JPH09100227A

JPH09100227A - 経皮ドラッグデリバリーのための固体マトリックスシステム

Info

Publication number: JPH09100227A
Application number: JP8195013A
Authority: JP
Inventors: Chia-Ming Chiang; チャンチア−ミン; Renee A Tenzel; アンテンゼルレニー
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems; Cygnus Inc
Current assignee: Cygnus Therapeutic Systems; Cygnus Inc
Priority date: 1989-09-08
Filing date: 1996-07-24
Publication date: 1997-04-15
Anticipated expiration: 2014-11-10
Also published as: GR3019124T3; DE69023992D1; NO920832D0; PT95245B; JP2000026284A; JPH05500510A; FI920960A0; NZ235068A; NO920832L; CA2065311C; WO1991003219A1; CA2065311A1; PT95245A; EP0416842A1; DE69023992T2; IE71048B1; ATE131074T1; DK0416842T3; AU6441590A; ES2081352T3

Abstract

(57)【要約】【課題】患者の皮膚と接触させた場合、治療上の血液
レベルに達するために従来必要とされていた透過促進剤
を加える必要なしに、高い比率の薬剤送達を可能にする
薬剤マトリックス構造物を提供する。【解決手段】薬物を感圧粘着性アクリレートコポリマ
ーの物体中に分散されて含有する、皮膚または粘膜の領
域へ該薬物を投与するための経皮ドラッグデリバリーに
使用される、薬物含有マトリックス。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般的に、薬物の
経皮投与に関する。さらに詳細には、皮膚浸透率促進剤
と一緒に投与される必要なく、有効量の投与を可能にす
る、経皮ドラッグデリバリー装置の形態に関する。

【０００２】

【従来の技術】経皮ドラッグデリバリー、即ち、皮膚を
介する薬物の送達（derivery）は、多くの利点を提供す
る。この方法は、快適で、便利で、非侵襲的な薬物投与
の方法である。経口投与に伴う多くの変成物および副作
用がなくなる。１９７０年代始めより、経皮的方式で効
果的に薬物を送達するための特別なシステムの開発に、
かなりの努力が払われてきた。最小限、薬物保持体（re
servior）および裏打ち構造を有し、そして随意にその
他の層、例えば装置を患者に接着するための粘着層、デ
リバリー率を緩和するための薬物放出速度制御層などを
有する、種々の装置が構築されてきた。ある種の薬物で
は、特に、スコポラミンおよびニトログリセリンにおい
ては、薬物の治療上有効なレベルを患者で達成する経皮
ドラッグデリバリー装置を構築することが可能である。
これらの２つの物質を送達するために市販の製品が生産
された。しかしながら、その他の多くの薬剤にとって経
皮投与するためには、患者の皮膚を通る薬物の低い浸透
速度または透過速度に、鍵となる問題がある。過去２０
年にわたる研究により、種々の皮膚透過促進剤が確認さ
れた。これらの物質は、皮膚を通る薬物の透過速度を増
加する。

【０００３】従来技術の典型的な促進剤は、エタノー
ル、グリセロールモノラウレート、ＰＧＭＬ（ポリエチ
レングリコールモノラウレート）、ジメチルスルホキシ
ドなどである。エストラジオール、プロゲスチンなどの
多くの非常に魅力的な薬物は、通常、経皮デリバリーの
ため促進剤と共に製剤化される。

【０００４】透過促進剤の使用には欠点がないわけでは
ない。その１つは、透過促進剤は、典型的には所望薬剤
と同時に投与されることである。つまり、透過促進剤
は、薬剤と同時に患者の皮膚を透過する。透過促進剤の
真にその性質に依存して、このことは、透過促進剤に直
接起因する副作用を引き起こし得る。

【０００５】もうひとつの欠点は、促進剤がしばしば有
機溶剤であるため、時として、送達される薬物と反応し
て、薬物の特性を変化させることである。さらに、促進
剤は、患者の皮膚に作用し得、ある場合には刺激などを
起こすことがある。さらに、促進剤は、例えば接着層等
の有効性を低下するなど、装置のメカニカルな特性を害
し得る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、患者の皮膚
と接触させた場合、治療上の血液レベルに達するために
従来必要とされていた透過促進剤を加える必要なしに、
高い比率の薬剤送達を可能にする薬剤マトリックス構造
物を提供する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】薬物を、酢酸ビニル−ア
クリレートコポリマーを含むマトリックス中に組み込
み、このマトリックスから薬物を患者に送達すること
で、透過促進剤を薬物送達システムに組み込む必要性
が、少なくなるか、またはなくなることが発見された。

【０００８】本発明は、薬物を患者の皮膚または粘膜の
所定領域へ投与するための、経皮ドラッグデリバリー装
置の形態をとり得る。

【０００９】この装置は、（ａ）薬物に実質的に不透過
で、合成体の表面に沿った裏打ち層、および（ｂ）装置
の底面を形成しており、装置を患者の皮膚または粘膜へ
粘着する働きをする、感圧性酢酸ビニル−アクリレート
コポリマーからなるマトリックス層であって、該層がそ
の中に分散された薬剤を有する、マトリックス層、を含
む積層合成体として形成され得る。

【００１０】そのような装置は、加える透過促進剤をほ
とんど含有せずまたは全く含有せずに、高い薬物送達率
を生じ得る。

【００１１】本発明は、マトリックスそのものの形態を
とり得る。

【００１２】別の局面では、本発明は、本発明のマトリ
ックスおよび装置を使用する経皮ドラッグデリバリーの
方法を提供する。

【００１３】好ましい実施態様では、この装置のマトリ
ックスは、さらに、例えばポリビニルアルコールまたは
ポリビニルピロリドンなどの水溶性ポリマーのような、
親水性ポリマーを含み得る。

【００１４】

【発明の実施の形態】

Ａ．定義本明細書および請求の範囲では、いくつかの用語が、定
義された意味で使用される。

【００１５】用語「経皮」送達は、経皮（または「皮膚
を介する」）投与および経粘膜の両方の投与、即ち薬剤
が皮膚または粘膜の組織を通って血流へ送達される、を
意図する。

【００１６】本出願で使用される用語「キャリヤー」ま
たは「ビヒクル」は、経皮薬物投与に適した運搬体物質
を示し、当該分野で既知の、毒性がなく、組成物の他の
成分または皮膚に有害に作用しないあらゆる物質、例え
ば液体、ゲル、溶剤、液体希釈剤、溶解剤などを含む。
使用される適切なキャリヤーの例として、水、ミネラル
オイル、シリコン、液体糖類、ワックス、ワセリン、お
よび他の種々のオイル、およびポリマー物質がある。さ
らに、本発明の促進剤組成物の１つまたは両方の成分も
また、キャリヤーとして作用する。

【００１７】本出願で使用される用語「透過促進」およ
び「透過促進剤」は、皮膚透過性の低い薬理学上活性な
薬剤に、皮膚に対する透過性の増加をもたらす（即ち薬
剤が皮膚を介して透過し、血流へ入る速度を増加するた
めの）プロセス、および加えられる物質に関する。本発
明のマトリックス組成物が使用されるときは、このよう
な促進剤の使用によって、透過性の亢進をもたらす必要
はない。

【００１８】本出願で使用される用語「薬理学上活性な
薬剤」および「薬物」は、所望される全身的効果を引き
起こす経皮または経粘膜投与に適した、あらゆる化学物
質または化合物を意味する。そのような物質には、通常
は皮膚を含む身体の表面および膜から送達される、幅広
い種類の化合物が含まれる。一般的に、以下の物質が含
まれる：抗生物質および抗ウイルス剤のような抗感染
剤；鎮痛剤および鎮痛剤の組み合せ；食欲抑制剤；駆虫
薬；坑関節炎剤；抗喘息薬；鎮けい剤；抗うつ剤；糖尿
病薬；下痢止め；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤；抗偏頭痛
薬；鎮吐剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソン薬；抗躁剤；精
神病薬；下熱剤；抗痙剤；抗コリン剤；交感神経作用
剤；キサンチン誘導体；カルシウムチャネルブロッカー
およびピンドロールのようなべータブロッカー、抗不整
脈剤、抗血圧剤、利尿薬、および一般的な冠状、末梢お
よび大脳の血管の血管拡張剤を含む心臓血管薬；中枢神
経系刺激剤；抗ヒスタミンうっ血除去剤（dicongestant
s）を含む咳止めおよび風邪薬；エストロゲンエストラ
ジオールおよびプロゲステロンなどのホルモンおよびコ
ルチコステロイドを含む他のステロイド；睡眠薬；免疫
抑制剤；筋肉弛緩剤；副交感神経遮断剤；精神刺激剤；
鎮静剤；およびトランキライザー。

【００１９】ステロイド剤は、本発明のドラッグデリバ
リー装置およびマトリックス組成物と共に使用される薬
剤の好ましい代表的な種類である。ステロイド剤は、以
前は、一般的に皮膚透過率が低い性質のため、経皮的に
投与することが困難な物質であった。今までずっと、皮
膚透過促進剤が、患者で治療血液レベルを達成するため
に使用されてきた。このため、本発明は、このような物
質と共に使用される場合、特に有効である。ここで有用
なステロイド剤の例としては、以下のものが含まれる：
ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、デソ
ゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ゲスターデン
（gestadene）およびレボノルゲステロールのようなプ
ロゲストーゲン；エストラジオールおよびそのエステ
ル、例えばエストラジオールバレレート、シプリオネー
ト（cyprionate）、デカノエートおよびアセテート、お
よびエチニルエストラジオールなどのエストロゲン；テ
ストステロンおよびそのエステルなどのアンドロゲン：
およびコルチゾン、ヒドロコルチゾンおよびフルオシノ
ロンアセトニドなどのコルチコステロイド。特に好まし
い実施態様では、本発明の装置およびマトリックスは、
１つまたはそれ以上のエストロゲン、特にエストラジオ
ールを含んでおり、そして１つまたはそれ以上のプロゲ
ストーゲンも同時に含み得る。

【００２０】用語「治療学的に有効な」薬理学上活性な
薬剤の量は、所望の治療上の効果を与えるために十分で
しかも毒性のない、化合物の量を意味する。

【００２１】「水溶性ポリマー」は、水中で0.1重量％
以上の水溶性を有する親水性ポリマーを意味する。

【００２２】Ｂ．マトリックス物質本発明の重要な要素は、皮膚透過率促進剤を加えること
なく薬物のデリバリー率を高めることを可能にする、マ
トリックスを使用する点にある。

【００２３】アセテート−アクリレートコポリマーから
作られるマトリックスは、予想外に高い薬剤送達率を生
じることが発見された。これらのアセテート−アクリレ
ートコポリマー物質は市販されている。例えば、Monsan
to Chemical Companyは、酢酸ビニル−アクリレートコ
ポリマー樹脂溶液の一群を、GELVA(登録商標) 737（酢
酸ビニル約28重量％および２−エチルヘキシルアクリレ
ート約72重量％を含む）およびGELVA(登録商標) 788
（酢酸ビニル約30重量％および２−エチルヘキシルアク
リレート約70重量％を含む）として、そしてMorton Thi
okol, Inc.は、アクリレートコポリマーを、商標Morsti
k 207AおよびMorstik 607（酢酸ビニル約２重量％、２
−エチルヘキシルアクリレート約85重量％、メチルアク
リレート約10重量％およびアクリル酸約３重量％）とし
て販売している。

【００２４】これらのアクリレートコポリマー物質は、
単独でまたは混合して使用され得る。優れた結果を生じ
るいくつかの特定の物質には、２−エチルヘキシルアク
リレートを基礎としていると考えられるGELVA(登録商
標)物質およびMorstik 607物質があり、および約20：１
から約１:１の比率のGELVA(登録商標) 737およびGELVA
(登録商標) 788の混合物（比率はGELVA(登録商標) 788
に対するGELVA(登録商標)737の重量比で示す）がある。
これらの物質のすべては、溶剤ベースであるが、注型お
よび溶剤の除去後フィルムを形成する。用語「固体の」
は、拡大されて使用される。なぜなら、「固体の」生成
物は、一般に粘性のある、アモルファス性の（即ち感圧
粘着性の）非流動性物質であるためである。

【００２５】これらの物質は、典型的に、トルエン、エ
タノール、イソプロパノール、酢酸エチルなどの有機溶
剤中の溶液として入手し得る。これらの溶剤は、成形中
にマトリックスから実質的に取り除かれる。

【００２６】これらのコポリマーは、乾燥および／また
は硬化させた際に、高い粘性を示す感圧性接着剤となる
という特性を有する。このように、これらの物質から形
成されるマトリックスは、さらなる別の粘着剤の必要な
く、患者の皮膚に直接的に粘着し得る。

【００２７】Ｃ．装置および装置の製造本発明の装置は、中全体に薬物が組み込まれた、マトリ
ックスを形成するコポリマー物質からなる、固体の物体
を含む。この組み込みは、薬物をマトリックス物質の溶
液中に単に溶解するかまたは細かく分散して、溶液また
はスラリーを得、薬物マトリックスを含むスラリーまた
は溶液を注型し、次に揮発性の溶剤を蒸発させることに
より、薬剤が中に組み込まれた固体のマトリックスを生
成することによって行われ得る。

【００２８】組み込みは、ミキサー、ミル等の通常のポ
リマー溶液取扱い装置で行われ得、混合条件によって数
秒から数時間の間に完了し得る。一般に均一溶液または
均一分散が得られるまで続ける。

【００２９】確信をもって知られているわけではなく、
そして実施の特定の様式に結び付けることは意図してい
ないのであるが、本発明のマトリックスを使用して得ら
れる高い薬剤流出率は、部分的には、薬物を凝固の前に
マトリックスを形成する溶液と接触させることに起因し
得ると考えられる。この接触の結果、少なくとも部分的
に薬物がマトリックス相中に溶解し、薬物の結晶形がよ
り多形性の構造に変わり、またはマトリックスポリマー
中に薬物のミクロ分散が形成され得る。

【００３０】注型は、手動のキャスティング機またはド
クターブレードなどを使用して行い得、または大規模で
の製造のためには市販のフィルムキャスティング装置で
行われ得る。

【００３１】マトリックスの厚さは、約10マイクロメー
トルから約250マイクロメートルまで変化し得る。好ま
しい厚さは、15から100マイクロメートルである。この
ように層厚が比較的薄いことは、続く溶剤除去の工程を
完全に行うために、効果的である。

【００３２】溶剤除去は、完全である必要があり、熱、
空気流および／または減圧を利用して行われる。温度
は、薬剤の有意な分解が起こる温度よりも低く維持され
なければならず、典型的には、室温（約20℃から25℃）
から約100℃の範囲であるが、薬物の特性が耐え得る場
合には、より高い温度が適用され得る。

【００３３】溶剤除去は、実質的に溶剤が残らなくなる
まで、例えば溶剤レベルは５重量％よりも少なく、好ま
しくは１重量％よりも少なくなるまで、完全に行われる
べきである。

【００３４】図１に示されるように、本発明の装置１０
は、分散された薬剤を中全体に含むマトリックス１１を
含み、さらに、裏打層１２を含み得る。裏打体１２は、
薬剤を入れるために、およびその流出を防ぐために備え
られている。

【００３５】本発明のマトリックスおよび装置は、経皮
ドラッグデリバリーに適したあらゆる大きさであり得
る。これは、約0.5cm²から約100cm²までの面積を包含す
る。

【００３６】裏打体１２は、一般的に水閉塞性の層であ
り、好ましくは、選択された薬剤に実質的に不透過の、
好適な可撓性のある弾性物質のシートまたはフィルムか
らなる。この層は好ましくは、１マイクロメートルから
100マイクロメートルのオーダーの厚さであり、色素を
含み得または含み得ない。この層は、好ましくは装置が
皮膚の形状に沿うことを可能にする物質からなり、皮膚
と装置の間の可撓性または弾性の違いのために、装置が
皮膚から離れる可能性がほとんどまたは全くなしに皮膚
領域に、例えば通常メカニカルな力を受ける、関節やそ
の他の部位の屈曲点のような場所に、快適に装着され
る。弾性物質は、一般的にこれらの所望の特性を示す。
層１１を形成するために有用な弾性ポリマーの例は、ポ
リエーテルブロックアミドコポリマー（例えばPEBAXコ
ポリマー）、NUKRELLポリマーなどのポリエチレン・メ
チルメタクリレートブロックコポリマー（EMA）、PELLA
THANEまたはESTANEポリマーなどのポリウレタン、シリ
コンエラストマー、硬質または軟質のセグメントからな
るポリエステルブロックコポリマー（例えばHYTRELポリ
マー）、ゴムベースのポリイソブチレン、スチレン、お
よびスチレン−ブタジエンおよびスチレン−イソプレン
コポリマーである。可撓性はあるが弾性のないポリマー
は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、例
えばポリエステルテレフタレート（PET）であり、フィ
ルムまたはラミネートの形態であり得る。裏打ち体に使
用される好ましいポリマーは、装置に組み込まれる物質
または薬剤に依存し、および使用されるビヒクル、溶解
剤などの性質に依存する。

【００３７】第２の実施態様においては、図２に示され
るように、装置２０は、上記のマトリックス１１および
裏打ち体１２に加えて、薬剤保持体２１を含み得る。こ
の保持体は、中に追加の薬剤および（必要であれば）キ
ャリヤーがとどめ置かれる空洞であり得、あるいは患者
に連続的に投与するために薬物を保持し容易にマトリッ
クス１１へ送達する、多孔性ポリマーまたはスポンジな
どの多孔性物質を含み得る。

【００３８】さきに指摘したように、本発明の装置は、
さらに水溶性水吸収ポリマーを有利に含み得る。これら
の物質は、単に、装着者の皮膚から水分を吸収すること
によって長期間の装着特性を改良するために加えられ、
薬物送達率の改変および増加はないようである。

【００３９】本発明に使用され得る水溶性ポリマーは、
例えば、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポリアクリ
ル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メチルセルロース、
カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、アカシアゴム、トラガカントゴム、カラゲナン、グ
アーゴムなどのゴムおよびデキストランを含む。これら
は、改良された接合を提供し得る、これらの物質の適切
な架橋反応生成物も含む。これらの水溶性ポリマーは、
単独でまたは２つ以上の組み合せで使用され得る。これ
らの水溶性ポリマーは、分子量が10,000の低いものから
数百万（3,000,000）まで変化し得る。ポリビニルアル
コールおよびポリビニルピロリドンは２つの好ましいポ
リマーであり、どの分子量のものでも市販で入手でき
る。

【００４０】Ｄ．装置組成物本発明の装置は、アクリレートコポリマーおよび薬物か
ら構成されるマトリックスを有する。マトリックスは水
溶性ポリマーを含み得る。

【００４１】マトリックスは、さらに、選択された１つ
またはそれ以上のキャリヤーまたは賦形剤、および皮膚
科用軟膏およびローションに普通に使用される種々の薬
剤および成分を含む。例えば、芳香剤、乳白剤、保存
料、酸化防止剤、ゲル化剤、香料、増粘剤、安定剤、界
面活性剤、皮膚軟化剤、着色料などが存在し得る。

【００４２】これらの組成物の成分の相対比率は大幅に
変えられ得る。例えば、組成物中の薬物の量または薬物
は、治療される疾病、薬物の特性および活性、所望の効
果、起こり得る薬害反応、薬物が意図される領域に達す
る能力および速度、および患者および担当医の特定の知
識の範囲内のその他の因子などを含む、種々の因子に依
存する。

【００４３】典型的な実施態様では、マトリックスは、
約0.5重量％から約25重量％（総マトリックス重量に対
して）の薬物を含有する。例えば、１から10重量％のエ
ストロゲンおよび１から15重量％のプロゲストーゲン、
（ノルエチンドロンアセテート）が、好ましい閉経期以
降の症候群または避妊用のパッチの中に存在し、および
１から15重量％のエストラジオールが、エストロゲンだ
けを放出する好ましいパッチ中に存在する。

【００４４】マトリックスは、選択された薬剤が飽和状
態以下、飽和状態、または過剰飽和で含まれるように形
成され得る。

【００４５】水溶性ポリマーの量は、０％（随意に添加
することを考慮して）から40wt％までの範囲であり得
る。水溶性ポリマーが存在するとき、２から30重量％レ
ベルの使用が好まれる。

【００４６】本発明は、好ましい特定の実施態様と組み
合わせて記述されるけれども、以下の説明および続く実
施例は、本発明を記述するものであって、本発明の範囲
を限定することを意図していないことが理解され得る。
その他の局面、利点、および改変が本発明の範囲内にあ
ることは、本発明に関する当業者にとって自明である。

【００４７】

【実施例】

（実施例１）本発明に記載の、エストラジオール、ノル
エチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、およびレ
ボノルゲステロールに基づく、一体構造（Monolith）の
マトリックスシステムは、以下の工程により調製され
る：薬物は既知の皮膚透過促進剤（PGML）と共にまたは
なしに、混合し10分間超音波をかける。典型的なポリマ
ー溶剤は、もし存在するならば、エタノールおよびイソ
プロパノールなどの低級アルコール、および酢酸エチル
のような低級アルカノイック酸エステルを含む。(これ
らの溶剤物質は、後に乾燥時に除去される。）Monsanto
GELVA(登録商標)737酢酸ビニル・アクリレートコポリ
マー樹脂感圧粘着剤溶液を、薬物−溶剤混合物に加え、
一晩回転した。次にこの薬物−溶剤−ポリマー混合物
は、ポリエステルフィルム（＃1022離型ライナー）上で
約100マイクロメートル厚に注型した。ポリマーシステ
ム中の溶剤は、75℃の送風オーブン中で15から20分間蒸
発させた。得られた薬物保持体マトリックスを、別のポ
リエステルフィルム（3M ＃1022）に積層した。比較の
ために、Dow Corning siliconeをマトリックスポリマー
として使用して、同様の組成物を（PGML使用または不使
用で）調製した。

【００４８】改良されたFranzのフロースルーセルを、
薬物デリバリーに対する本マトリックスの効率を決定す
るために実施されたインビトロの透過研究に使用した。
２つのポリエステル層の１つを、薬剤マトリックス層か
ら剥した。薬剤マトリックス層を穏やかにヒトの死体の
皮膚膜の角質層上に押し付けた。裏打ち体およびマトリ
ックスを貼り付けた皮膚膜を、２つの半分に分けたセル
の間に載せ、締め具で閉じた。受容コンパートメント
を、蒸留脱イオン水中の0.1％のゲンタマイシンで満た
し、温度は32℃に維持した。サンプルは、予め設定され
た間隔で採出し、HPLCでアッセイした。流量は、受容コ
ンパートメントに入った薬剤の累積量の、時間に対する
勾配から計算した。

【００４９】エストラジオール、ノルエチンドロン、ノ
ルエチンドロンアセテート、およびレボノルゲステロー
ルのヒトの死体の皮膚を通る流量を、表１に要約する。
試験されたすべての薬剤（即ちエストラジオール、ノル
エチンドロンアセテート、ノルエチンドロンおよびレボ
ノルゲステロール）の流量は、アクリレートマトリック
ス中への促進剤（PGML）の組み込みに影響されない。し
かしながら、PGMLがシリコンマトリックス中に使用され
る場合には、ノルエチンドロンおよびノルエチンドロン
アセテートの流量は、実際著しく増加していた。さらに
重要なことに、エストラジオール、ノルエチンドロンお
よびレボノルゲステロールの促進剤を含まないアクリレ
ートコポリマーシステムからの流量は、シリコンマトリ
ックス中にPGMLを使用した流量に相当する。ノルエチン
ドロンアセテートのアクリレートコポリマーマトリック
スからの流量は低いが、このことはアクリレートコポリ
マーシステム中へのノルエチンドロンアセテートの高い
溶解性に起因し得る。そのために、ノルエチンドロンア
セテートの低いローディング（１％）が、拡散のための
高い駆動力を可能にし得なかった。この理由により、ノ
ルエチンドロン流量は、ポリマーマトリックス中の薬剤
ローディングを熱力学的活性が最大に達するまで増加す
ることによって、増加させ得る。促進剤の存在する必要
がないので、少ない薬物で高い熱力学的活性が得られる
ということは、本発明の利点である。

【００５０】

【表１】

【００５１】（実施例２）ノルエチンドロンアセテート
の一連の一体構造システムを、以下の工程によって調製
した。ノルエチンドロンアセテートを溶剤および促進剤
（PGMLおよびジプロピレングリコールモノエチルエーテ
ル「トランスクタノール」（TC））と共に、または促進
剤なしで、混合し10分間超音波をかけた。アクリレート
コポリマー感圧性粘着剤の溶液を、薬物ビヒクル混合物
に加え、一晩回転した。

【００５２】次に、薬剤−溶剤−ポリマー混合物を、ポ
リエステルフィルム（3M ＃1022リリースライナー）上
に注型した。ポリマーシステム中の溶剤を、75℃の送風
オーブン中で15−20分間、完全に蒸発させた。得られた
薬剤保持体ポリマーマトリックスを、別のポリマーフィ
ルム（3M ＃1022）に積層した。

【００５３】インビトロ透過研究およびデータ分析は、
実施例１と同様に行った。再び、促進剤なしのノルエチ
ンドロンアセテート流量は、ポリマーマトリックス中
で、促進剤を用いた流量に相当した（表２）。この結果
は、アクリレートマトリックス中で、ノルエチンドロン
アセテートの流量が、本質的に促進剤の存在に依存しな
いことを示す。促進剤なしのアクリレートマトリックス
は、促進剤が添加された場合にのみ従来のシリコンマト
リックスで可能となる流量に相当する流量を与えた。

【００５４】

【表２】

【００５５】（実施例３）一連のプロトタイプシステム
を作った。薬物保持体層を、実施例２に記載のように調
製した。しかし、20％PVP（BASF, K-30）は、イソプロ
パノールを添加したポリマー溶液（Morstik 607）中で
薬物（E2およびNA）と共に懸濁した。次に、薬物、PV
P、ポリマーおよび溶剤を、一晩回転し、均一溶液を得
た。均一の薬物保持マトリックスを、その後ポリエステ
ルフィルム（3M ＃1022）上で注型した。システム中の
溶剤は、75℃の送風オーブンで30分間蒸発させた。冷却
後、保持体層はポリイソブチレンの層と共に、弾性のあ
る裏打ち膜（Bertek ＃438, ＃810または3M 166）に、
または直接3M ＃1022ポリエステルの第２の層に、積層
した。

【００５６】インビトロ透過研究およびデータ分析は、
実施例１と同様に行った。結果は、アクリレートシステ
ムにおいて、エストラジオールおよびノルエチンドロン
アセテートの両方が促進剤を使用せずに高い流量を示す
ことを示した（表３）。薬物流量は、これらのシステム
中で薬剤のパーセントが増加すると増加した。薬物マト
リックス中に４％エストラジオールおよび10％ノルエチ
ンドロンアセテートが存在する場合に、流量は最大にな
った。このシステム中での２％エストラジオールの流量
は、0.25mcg／cm²／時であった。これは、透過促進剤を
含む市販のエストロゲンパッチに相当し得る。10％ノル
エチンドロンアセテートの流量は、0.76mcg／cm²／時に
達した。これは、有効なレベルのプロゲストーゲンが、
このシステムからも同様に送達され得ることを示す。流
量は、使用された裏打ち物質が閉塞性ポリマーフィルム
であるか、またはPIBと閉塞性弾性層との結合層である
かによらず同等であった。

【００５７】

【表３】

【００５８】（実施例４）インビトロのFranzのフロー
スルーセルを用いて、アクリレートマトリックスシステ
ム中のノルエチンドロンアセテートおよびエストラジオ
ールの混合物の透過を決定した。システムは、実施例３
と同様であった。薬物保持体層は、Morstikアクリレー
ト感圧性粘着剤（＃607）中に、２％のエストラジオー
ル、10％のノルエチンドロンアセテートおよび20％ＰＶ
Ｐ（BASF, K-30）を添加して作成した。裏打ち層は、閉
塞性のPIB層および弾性層（Bertek 810）を含んでい
た。両方の薬剤について７日間のインビトロでの皮膚流
量を、図３に示す。この図は、両薬剤の流量が、24時間
以内に定常状態に達し、その後、７日間の透過研究の残
りの期間中定常状態を維持したことを示す。エストラジ
オールの平均流量は、0.21±0.06（mcg／cm²／hr）で、
ノルエチンドロンアセテートの平均流量は、0.62±0.16
（mcg／cm²／hr）であった。これらの値は、エストラジ
オールおよびノルエチンドロンアセテートの十分な量が
促進剤を使用せずに送達されたことを示唆する。

【００５９】（実施例５−８）実施例４の実験を、保持
体の組成を変えて、繰り返す。

【００６０】実施例５では、Morstik 607を、Monsanto
GELVA(登録商標) 737に置き換える。

【００６１】実施例６では、Morstik 607を、 Monsanto
GELVA(登録商標) 737：GELVA(登録商標) 788が４：１
の混合物に置き換える。

【００６２】実施例７では、Morstik 607を、Monsanto
GELVA(登録商標) 737：GELVA(登録商標) 788が９：１の
混合物に置き換える。

【００６３】実施例８では、ＰＶＰを、ポリビニルアル
コールの同レベルに置き換える。

【００６４】各実施例で、実施例４に見られたのと同様
の好ましい結果が得られた。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の教示に従って構成されるドラッグデリ
バリー装置の１つの形態の、スケールを考慮しない断面
図である。

【図２】本発明の教示に従って構成されるドラッグデリ
バリー装置の２つ目の形態の、スケールを考慮しない断
面図である。

【図３】本発明を用いたドラッグデリバリーシステムで
達成される流量を図示したグラフである。

【符号の説明】

１１マトリックス１２裏打層

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｊ 7/00 Ｃ０７Ｊ 7/00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】血流中に治療的に効果量の薬物を投与す
るための経皮ドラッグデリバリー装置に使用する薬物含
有マトリックスであって、該薬物が、アンドロゲン、プ
ロゲストーゲン、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン
アセテート、プロゲステロン、エストロゲン、エストラ
ジオール、およびプロゲストーゲンとエストロゲンとの
混合物でなる群から選択され、該薬物が感圧粘着性コポ
リマーの物体中に分散されており、該粘着性コポリマー
が２−エチルヘキシルアクリレートと、酢酸ビニル、ア
クリル酸、およびメチルアクリレートからなる群より選
択される少なくとも一つのコモノマーとから実質的にな
る、マトリックス。