型ツロブテロールが析
出するので、皮膚表面に接触する溶解型ツロブテロール
含量が減少することによって、経皮吸収速度が低くなる
とともに、皮膚接着力が低下することになり、いずれの
場合も好ましくない。
中における溶解型ツロブテロールに対する結晶型ツロブ
テロールの含量比は、下限が0.1 、好ましくは0.2 、さ
らに好ましくは１であり、上限が10、好ましくは９、さ
らに好ましくは５である。含量比が0.1 未満の場合に
は、充分に薬効が持続せず、また含量比が10を越える場
合には、膏体層表面に多量の結晶型ツロブテロールが析
出するので、皮膚表面に接触する溶解型ツロブテロール
含量が減少することによって、経皮吸収速度が低くなる
とともに、皮膚接着力が低下することになり、いずれの
場合も好ましくない。
【００１２】膏体層中における溶解型および結晶型の全
ツロブテロールの含有率は、使用する粘着剤により適宜
決定されるが、通常１〜50重量％、好ましくは５〜20重
量％である。含有率が１％に満たない場合は、ツロブテ
ロールによる薬効が充分に期待できなかったり、持続的
な薬効の発現が望めない場合がある。また、50重量％を
越えて含有させた場合は、増量による薬効および持続性
の向上が望めないだけでなく、膏体層の皮膚接着性が低
下する傾向を示し好ましくない。
ツロブテロールの含有率は、使用する粘着剤により適宜
決定されるが、通常１〜50重量％、好ましくは５〜20重
量％である。含有率が１％に満たない場合は、ツロブテ
ロールによる薬効が充分に期待できなかったり、持続的
な薬効の発現が望めない場合がある。また、50重量％を
越えて含有させた場合は、増量による薬効および持続性
の向上が望めないだけでなく、膏体層の皮膚接着性が低
下する傾向を示し好ましくない。
【００１３】また、本発明の経皮吸収型製剤において、
高い経皮吸収速度を長時間維持するためには、経皮吸収
による溶解型ツロブテロールの減少を補うべく、結晶型
ツロブテロールの再溶解が速やかに起こることが望まし
い。すなわち、膏体層中の全ツロブテロールの消失速度
に対する結晶型ツロブテロールの消失速度の比は、下限
が0.1 、好ましくは0.2 、さらに好ましくは0.4 以上で
あることが望ましい。消失速度の比が0.1 未満の場合に
は、経皮吸収による溶解型ツロブテロールの減少に対す
る結晶型ツロブテロールの再溶解が不充分となるので、
薬効の持続性の点で望ましくない。
高い経皮吸収速度を長時間維持するためには、経皮吸収
による溶解型ツロブテロールの減少を補うべく、結晶型
ツロブテロールの再溶解が速やかに起こることが望まし
い。すなわち、膏体層中の全ツロブテロールの消失速度
に対する結晶型ツロブテロールの消失速度の比は、下限
が0.1 、好ましくは0.2 、さらに好ましくは0.4 以上で
あることが望ましい。消失速度の比が0.1 未満の場合に
は、経皮吸収による溶解型ツロブテロールの減少に対す
る結晶型ツロブテロールの再溶解が不充分となるので、
薬効の持続性の点で望ましくない。
【００１４】なお、膏体層中の全ツロブテロールの消失
速度は、貼付前の膏体層中の薬剤含量から貼付後の膏体
層中の残存薬剤含量を差し引くことにより求められた皮
膚移行量から算出され、結晶型ツロブテロールの消失速
度は、貼付前および貼付後のＸ線結晶解析結果から算出
される。
速度は、貼付前の膏体層中の薬剤含量から貼付後の膏体
層中の残存薬剤含量を差し引くことにより求められた皮
膚移行量から算出され、結晶型ツロブテロールの消失速
度は、貼付前および貼付後のＸ線結晶解析結果から算出
される。
【００１５】膏体層に含まれる粘着剤としては、本発明
の目的を達成し得るものであれば特に限定されないが、
好ましくはポリイソブチレン／ポリブテン系、スチレン
／ジエン／スチレンブロック共重合体、スチレン／ブタ
ジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジ
ン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン／イ
ソブチレン系などからなるゴム系粘着剤、（メタ）アク
リル酸アルキルエステルを50重量％以上重合して得られ
るアクリル系粘着剤が例示される。ポリイソブチレン系
粘着剤には、ポリイソブチレンを主成分としてイソプレ
ンゴムを含有するいわゆるブチルゴムを用いても差し支
えなく、本発明の目的を充分に達成できるものである。
の目的を達成し得るものであれば特に限定されないが、
好ましくはポリイソブチレン／ポリブテン系、スチレン
／ジエン／スチレンブロック共重合体、スチレン／ブタ
ジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジ
ン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン／イ
ソブチレン系などからなるゴム系粘着剤、（メタ）アク
リル酸アルキルエステルを50重量％以上重合して得られ
るアクリル系粘着剤が例示される。ポリイソブチレン系
粘着剤には、ポリイソブチレンを主成分としてイソプレ
ンゴムを含有するいわゆるブチルゴムを用いても差し支
えなく、本発明の目的を充分に達成できるものである。
【００１６】本発明において膏体層は、上記のツロブテ
ロールと粘着剤とを主成分として構成されるが、さらに
熱可塑性樹脂などが含有されていてもよい。特に、ポリ
イソブチレン系粘着剤を用いる場合には、熱可塑性樹脂
が含有されていることが望ましい。膏体層中にポリイソ
ブチレン系粘着剤とともに熱可塑性樹脂を含有させるこ
とによって、膏体層中でツロブテロールが拡散移動する
際に適度な拡散障害として作用し、持続的にかつ効率的
にツロブテロールが皮膚面へ放出され、生体内へ長時間
にわたって経皮吸収され、薬効の持続化が達成できるの
ものである。したがって、有効血中濃度の維持、すなわ
ち薬効の持続性に優れるようになり、投与回数（単位時
間当たりの貼付回数）を減少できるので、皮膚刺激性が
低減されるものである。
ロールと粘着剤とを主成分として構成されるが、さらに
熱可塑性樹脂などが含有されていてもよい。特に、ポリ
イソブチレン系粘着剤を用いる場合には、熱可塑性樹脂
が含有されていることが望ましい。膏体層中にポリイソ
ブチレン系粘着剤とともに熱可塑性樹脂を含有させるこ
とによって、膏体層中でツロブテロールが拡散移動する
際に適度な拡散障害として作用し、持続的にかつ効率的
にツロブテロールが皮膚面へ放出され、生体内へ長時間
にわたって経皮吸収され、薬効の持続化が達成できるの
ものである。したがって、有効血中濃度の維持、すなわ
ち薬効の持続性に優れるようになり、投与回数（単位時
間当たりの貼付回数）を減少できるので、皮膚刺激性が
低減されるものである。
【００１７】このような熱可塑性樹脂としては、例えば
常温にて結晶状態であり、軟化点が50〜250 ℃のものが
好ましく、具体的にはロジンまたはその誘導体、テルペ
ン樹脂、テルペン・フェノール樹脂、石油樹脂、アルキ
ル・フェノール樹脂、キシレン樹脂などの粘着付与性樹
脂が挙げられる。これらの樹脂は、一種または二種以上
を50重量％以下、好ましくは５〜40重量％の範囲で配合
する。
常温にて結晶状態であり、軟化点が50〜250 ℃のものが
好ましく、具体的にはロジンまたはその誘導体、テルペ
ン樹脂、テルペン・フェノール樹脂、石油樹脂、アルキ
ル・フェノール樹脂、キシレン樹脂などの粘着付与性樹
脂が挙げられる。これらの樹脂は、一種または二種以上
を50重量％以下、好ましくは５〜40重量％の範囲で配合
する。
【００１８】但し、従来の貼付剤のように、薬物の溶解
用または放出用の担体（キャリヤー）としての鉱油を膏
体層に含有させることは好ましくない。その理由は、薬
物と鉱油もしくは鉱油中の不純物成分との相互作用によ
り製剤中の薬物の経時的な安定性が低下することが懸念
され、また、液状物質である鉱油を薬物の担体として使
用するために、膏体層中からの薬物の放出が極めて速く
なるので、急激な血中濃度の上昇に伴う重篤な副作用が
発現したり、貼付剤の利点である薬効の持続性が欠如す
るという問題を生じ得るからである。
用または放出用の担体（キャリヤー）としての鉱油を膏
体層に含有させることは好ましくない。その理由は、薬
物と鉱油もしくは鉱油中の不純物成分との相互作用によ
り製剤中の薬物の経時的な安定性が低下することが懸念
され、また、液状物質である鉱油を薬物の担体として使
用するために、膏体層中からの薬物の放出が極めて速く
なるので、急激な血中濃度の上昇に伴う重篤な副作用が
発現したり、貼付剤の利点である薬効の持続性が欠如す
るという問題を生じ得るからである。
【００１９】以上の構成からなる膏体層の厚さは、皮膚
面への長時間の貼着に耐えられるように、20〜100 μ
ｍ、好ましくは20〜50μｍとするのが望ましい。
面への長時間の貼着に耐えられるように、20〜100 μ
ｍ、好ましくは20〜50μｍとするのが望ましい。
【００２０】膏体層が積層される支持体としては、その
一方面にツロブテロールを含有する膏体層を形成、支持
できるものであれば特に限定されないが、通常は実質的
にツロブテロールに対して非移行性のものが用いられ、
特に皮膚面に貼着した際に、著しい違和感を生じない程
度に皮膚面の湾曲や動きに追従できる柔軟性を有するも
のが好ましい。具体的には、ポリエチレン系、ポリプロ
ピレン系、ポリエステル系、ポリ酢酸ビニル系、エチレ
ン／酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル系、ポリウレ
タン系などのプラスチックフイルム、アルミニウム箔、
スズ箔などの金属箔、不織布、布、紙などからなる単層
フイルム、またはこれらの積層フイルムなどを用いるこ
とができる。このような支持体の厚さは、５〜500 μ
ｍ、好ましくは５〜200 μｍの範囲である。また、これ
らの支持体は、膏体層との密着性、投錨性を向上させる
ために、膏体層が積層される面にコロナ放電処理、プラ
ズマ処理、酸化処理などを施すことが好ましい。
一方面にツロブテロールを含有する膏体層を形成、支持
できるものであれば特に限定されないが、通常は実質的
にツロブテロールに対して非移行性のものが用いられ、
特に皮膚面に貼着した際に、著しい違和感を生じない程
度に皮膚面の湾曲や動きに追従できる柔軟性を有するも
のが好ましい。具体的には、ポリエチレン系、ポリプロ
ピレン系、ポリエステル系、ポリ酢酸ビニル系、エチレ
ン／酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル系、ポリウレ
タン系などのプラスチックフイルム、アルミニウム箔、
スズ箔などの金属箔、不織布、布、紙などからなる単層
フイルム、またはこれらの積層フイルムなどを用いるこ
とができる。このような支持体の厚さは、５〜500 μ
ｍ、好ましくは５〜200 μｍの範囲である。また、これ
らの支持体は、膏体層との密着性、投錨性を向上させる
ために、膏体層が積層される面にコロナ放電処理、プラ
ズマ処理、酸化処理などを施すことが好ましい。
【００２１】本発明の経皮吸収型製剤は、上記支持体の
一方面に前記膏体層を形成してなるものであるが、皮膚
面への貼付の直前までは膏体層の露出面に、シリコーン
樹脂、フッ素樹脂などの塗布によって剥離処理を施した
紙またはプラスチックフイルムなどの離型ライナーにて
被覆、保護することが望ましい。
一方面に前記膏体層を形成してなるものであるが、皮膚
面への貼付の直前までは膏体層の露出面に、シリコーン
樹脂、フッ素樹脂などの塗布によって剥離処理を施した
紙またはプラスチックフイルムなどの離型ライナーにて
被覆、保護することが望ましい。
【００２２】本発明の経皮吸収型製剤は、公知の方法に
より製造することができる。例えば、粘着剤と該粘着剤
成分に対する飽和溶解度以上のツロブテロールとを良溶
媒中で均一に溶解した後、この膏体溶液を支持体の一方
面に塗布、乾燥させ、過剰なツロブテロールを再結晶さ
せる。これにより、結晶型ツロブテロールが膏体中に均
一に分散した製剤を得ることができる。
より製造することができる。例えば、粘着剤と該粘着剤
成分に対する飽和溶解度以上のツロブテロールとを良溶
媒中で均一に溶解した後、この膏体溶液を支持体の一方
面に塗布、乾燥させ、過剰なツロブテロールを再結晶さ
せる。これにより、結晶型ツロブテロールが膏体中に均
一に分散した製剤を得ることができる。
【００２３】
【作用】本発明の経皮吸収型製剤においては、膏体層中
における溶解型ツロブテロールに対する結晶型ツロブテ
ロールの含量比が特定範囲内にあるので、溶解型ツロブ
テロールが速やかに経皮吸収されるとともに、結晶型ツ
ロブテロールが溶解型ツロブテロールの減少を補って、
高い経皮吸収速度を長時間維持することができ、また患
者に与える貼付中の違和感および皮膚刺激性が低減さ
れ、皮膚接着性に優れるものである。
における溶解型ツロブテロールに対する結晶型ツロブテ
ロールの含量比が特定範囲内にあるので、溶解型ツロブ
テロールが速やかに経皮吸収されるとともに、結晶型ツ
ロブテロールが溶解型ツロブテロールの減少を補って、
高い経皮吸収速度を長時間維持することができ、また患
者に与える貼付中の違和感および皮膚刺激性が低減さ
れ、皮膚接着性に優れるものである。
【００２４】
【実施例】以下、本発明を詳細に説明するため実施例お
よび実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。なお、以下の実施例において部
および％は、それぞれ重量部および重量％を意味する。
よび実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。なお、以下の実施例において部
および％は、それぞれ重量部および重量％を意味する。
【００２５】実施例１ 高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量990,000 、
VISTANEX MML-80 ）28.5部、低分子量ポリイソブチレン
（粘度平均分子量60,000、HIMOL 6H）43部、ポリブテン
（粘度平均分子量1,260 、HV-300）8.5 部、および脂環
族系石油樹脂（軟化点100 ℃、アルコンＰ−１００）20
部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶
液（固形分濃度25％）を調製した。
VISTANEX MML-80 ）28.5部、低分子量ポリイソブチレン
（粘度平均分子量60,000、HIMOL 6H）43部、ポリブテン
（粘度平均分子量1,260 、HV-300）8.5 部、および脂環
族系石油樹脂（軟化点100 ℃、アルコンＰ−１００）20
部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶
液（固形分濃度25％）を調製した。
【００２６】この溶液に膏体層中のツロブテロール含有
率が10％になるように添加、混合して充分に攪拌した
後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが20μｍとなるよう
に塗布、乾燥して、膏体層を形成した。次に、支持体と
してポリエステルフイルム（厚さ12μｍ）を貼り合わせ
た後、室温で１週間放置することにより、本発明の経皮
吸収型製剤を得た。
率が10％になるように添加、混合して充分に攪拌した
後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが20μｍとなるよう
に塗布、乾燥して、膏体層を形成した。次に、支持体と
してポリエステルフイルム（厚さ12μｍ）を貼り合わせ
た後、室温で１週間放置することにより、本発明の経皮
吸収型製剤を得た。
【００２７】得られた経皮吸収型製剤において、膏体層
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの６％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの６％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
【００２８】実施例２ 膏体層中のツロブテロール含有率が20％となるようにツ
ロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様に
して、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
ロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様に
して、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００２９】得られた経皮吸収型製剤において、膏体層
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの16％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの16％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
【００３０】実施例３ 膏体層中のツロブテロール含有率が44％となるようにツ
ロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様に
して、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
ロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様に
して、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００３１】得られた経皮吸収型製剤において、膏体層
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの40％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの40％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
【００３２】実施例４ 膏体層中のツロブテロール含有率が40％となるようにツ
ロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様に
して、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
ロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様に
して、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００３３】得られた経皮吸収型製剤において、膏体層
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの36％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの36％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
【００３４】実施例５ 膏体層中のツロブテロール含有率が4.4 ％となるように
ツロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様
にして、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
ツロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様
にして、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００３５】得られた経皮吸収型製剤において、膏体層
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの0.4
％は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に
分散していた。
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの0.4
％は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に
分散していた。
【００３６】実施例６ 不活性ガス雰囲気下でアクリル酸２−エチルヘキシル45
部、アクリル酸２−メトキシエチル25部、酢酸ビニル30
部を酢酸エチル中で重合させ、アクリル系粘着剤溶液を
調製した。この溶液に膏体層中のツロブテロール含有率
が15％になるように添加、混合し、実施例１と同様にし
て、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
部、アクリル酸２−メトキシエチル25部、酢酸ビニル30
部を酢酸エチル中で重合させ、アクリル系粘着剤溶液を
調製した。この溶液に膏体層中のツロブテロール含有率
が15％になるように添加、混合し、実施例１と同様にし
て、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００３７】得られた経皮吸収型製剤において、膏体層
中には溶解型ツロブテロールが12.5％存在し、残りの2.
5 ％は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面
に分散していた。
中には溶解型ツロブテロールが12.5％存在し、残りの2.
5 ％は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面
に分散していた。
【００３８】実施例７ 高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量2,100,000
、VISTANEX MML-140）55部、低分子量ポリイソブチレ
ン（粘度平均分子量60,000、HIMOL 6H）15部、ポリブテ
ン（粘度平均分子量1,260 、HV-300）10部、および脂環
族系石油樹脂（軟化点100 ℃、アルコンＰ−１００）20
部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶
液（固形分濃度25％）を調製した。
、VISTANEX MML-140）55部、低分子量ポリイソブチレ
ン（粘度平均分子量60,000、HIMOL 6H）15部、ポリブテ
ン（粘度平均分子量1,260 、HV-300）10部、および脂環
族系石油樹脂（軟化点100 ℃、アルコンＰ−１００）20
部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶
液（固形分濃度25％）を調製した。
【００３９】この溶液に膏体層中のツロブテロール含有
率が10％になるように添加、混合し、実施例１と同様に
して、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
率が10％になるように添加、混合し、実施例１と同様に
して、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４０】得られた経皮吸収型製剤において、膏体層
中には溶解型ツロブテロールが２％存在し、残りの８％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
中には溶解型ツロブテロールが２％存在し、残りの８％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
【００４１】実施例８ 高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量2,100,000
、VISTANEX MML-140）60部、低分子量ポリイソブチレ
ン（粘度平均分子量60,000、HIMOL 6H）15部、ポリブテ
ン（粘度平均分子量1,260 、HV-300）10部、および脂環
族系石油樹脂（軟化点100 ℃、アルコンＰ−１００）30
部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶
液（固形分濃度25％）を調製した。
、VISTANEX MML-140）60部、低分子量ポリイソブチレ
ン（粘度平均分子量60,000、HIMOL 6H）15部、ポリブテ
ン（粘度平均分子量1,260 、HV-300）10部、および脂環
族系石油樹脂（軟化点100 ℃、アルコンＰ−１００）30
部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶
液（固形分濃度25％）を調製した。
【００４２】この溶液に膏体層中のツロブテロール含有
率が10％になるように添加、混合し、実施例１と同様に
して、経皮吸収型製剤を得た。
率が10％になるように添加、混合し、実施例１と同様に
して、経皮吸収型製剤を得た。
【００４３】得られた経皮吸収型製剤において、膏体層
中には溶解型ツロブテロールが1.5％存在し、残りの8.5
％は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面
に分散していた。
中には溶解型ツロブテロールが1.5％存在し、残りの8.5
％は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面
に分散していた。
【００４４】比較例１ 膏体層中のツロブテロール含有率が50％となるようにツ
ロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様に
して、経皮吸収型製剤を得た。
ロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様に
して、経皮吸収型製剤を得た。
【００４５】得られた経皮吸収型製剤において、膏体層
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの46％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの46％
は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に分
散していた。
【００４６】比較例２ 膏体層中のツロブテロール含有率が4.2 ％となるように
ツロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様
にして、経皮吸収型製剤を得た。
ツロブテロールを添加、混合した以外は実施例１と同様
にして、経皮吸収型製剤を得た。
【００４７】得られた経皮吸収型製剤において、膏体層
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの0.2
％は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に
分散していた。
中には溶解型ツロブテロールが４％存在し、残りの0.2
％は結晶型ツロブテロールとして膏体層中および表面に
分散していた。
【００４８】実験例１ 上記実施例および比較例にて得られた経皮吸収型製剤を
用いて、皮膚接着性およびウサギに投与した後の血中濃
度経時変化を表１および２に示した。
用いて、皮膚接着性およびウサギに投与した後の血中濃
度経時変化を表１および２に示した。
【００４９】なお、膏体層中の全ツロブテロールの消失
速度は、貼付前の膏体層中の薬剤含量から、３，６，1
2，24時間貼付後の膏体層中の残存薬剤含量を差し引く
ことにより求めた０〜６時間，６〜12時間および12〜24
時間の薬剤放出速度の平均とした。
速度は、貼付前の膏体層中の薬剤含量から、３，６，1
2，24時間貼付後の膏体層中の残存薬剤含量を差し引く
ことにより求めた０〜６時間，６〜12時間および12〜24
時間の薬剤放出速度の平均とした。
【００５０】
【表１】
【００５１】※ 10cm2 の大きさに切断した各製剤サン
プルを胸部に貼付し、貼付初期および24時間後の皮膚接
着性を以下の基準により評価した。 ○：端末剥がれがほとんどない。 △：端末剥がれが起こる。 ×：貼付中に脱落する。
プルを胸部に貼付し、貼付初期および24時間後の皮膚接
着性を以下の基準により評価した。 ○：端末剥がれがほとんどない。 △：端末剥がれが起こる。 ×：貼付中に脱落する。
【００５２】表１に示されるように、実施例１〜８の経
皮吸収型製剤は、一部に端末剥がれが生ずるものの、ほ
ぼ皮膚接着性に優れ、24時間後の脱落は認められなかっ
た。
皮吸収型製剤は、一部に端末剥がれが生ずるものの、ほ
ぼ皮膚接着性に優れ、24時間後の脱落は認められなかっ
た。
【００５３】これに対して、溶解型ツロブテロールに対
する結晶型ツロブテロールの含有率が11.5である比較例
１では、貼付中に端末が剥がれ、貼付中に脱落した。
する結晶型ツロブテロールの含有率が11.5である比較例
１では、貼付中に端末が剥がれ、貼付中に脱落した。
【００５４】
【表２】
【００５５】※２：20cm2 の大きさに切断した各製剤サ
ンプルを除毛したウサギの背部に貼付し、経時的に採血
して血漿中のツロブテロールをガスクロマトグラフによ
り測定した。
ンプルを除毛したウサギの背部に貼付し、経時的に採血
して血漿中のツロブテロールをガスクロマトグラフによ
り測定した。
【００５６】表２に示されるように、実施例１〜８の経
皮吸収型製剤は、貼付初期の血中濃度の立ち上がりが良
好で、24時間後にもツロブテロールは血漿中に存在し
た。
皮吸収型製剤は、貼付初期の血中濃度の立ち上がりが良
好で、24時間後にもツロブテロールは血漿中に存在し
た。
【００５７】これに対して、溶解型ツロブテロールに対
する結晶型ツロブテロールの含有率が0.05である比較例
２は、薬効の持続性に乏しく、貼付24時間後にはツロブ
テロールは血漿中に検出されなかった。
する結晶型ツロブテロールの含有率が0.05である比較例
２は、薬効の持続性に乏しく、貼付24時間後にはツロブ
テロールは血漿中に検出されなかった。
【００５８】また、全ツロブテロールの消失速度に対す
る結晶型ツロブテロールの消失速度の比が0.07である実
施例８は、他の実施例の経皮吸収型製剤と比較して、薬
効の持続性がやや劣っていた。
る結晶型ツロブテロールの消失速度の比が0.07である実
施例８は、他の実施例の経皮吸収型製剤と比較して、薬
効の持続性がやや劣っていた。
【００５９】
【発明の効果】本発明の経皮吸収型製剤によれば、ツロ
ブテロールを溶解させた膏体層を厚くする、ツロブテロ
ールの含有率を高める、あるいは皮膚面に当接する膏体
層の面積を大きくするなどの手段を講じることなく、ツ
ロブテロールが効率よく経皮吸収される。したがって、
患者に与える貼付中の違和感および皮膚刺激性を低減さ
せ、皮膚接着性の低下による端末の剥がれ、脱落を防止
し、急激な薬物の血中濃度の上昇による重篤な副作用の
発現を防止する。また、過剰に余分な薬物を膏体層に含
有させる必要がなく、経済性に優れている。
ブテロールを溶解させた膏体層を厚くする、ツロブテロ
ールの含有率を高める、あるいは皮膚面に当接する膏体
層の面積を大きくするなどの手段を講じることなく、ツ
ロブテロールが効率よく経皮吸収される。したがって、
患者に与える貼付中の違和感および皮膚刺激性を低減さ
せ、皮膚接着性の低下による端末の剥がれ、脱落を防止
し、急激な薬物の血中濃度の上昇による重篤な副作用の
発現を防止する。また、過剰に余分な薬物を膏体層に含
有させる必要がなく、経済性に優れている。
【００６０】さらに、持続的にかつ効率的にツロブテロ
ールが皮膚面へ放出され、生体内へ長時間にわたって経
皮吸収され、薬効の持続化が達成できるので、有効血中
濃度の維持、すなわち薬効の持続性に優れるようにな
る。また、投与回数（単位時間当たりの貼付回数）を減
少できるので、皮膚刺激性が低減されるものである。
ールが皮膚面へ放出され、生体内へ長時間にわたって経
皮吸収され、薬効の持続化が達成できるので、有効血中
濃度の維持、すなわち薬効の持続性に優れるようにな
る。また、投与回数（単位時間当たりの貼付回数）を減
少できるので、皮膚刺激性が低減されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大塚 三郎 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】 粘着剤に対する飽和溶解度以上のツロブ
テロールを含有する膏体層が支持体の一方面に積層さ
れ、該膏体層中における溶解型ツロブテロールに対する
結晶型ツロブテロールの含量比が0.1 〜10であることを
特徴とする経皮吸収型製剤。 - 【請求項２】 該膏体層中の全ツロブテロールの消失速
度に対する結晶型ツロブテロールの消失速度の比が0.1
〜１であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収型
製剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6075600A JP2753800B2 (ja) | 1994-04-14 | 1994-04-14 | 経皮吸収型製剤 |
| US08/419,181 US5639472A (en) | 1994-04-14 | 1995-04-10 | Percutaneous absorption preparation |
| CA002146723A CA2146723C (en) | 1994-04-14 | 1995-04-10 | Percutaneous absorption preparation |
| AT95105507T ATE203158T1 (de) | 1994-04-14 | 1995-04-12 | Perkutane zubereitung enthaltend tulobuterol |
| EP95105507A EP0677290B1 (en) | 1994-04-14 | 1995-04-12 | Percutaneous preparation comprising tulobuterol |
| ES95105507T ES2160647T3 (es) | 1994-04-14 | 1995-04-12 | Preparacion percutanea de tulobuterol. |
| DE69521734T DE69521734T2 (de) | 1994-04-14 | 1995-04-12 | Perkutane Zubereitung enthaltend Tulobuterol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6075600A JP2753800B2 (ja) | 1994-04-14 | 1994-04-14 | 経皮吸収型製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07285854A true JPH07285854A (ja) | 1995-10-31 |
| JP2753800B2 JP2753800B2 (ja) | 1998-05-20 |
Family
ID=13580865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6075600A Expired - Lifetime JP2753800B2 (ja) | 1994-04-14 | 1994-04-14 | 経皮吸収型製剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5639472A (ja) |
| EP (1) | EP0677290B1 (ja) |
| JP (1) | JP2753800B2 (ja) |
| AT (1) | ATE203158T1 (ja) |
| CA (1) | CA2146723C (ja) |
| DE (1) | DE69521734T2 (ja) |
| ES (1) | ES2160647T3 (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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