JP3184474B2 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬剤としてニトロ
グリセリンを含有する経皮吸収製剤に関し、さらに詳し
くは、貼付初期において、薬剤であるニトログリセリン
の皮膚からの透過速度が速く、薬理効果に優れており、
しかも、皮膚から剥がすときの物理抵抗が少なく、皮膚
刺激の少ない経皮吸収製剤に関する。本発明の経皮吸収
製剤は、初期放出性に優れており、薬剤耐性の抑制効果
が期待されると共に、製剤１枚の大きさを小さくするこ
と（小面積化）ができる。

【０００２】

【従来の技術】ニトログリセリンは、静脈及び冠動脈を
拡張することにより、心臓への酸素供給量を増やすこと
で、狭心症の発作を解消する作用があり、古くから狭心
症及び心不全等の治療に用いられてきた。ニトログリセ
リンが薬として用いられた当初は、舌下錠が主体であっ
た。しかし、ニトログリセリンは、体内消失半減期が極
めて短いため有効時間も短く、そのため、患者は、舌下
錠を常時携帯し、発作が起きた時に服用していた。ニト
ログリセリンの作用効果を持続させるために、ニトログ
リセリンを分散させた軟膏が開発されたが、使用法が面
倒であり、しかも用量の定量性も十分ではなかった。

【０００３】その後、製剤化技術の進歩により、ニトロ
グリセリンを含有する貼付剤が開発され、さらには、ニ
トログリセリンの保持性及び放出性を制御した貼付剤
（経皮吸収製剤）が開発されるに至っている（例えば、
特開昭５６−１３３３８１号公報、特公昭６２−３８１
１号公報、特公平５−２１８８８号公報）。これらの貼
付剤を用いることにより、ニトログリセリンを含有する
製剤を予防目的にも使用することができるようになって
きた。これらのニトログリセリン経皮吸収製剤を用いる
と、（１）肝臓での初回通過効果を受けない、（２）用
量の調節が容易である、（３）経口投与不可能な患者に
も適用できる、（４）用法が簡単である、（５）使用感
が良好である、（６）副作用の発現などの異常時に早急
に対処できる、（７）軟膏剤より持続性が良好である、
などの優れた効果を得ることができる。

【０００４】現在、臨床において使用されているニトロ
グリセリン経皮吸収製剤は、一定時間内に一定量のニト
ログリセリンを皮膚から投与し、貼付中の血中濃度を常
に一定に保つように設計された製剤が多い。しかし、最
近、ニトログリセリンの血中濃度が常に一定であると、
薬の効き目がなくなる薬剤耐性が生ずるという報告がな
された〔Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，６４，１８７−
１９４（１９９０）〕。この薬剤耐性を積極的に回避す
るために、貼付初期における薬剤の皮膚透過量を多く
し、時間の経過とともに皮膚透過量を少なくすることに
より、製剤貼付中のニトログリセリンの血中濃度を変化
させる製剤も開発されてきている。しかしながら、これ
ら従来の製剤は、構成が複雑であったり、製剤の貼付面
積を比較的大きくしなければならないという問題があっ
た。皮膚貼付面積が大きいと、かぶれを生じやすいこと
に加えて、貼り替える皮膚の部位が少なくなるという問
題が生じる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、貼付
初期のニトログリセリンの皮膚透過量を多くし、経時的
に皮膚透過量を少なくすることにより、貼付中のニトロ
グリセリンの血中濃度を変化させることができ、しかも
貼付感の良好なニトログリセリン経皮吸収製剤を提供す
ることにある。また、本発明の目的は、ニトログリセリ
ン経皮吸収製剤を常時使用する患者に対し、ニトログリ
セリンの血中濃度が一定であると薬剤が効きにくくなる
という薬剤耐性が生じるのを積極的に回避することがで
きるニトログリセリン経皮吸収製剤を提供することにあ
る。本発明の他の目的は、１枚ごとの製剤の貼付面積を
小さくしても、有効血中濃度を安定に維持することがで
きるニトログリセリン経皮吸収製剤を提供することにあ
る。

【０００６】本発明者らは、薬剤耐性の問題を回避する
ことができると共に、貼付面積が小さくても十分な薬理
効果を発揮することができ、しかも、かぶれの少ないニ
トログリセリン経皮吸収製剤を開発すべく鋭意研究を行
った。その結果、粘着剤基剤としてスチレン系熱可塑性
エラストマー（Ｓｔｙｒｅｎｉｃｓ Ｔｈｅｒｍｏｐｌ
ａｓｔｉｃ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ；ＴＰＳ）を用い、こ
れに粘着付与樹脂として石油樹脂、軟化剤または経皮吸
収促進剤としてパルミチン酸イソプロピル、そして薬剤
としてニトログリセリンをそれぞれ配合した粘着剤組成
物からなる層を支持体上に設けた貼付剤が、初期のニト
ログリセリンの透過速度が速く薬理効果に優れ、貼付面
積が小さくても従来品と同等以上の薬理効果を示し、皮
膚剥離抵抗が少なくかぶれを生じがたいことを見いだし
た。

【０００７】本発明の貼付剤（ニトログリセリン経皮吸
収製剤）は、貼付初期におけるニトログリセリンの皮膚
透過量が多く、その後、徐々に皮膚透過量が低下するが
長時間にわたって有効血中濃度を維持することができ
る。特に、ニトログリセリンとパルミチン酸イソプロピ
ルの比率を特定の範囲内に調整すると、製剤中のニトロ
グリセリンの活量を高く保つことができ、その結果、貼
付初期のニトログリセリンの皮膚透過量が多くなり、し
かもニトログリセリンのブリーディングが生じることな
く経時における製剤の安定性も優れていることがわかっ
た。また、スチレン系熱可塑性エラストマーと石油樹脂
の比率、及びスチレン系熱可塑性エラストマーとパルミ
チン酸イソプロピルの比率をそれぞれ選択された範囲内
に調整すれば、各成分の相溶性が優れ、皮膚への付着性
と剥離時の物理的刺激が緩和される。

【０００８】本発明の経皮吸収製剤を虚血性心疾患の患
者に貼付すると、ニトログリセリンが皮膚を通して速や
かに体内に移行し、狭心症及び急性心不全の発作を押さ
えることができるとともに、ニトログリセリンの血中濃
度も、貼付初期には高く、その後徐々に下がり、一定と
はならないため、薬剤耐性が起きにくい。また、本発明
の経皮吸収製剤は、持続性も兼ね備えていることから、
臨床上極めて有用であることが確認された。従来より種
々の薬剤を用いた経皮吸収製剤として、各種粘着基剤、
粘着付与樹脂、軟化剤、必要に応じてその他の添加剤を
配合した粘着剤組成物を用いたものが知られているが、
本発明の選択された各成分の組み合わせと、それによる
顕著な効果は、従来技術からは予期することができない
ものである。本発明は、これらの知見に基づいて完成す
るに至ったものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、柔軟な
支持体上に、薬剤を含有する粘着剤組成物層を形成して
なる経皮吸収製剤において、（１）粘着剤組成物が、ス
チレン系熱可塑性エラストマー、石油樹脂、及びパルミ
チン酸イソプロピルを必須成分として含有するものであ
って、かつ、（２）薬剤がニトログリセリンであること
を特徴とする経皮吸収製剤が提供される。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明のニトログリセリン経皮吸
収製剤は、柔軟な支持体上に、粘着剤基剤としてスチレ
ン系熱可塑性エラストマー、粘着付与剤樹脂として石油
樹脂、軟化剤としてパルミチン酸イソプロピル、及び薬
剤としてニトログリセリンを必須成分とする粘着剤組成
物を塗布したものであり、通常、粘着剤組成物層の表面
を保護するために、シリコーン処理した剥離紙などの剥
離セパレーターを貼り合わせ、所定のサイズに打ち抜い
て製品化される。

【００１１】本発明で使用する支持体は、皮膚面に密着
し得る柔軟性を有するものであり、薬剤を実質的に透過
しないものであれば、特に限定されるものではない。支
持体の具体例としては、例えば、ポリエチレンテレフタ
レート（ＰＥＴ）フィルムなどのポリエステルフィル
ム、エチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）
フィルム、あるいはポリエステルフィルムまたはＥＶＯ
Ｈフィルムと、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウ
レタン等からなるフィルムや不織布、または紙などとの
複合体を挙げることができる。また、各種プラスチック
フィルムとアルミ箔またはアルミ蒸着層との組み合わせ
も有効である。その他、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ
プロピレンやポリエチレンなどのポリオレフィンフィル
ム、ポリウレタンフィルムなど各種プラスチックフィル
ムを単体で用いることもできる。これらの中でも、薬剤
の透過による揮散の防止と柔軟性の観点から、ＥＶＯＨ
フィルムとポリプロピレン不織布との積層体、ポリエス
テルフィルムなどが特に好ましい。支持体の厚みは、特
に限定されるものではなく、使用感及び粘着剤組成物層
厚とのバランスで適宜選定してよい。

【００１２】本発明で用いるスチレン系熱可塑性エラス
トマーは、Ａ−Ｂ−Ａ型トリブロック、Ａ−Ｂ型ジブロ
ック、（Ａ−Ｂ）_nＸ型ラジアルブロックなどの各タイ
プのブロック共重合体である。ここで、Ａは、モノビニ
ル芳香族重合体ブロックである。Ｂは、共役ジエン重合
体ブロックまたは水素添加された共役ジエン重合体ブロ
ックである。Ｘは、ｎ個の重合体鎖Ａ−Ｂが結合してい
る多官能化合物（カップリング剤）の残基である。ｎが
２より大きい場合、ラジアルブロックタイプの熱可塑性
エラストマーが得られる。モノビニル芳香族化合物とし
ては、スチレン、ｏ−トルエン、ｐ−トルエン、メチル
スチレン、エチルスチレン、ｐ−クロロスチレンなどが
挙げられる。共役ジエンとしては、１，３−ブタジエ
ン、１，３−ペンタジエン、イソプレンなどが挙げられ
る。

【００１３】スチレン系熱可塑性エラストマーの具体例
としては、ポリスチレン−ポリブタジエン−ポリスチレ
ン構造を有するＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体（ＳＢ
Ｓ）、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン構
造を有するＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体（ＳＩＳ）、
ポリスチレン−ポリ（エチレン−ブチレン）−ポリスチ
レン構造を有するＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体（ＳＥ
ＢＳ）、ポリスチレン−ポリ（エチレン−プロピレン）
−ポリスチレン構造を有するＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重
合体（ＳＥＰＳ）、ポリスチレン−ポリブタジエン構造
を有するＡ−Ｂ型ブロック共重合体、ポリスチレン−ポ
リイソプレン構造を有するＡ−Ｂ型ブロック共重合体、
これらの２種以上の混合物などを挙げることができる。
これらのスチレン系熱可塑性エラストマーは、粘着性を
考慮して選定することができるが、これらの中でも、Ｓ
ＢＳ、ＳＩＳ、ＳＥＢＳ、ＳＥＰＳなどのＡ−Ｂ−Ａ型
トリブロック構造を有するブロック共重合体、またはこ
れらを主成分とするものが好ましい。これらの中でも、
ＳＩＳ及びＳＥＢＳが特に好ましい。

【００１４】スチレン系熱可塑性エラストマーにおける
モノビニル芳香族化合物、好ましくはスチレンの比率
は、任意に選択することができるが、通常１０〜４０重
量％の範囲が好ましく、より好ましくは１５〜２５重量
％の範囲が望ましい。スチレン含量が少ないと、基剤の
凝集力が不足し、肌を汚染する心配があり、逆に、多す
ぎると、粘着力が不足するおそれがある。スチレン系熱
可塑性エラストマーの分子量は、ゲルパーミエーション
クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定したポリスチ
レン換算の重量平均分子量で５０，０００から３００，
０００の範囲がエラストマーとして良い特性を示すが、
より好ましくは、１００，０００から２００，０００の
範囲であることが望ましい。

【００１５】粘着付与剤樹脂としては、ニトログリセリ
ンを殆ど溶解しない石油樹脂が好ましい。石油樹脂は、
その分子構造から、脂肪族系、芳香族系、及び脂環族系
に分けることができる。これらの中でも、ニトログリセ
リンの溶解度及び皮膚に対する粘着性等の観点から、脂
環族飽和炭化水素系石油樹脂が好ましい。一般に、石油
樹脂を構成する主モノマーは、炭素数によりＣ５系また
はＣ９系に分けることができる。これらモノマーの例と
しては、イソプレン、１，３−ペンタジエン、シクロペ
ンタジエン、ジシクロペンタジエン、メチルブテン、ス
チレン、ビニルトルエン、α−メチルスチレン、クマロ
ン、インデン等が挙げられる。そこで、これらの中か
ら、脂環族を形成することができるモノマーを１種また
は２種以上選択して使用することにより、脂環族飽和炭
化水素系石油樹脂を得ることができる。

【００１６】本発明では、軟化剤あるいは経皮吸収促進
剤として、パルミチン酸イソプロピルを選択して使用す
る。スチレン系熱可塑性エラストマー及び石油樹脂は、
ニトログリセリンを殆ど溶解しないため、これらだけで
は、ニトログリセリンを安定的に保持することができな
いが、パルミチン酸イソプロピルを配合すると、ニトロ
グリセリンを安定して保持することができるようにな
る。ニトログリセリンとパルミチン酸イソプロピルとの
重量比は、１：３〜１：７の範囲内に調整することが好
ましい。パルミチン酸イソプロピルの比率が小さ過ぎる
と、ニトログリセリンがブリーディングを起こし、経皮
吸収製剤としての安定性が損なわれ、使用性も低下す
る。パルミチン酸イソプロピルの比率が大きすぎると、
ニトログリセリンの放出速度が低下し、目標とする血中
濃度が得られなくなったり、貼付面積を小さくすること
が困難になる。

【００１７】パルミチン酸イソプロピル以外の公知の経
皮吸収促進剤、例えば、ミリスチン酸イソプロピルやカ
プリル・カルリン酸トリグリセライドなどを用いた場合
は、パルミチン酸イソプロピルを使用した場合と比較し
て、貼付初期からニトログリセリンの皮膚透過量を多く
することが困難であり、累積透過量も高くすることがで
きない。この点で、本発明の製剤におけるニトログリセ
リンに対するパルミチン酸イソプロピルの作用は、極め
て特異的である（図１参照）。スチレン系熱可塑性エラ
ストマーと石油樹脂との重量比を１：１〜１：２の範囲
内に調整し、また、スチレン系熱可塑性エラストマーと
パルミチン酸イソプロピルの重量比を１：０．２〜１：
１．４、より好ましくは１：０．４〜１：１．２の範囲
内に調整すると、各成分の相溶性に優れ、皮膚への付着
性と剥離時の物理刺激が緩和されるため、好ましい。

【００１８】粘着剤組成物中には、製剤特性及び粘着特
性を損なわない範囲内において、その他の経皮吸収促進
剤、軟化剤、充填剤、老化防止剤等を加えることができ
る。経皮吸収促進剤としては、例えば、ハッカ油、１−
メントール、リモネン、エイゾン等が挙げられる。軟化
剤としては、例えば、オレイルアルコール、ラウリルア
ルコール等の高級アルコール、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノ
ラウレート、１，３−ブチレングリコール、オレイン
酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等の高級
脂肪酸、流動パラフィン、オレフィン系オイル、ナフテ
ン系オイル、ラノリン、シリコン等が挙げられる。充填
剤としては、例えば、酸化チタン、亜鉛華、微粉末シリ
カ、クレーまたはポリスチレン、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、ナイロン、シリコン等からなる微粉末粒子が
挙げられる。老化防止剤としては、ジブチルヒドロキシ
トルエン等が例示される。

【００１９】本発明における好ましい配合例は、スチレ
ン系熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、石油
樹脂１００〜２００重量部、パルミチン酸イソプロピル
２０〜１４０重量部、より好ましくは４０〜１２０重量
部であり、薬剤であるニトログリセリンを３〜４７重量
部、より好ましくは６〜４０重量部を含有するものが挙
げられる。また、ニトログリセリン活量を高める必要が
ある場合などには、粘着剤組成物として、流動パラフィ
ンを組成物全量基準で０．１〜１０重量％程度含有する
ものが好ましい。さらに、粘着剤組成物には、必要に応
じて、ジブチルヒドロキシトルエンなどの老化防止剤を
組成物全量基準で０．５〜５重量％程度含有させること
ができる。

【００２０】剥離紙などの剥離セパレーターは、使用時
まで粘着剤組成物層の表面を保護するために使用するも
のであり、薬剤及び粘着剤組成物と相互作用がなく、使
用時容易に剥がすことが可能であれば、特に限定される
ものではないが、例えば、シリコン樹脂またフッ素樹脂
加工したポリエステルフィルム、ポリビニルアルコール
を含浸させた紙の両面にポリエチレンを貼り合わせた３
層構造の加工紙、アルミニウム蒸着した各種プラスチッ
クフィルムを用いることができる。本発明の経皮吸収製
剤は、一般的な経皮吸収製剤の製造法により作製するこ
とができる。すなわち、薬剤の吸着が起きにくいガラス
ライニングした金属の釜にｎ−ヘキサン、トルエン、酢
酸エチル等の有機溶剤を入れ、これにスチレン系熱可塑
性エラストマー、石油樹脂、パルミチン酸イソプロピル
等を加えて、均一に溶解するまで、１〜１０時間、好ま
しくは３〜７時間程度、撹拌する。次に、これに、所定
量のニトログリセリンを加え、均一になるようさらに、
１０分間〜３時間、好ましくは３０分間〜２時間程度、
撹拌を継続する。

【００２１】このようにして得られた混合物を、ナイフ
コーター、コンマコーター、リバースコーター、ダイコ
ーター等の塗工機を用いて、支持体上に所定量を均一に
塗布する。これを、３０〜１２０℃の一定温度雰囲気下
に、約２分間から１０分間程度置き、有機溶剤を揮発さ
せる。使用する有機溶剤の種類及び塗布する粘着剤組成
物層の厚みにより、適切な塗工及び乾燥条件を設定す
る。粘着剤組成物層の表面に、シリコン処理したポリエ
ステル剥離紙等を貼り合わせ、所定のサイズに裁断し製
剤とする。剥離セパレーターに粘着剤組成物を塗工し、
支持体上に転写してもよい。

【００２２】本発明のニトログリセリン経皮吸収製剤
は、後記する溶出試験（パドル法）を行った場合、水
（精製水）に対する溶出率が、３０分間に初期含有量の
少なくとも５０％という高い値を示すことに見られるよ
うに、製剤からのニトログリセリンの放出性に優れてい
る。本発明のニトログリセリン経皮吸収製剤は、通常、
所定の大きさに裁断して製品化され、使用されるが、そ
の場合、所定の大きさに裁断した製剤１枚中のニトログ
リセリン含有量を２〜１５ｍｇの範囲内に調整すること
が好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、貼付面積を５〜
６０ｃｍ²、好ましくは１０〜５０ｃｍ²の範囲内で任意
に調整することができる。本発明の経皮吸収製剤は、ニ
トログリセリンの放出性が高く、薬理作用に優れている
ため、例えば、従来品の皮膚貼付面積５０ｃｍ²を２０
ｃｍ²程度にまで小さくしても、同等以上の薬理作用を
示し、かぶれも少なくすることができる。

【００２３】本発明のニトログリセリン経皮吸収製剤
は、初期のニトログリセリンの放出性に優れ、生体に貼
付後のニトログリセリンの血中濃度の経時変化を山形に
することができる（図２参照）。より具体的には、本発
明の経皮吸収製剤を生体に貼付後、１２時間目のニトロ
グリセリンの血中濃度（Ｃ_t）に対する貼付中のニトロ
グリセリンの最高血中濃度（Ｃ_max）の比（Ｃ_max／
Ｃ_t）は、通常１．５〜１６、好ましくは２〜１２、よ
り好ましくは３〜１１の範囲内になる。これによって、
貼付中にニトログリセリンの血中濃度がほぼ一定に保持
されることによる薬剤耐性を回避することが可能とな
る。

【００２４】

【実施例】以下に、実施例及び比較例を挙げて、本発明
をより具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例
のみに限定されるものではない。以下、部とあるのは重
量部数を示すものとする。

【００２５】［実施例１］以下の配合処方にて、粘着剤
組成物溶液を調製した。 スチレン・イソプレン・スチレン共重合体 １００部 （ＪＳＲ−ＳＩＳ−５０００：日本合成ゴム） 石油樹脂（アルコンＰ−１００：荒川化学） １５０部 パルミチン酸イソプロピル １００部 ニトログリセリン ２０部 ジブチルヒドロキシトルエン ２部 トルエン ２５０部 ｎ−ヘキサン １００部 以上のうちニトログリセリンを除く成分を、ガラスライ
ニングしたステンレスの容器に入れ、室温にて約５時間
撹拌し、均一な粘着剤組成物溶液を得た。この粘着剤組
成物溶液にニトログリセリンを加え、均一になるまで約
１時間静かに撹拌した。得られた混合溶液を、支持体と
して２５μｍ厚のポリエステルフィルムに塗布し、３０
〜６０℃で３分間乾燥させ、次いで、塗工面にシリコン
処理したポリエステル剥離紙を貼り合わせた。このよう
にして得られた経皮吸収製剤は、粘着剤組成物層の厚さ
が６０μｍで、ニトログリセリン含有量が０．３０ｍｇ
／ｃｍ²であった。後記する各実験に供するため、経皮
吸収製剤を所定大きさに打ち抜いてサンプルを作成し
た。

【００２６】［比較例１］パルミチン酸イソプロピルの
代わりにカプリル・カプリン酸のトリグリセリドを用い
たこと以外は、実施例１と同様の方法にて経皮吸収製剤
を作成し、所定のサイズに打ち抜いてサンプルを得た。

【００２７】［比較例２］パルミチン酸イソプロピルの
代わりにミリスチン酸イソプロピルを用いたこと以外
は、実施例１と同様の方法にて経皮吸収製剤を作成し、
所定のサイズに打ち抜いてサンプルを得た。

【００２８】＜実験１＞実施例１及び比較例１〜２で得
たサンプル（製剤）の皮膚におけるニトログリセリン透
過量を調べるために、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの透過実験を
行った。具体的には、ヘアレスラット（オス、５週令、
３匹）の腹部皮膚を摘出し、フランツ型の硝子セルに真
皮膚を内側に装着した。この表皮面に、１５ｍｍφに打
ち抜いた各サンプルを貼った。レシーバー液として、生
理食塩水８ｍｌを入れ、経時的に皮膚を透過してくるニ
トログリセリン量を高速液体クロマトグラフィーにて定
量した。結果を図１に示す。その結果、パルミチン酸イ
ソプロピルを使用した場合、貼付初期からニトログリセ
リンの皮膚透過量が多く、また、累積透過量も有意に高
かった。

【００２９】［比較例３］下記の成分をラジカル重合し
て、アクリル系粘着剤を得た。 ２−エチルヘキシルアクリレート ８５部 酢酸ビニル １３部 アクリル酸 ２部 酢酸エチル ６００部 アゾビスイソブチロニトリル ０．５部 以上の成分をフラスコに入れ、８０℃で８時間撹拌しな
がら反応させ、平均分子量約３０万のアクリル粘着剤を
得た。得られたアクリル系粘着剤に５０部のニトログリ
セリンを加え、均一になるまで静かに撹拌した。得られ
た混合物を、支持体として２５μｍ厚のポリエステルフ
ィルム上に塗布し、９０℃で６分間乾燥させ、次いで、
塗工面にシリコン処理したポリエステル剥離紙を貼り合
わせた。得られた製剤は、粘着剤組成物層の厚さが４０
μｍであり、ニトログリセリン含有量は１．２ｍｇ／ｃ
ｍ²であった。

【００３０】＜実験２＞ウイスターラット（オス、３５
０ｇ、６匹）の腹部を電気剃刀で除毛した後、１０ｃｍ
²の面積のサンプル（実施例１及び比較例３）を貼付
し、経時的に頚部静脈より採血し、ガスクロマトグラフ
ィー質量分析計にて定量し、血中濃度推移を比較した。
結果を表１及び図２に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】実施例１と比較例３の各製剤のＣ_max／Ｃ_t
は、それぞれ９．５及び１．２であった。比較例３の製
剤は、平坦な血中濃度を示したのに対し、実施例１の製
剤は、貼付後１時間付近に最高血中濃度を示す山形の血
中濃度であった。

【００３３】＜実験３＞図３に示す日本薬局方の一般試
験法の溶出試験（パドル法）に準じた試験装置にて、精
製水９００ｍｌを溶離液として溶出試験（ｎ＝６）を行
った（実施例１及び比較例３）。使用した溶出試験器を
図３に示す。時計皿４に、製剤をポリテトラフルオロエ
チレン製クリップで固定した。実施例１の製剤は、３０
分間後、初期ニトログリセリン含有量の６４．６％を溶
出したのに対し、比較例３の製剤の溶出率は、０．１２
％であり、本発明による製剤からのニトログリセリンの
放出性に優れていることがわかる。結果を表２に示す。

【００３４】

【表２】

【００３５】［実施例２］以下の配合処方にて、実施例
１と同様の製造法に従い経皮吸収製剤を作成し、所定の
サイズに打ち抜いてサンプルを得た。 スチレン・イソプレン・スチレン共重合体 １００部 （ＪＳＲ−ＳＩＳ−５００２：日本合成ゴム） 石油樹脂（アルコンＰ−１２５：荒川化学） １７５部 パルミチン酸イソプロピル １００部 ニトログリセリン ２０部 ジブチルヒドロキシトルエン ２部 トルエン ２５０部 ｎ−ヘキサン １００部 得られたサンプル（製剤）は、Ｃ_max／Ｃ_tが１０．４
で、３０分間後の溶出率が７０．１％であった。このサ
ンプルは、実験１の結果、実施例１のサンプルと同様
に、貼付初期からニトログリセリンの皮膚透過量が多
く、累積透過量も有意に高い傾向を示した。

【００３６】［実施例３］以下の配合処方にて、実施例
１と同様の製造法に従い経皮吸収製剤を作成し、所定の
サイズに打ち抜いてサンプルを得た。 スチレン・イソプレン・スチレン共重合体 １００部 （ＪＳＲ−ＳＩＳ−５０００：日本合成ゴム） 石油樹脂（アルコンＰ−１２５：荒川化学） １５０部 パルミチン酸イソプロピル １００部 流動パラフィン ２３部 ニトログリセリン ２０部 ジブチルヒドロキシトルエン ２部 トルエン ２５０部 ｎ−ヘキサン １００部 得られたサンプル（製剤）は、Ｃ_max／Ｃ_tが９．２で、
３０分間後の溶出率が６５．２％であった。このサンプ
ルは、実験１の結果、実施例１のサンプルと同様に、貼
付初期からニトログリセリンの皮膚透過量が多く、累積
透過量も有意に高い傾向を示した。

【００３７】［実施例４］以下の配合処方にて、実施例
１と同様の製造法に従い経皮吸収製剤を作成し、所定の
サイズに打ち抜いてサンプルを得た。 スチレン・イソプレン・スチレン共重合体 ５０部 （ＪＳＲ−ＳＩＳ−５０００：日本合成ゴム） スチレン・イソプレン・スチレン共重合体 ５０部 （ＪＳＲ−ＳＩＳ−５００２：日本合成ゴム） 石油樹脂（アルコンＰ−１００：荒川化学） １５０部 パルミチン酸イソプロピル １００部 ニトログリセリン ２０部 ジブチルヒドロキシトルエン ２部 トルエン ２５０部 ｎ−ヘキサン １００部 得られたサンプル（製剤）は、Ｃ_max／Ｃ_tが９．８で、
３０分間後の溶出率が６６．９％であった。このサンプ
ルは、実験１の結果、実施例１のサンプルと同様に、貼
付初期からニトログリセリンの皮膚透過量が多く、累積
透過量も有意に高い傾向を示した。

【００３８】［実施例５］以下の配合処方にて、実施例
１と同様の製造法に従い経皮吸収製剤を作成し、所定の
サイズに打ち抜いてサンプルを得た。 スチレン・イソプレン・スチレン共重合体 １００部 （ＪＳＲ−ＳＩＳ−５０００：日本合成ゴム） 石油樹脂（アルコンＰ−１００：荒川化学） １５０部 パルミチン酸イソプロピル １００部 ニトログリセリン ２０部 ジブチルヒドロキシトルエン ２部 酸化チタン １０部 トルエン ２５０部 ｎ−ヘキサン １００部 得られたサンプル（製剤）は、実験１〜３において、実
施例１とほぼ同様の作用効果を示すものであった。

【００３９】［実施例６］以下の配合処方にて、実施例
１と同様の製造法に従い経皮吸収製剤を作成し、所定の
サイズに打ち抜いてサンプルを得た。 スチレン・エチレン／ブチレン・スチレン共重合体 １００部 （クレイトンＧ−１６５７：シェルジャパン（株）） 石油樹脂（エスコレッツ−５３００：トーネックス） １５０部 パルミチン酸イソプロピル １００部 ニトログリセリン ２０部 ジブチルヒドロキシトルエン ２部 トルエン ２５０部 ｎ−ヘキサン １００部 得られたサンプル（製剤）は、実験１〜３において、実
施例１とほぼ同様の作用効果を示すものであった。

【００４０】［実施例７］以下の配合処方にて、実施例
１と同様の製造法に従い経皮吸収製剤を作成し、所定の
サイズに打ち抜いてサンプルを得た。 スチレン・イソプレン・スチレン共重合体 １００部 （Ｑｕｉｎｔａｃ ＳＩＳ ３４２１：日本ゼオン（株）） 石油樹脂（エスコレッツ−５３００：トーネックス） １５０部 パルミチン酸イソプロピル １００部 ニトログリセリン ２０部 ジブチルヒドロキシトルエン ２部 トルエン ２５０部 ｎ−ヘキサン １００部 得られたサンプル（製剤）は、実験１〜３において、実
施例１とほぼ同様の作用効果を示すものであった。

【００４１】

【発明の効果】本発明のニトログリセリン経皮吸収製剤
は、貼付後の初期におけるニトログリセリンの皮膚透過
性に優れており、優れた臨床効果を発揮するとともに、
薬剤耐性の起きにくい特性を有している。また、本発明
の製剤は、小型化（小面積化）が可能であり、皮膚に対
するかぶれも少ないものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】添加剤の異なるニトログリセリン経皮吸収製剤
からのヘアレスラット腹部摘出皮膚に対する皮膚透過性
試験の結果を示すグラフである。

【図２】ウイスターラットに粘着剤基剤の異なるニトロ
グリセリン経皮吸収製剤を貼付した時の血漿中のニトロ
グリセリン濃度の推移を示すグラフである。

【図３】溶出試験器の略図である。

【符号の説明】

１：溶出試験器 ２：精製水 ３：パドル ４：時計皿

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 哲晃 東京都文京区関口二丁目３番３号 ニチ バン株式会社内 (72)発明者 川原 康慈 東京都文京区関口二丁目３番３号 ニチ バン株式会社内 (72)発明者 東海林 寿 東京都文京区関口二丁目３番３号 ニチ バン株式会社内 (72)発明者 新籾 康彦 東京都文京区関口二丁目３番３号 ニチ バン株式会社内 (56)参考文献 特開 昭63−246326（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−246219（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−321780（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−26985（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/21,9/70 A61K 47/32,47/14

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 柔軟な支持体上に、薬剤を含有する粘着
   剤組成物層を形成してなる経皮吸収製剤において、
   （１）粘着剤組成物が、スチレン系熱可塑性エラストマ
   ー、石油樹脂、及びパルミチン酸イソプロピルを必須成
   分として含有するものであって、かつ、（２）薬剤がニ
   トログリセリンであることを特徴とする経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】 スチレン系熱可塑性エラストマーが、モ
   ノビニル芳香族化合物重合体ブロックと共役ジエン重合
   体ブロックとを含むブロック共重合体、及びモノビニル
   芳香族化合物重合体ブロックと水素添加された共役ジエ
   ン重合体ブロックとを含むブロック共重合体からなる群
   より選ばれる少なくとも一種である請求項１記載の経皮
   吸収製剤。
3. 【請求項３】 石油樹脂が脂環族系石油樹脂であり、か
   つ、スチレン系熱可塑性エラストマーと石油樹脂との重
   量比が１：１〜１：２の範囲内にある請求項１または２
   記載の経皮吸収製剤。
4. 【請求項４】 ニトログリセリンとパルミチン酸イソプ
   ロピルとの重量比が１：３〜１：７の範囲内にある請求
   項１ないし３のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
5. 【請求項５】 製剤中のニトログリセリンの水に対する
   溶出率が、３０分間に初期含有量の少なくとも５０％で
   ある請求項１ないし４のいずれか１項に記載の経皮吸収
   製剤。
6. 【請求項６】 所定の大きさに裁断した製剤１枚中のニ
   トログリセリン含有量が２〜１５ｍｇの範囲内である請
   求項１ないし５のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
7. 【請求項７】 製剤を生体に貼付後、１２時間目のニト
   ログリセリンの血中濃度（Ｃ_t）に対する貼付中のニト
   ログリセリンの最高血中濃度（Ｃ_max）の比（Ｃ_max／Ｃ
   _t）が１．５〜１６の範囲内にある請求項１ないし６の
   いずれか１項に記載の経皮吸収製剤。