JP2931002B2 - 皮膚透過エストラジオールデリバリーシステム - Google Patents
皮膚透過エストラジオールデリバリーシステムInfo
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- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は接着剤部材にエストラジオールを含有する感
圧接着シート材に関する。更に、本発明は骨組鬆症、頭
痛、嘔吐、ウツ病、顔面紅潮または閉経期に起る他の任
意の不快のようなエストラジオールに欠乏と関連した状
態を治療する方法に関する。
圧接着シート材に関する。更に、本発明は骨組鬆症、頭
痛、嘔吐、ウツ病、顔面紅潮または閉経期に起る他の任
意の不快のようなエストラジオールに欠乏と関連した状
態を治療する方法に関する。
発明の背景 エストラジオールは、天然エストロゲンであり、この
天然エストロゲンは、肝臓によってエストロンおよびそ
の共役体に急速に代謝され、このエストロンおよびその
共役体は、エストラジオールよりも高い循環レベルのエ
ストロンを生じるので、一定の経口有効性を有する。対
照的に、皮膚はエストラジオールをほんのわずかな程度
に代謝する。従って、皮膚透過投与は低い循環レベルの
エストロンおよびエストロン共役体とともに治療血清レ
ベルのエストラジオールを生じ、経口治療よりも全投与
量が少なくて済む。エストラジオールは短かい半減期
（約１時間）を有するので、エストラジオールの皮膚透
過投与によれば、皮膚透過システムを取りはずした後、
血中濃度が急速に低下する。
天然エストロゲンは、肝臓によってエストロンおよびそ
の共役体に急速に代謝され、このエストロンおよびその
共役体は、エストラジオールよりも高い循環レベルのエ
ストロンを生じるので、一定の経口有効性を有する。対
照的に、皮膚はエストラジオールをほんのわずかな程度
に代謝する。従って、皮膚透過投与は低い循環レベルの
エストロンおよびエストロン共役体とともに治療血清レ
ベルのエストラジオールを生じ、経口治療よりも全投与
量が少なくて済む。エストラジオールは短かい半減期
（約１時間）を有するので、エストラジオールの皮膚透
過投与によれば、皮膚透過システムを取りはずした後、
血中濃度が急速に低下する。
エストラダーム（EstradermR）はチバ（CIBA）製薬社
から市販されているエストラジオール皮膚透過システム
である。このシステムは４つの層、すなわち、透明ポリ
エステルフィルムと、ヒドロキシプロピルセルロースを
含有するエストラジオールおよびアルコールゲルの薬剤
溜め部と、エチレン−ビニルアセテートコポリマー膜
と、パッチを皮膚に付着させるための軽鉱油およびポリ
イソブチレンの接着剤調製物とよりなる。
から市販されているエストラジオール皮膚透過システム
である。このシステムは４つの層、すなわち、透明ポリ
エステルフィルムと、ヒドロキシプロピルセルロースを
含有するエストラジオールおよびアルコールゲルの薬剤
溜め部と、エチレン−ビニルアセテートコポリマー膜
と、パッチを皮膚に付着させるための軽鉱油およびポリ
イソブチレンの接着剤調製物とよりなる。
日本特許出願第57075917号はバレリアン酸エストラジ
オールを含有する。種々の性ホルモンとともに使用する
ための粘着性テープの製造を述べている。このテープは
（１）（ａ）60〜98重量部のドデシルメタクリレート
と、２〜40重量部の官能性モノマーと、（ｃ）ビニルア
セテート、アルキルアクリレートおよびアルキルメタク
リレートから選択された０〜40重量部の少なくとも１種
の短鎖不飽和モノマーとを共重合し、（２）薬剤とこの
コポリマーとを混合し、（３）得られた組成物を基材に
塗布することによって製造される。
オールを含有する。種々の性ホルモンとともに使用する
ための粘着性テープの製造を述べている。このテープは
（１）（ａ）60〜98重量部のドデシルメタクリレート
と、２〜40重量部の官能性モノマーと、（ｃ）ビニルア
セテート、アルキルアクリレートおよびアルキルメタク
リレートから選択された０〜40重量部の少なくとも１種
の短鎖不飽和モノマーとを共重合し、（２）薬剤とこの
コポリマーとを混合し、（３）得られた組成物を基材に
塗布することによって製造される。
米国特許第3,598,123号はエストラジオールを含有す
る種々の薬剤とともに使用するための医療包帯を述べて
いる。この包帯は基材と、薬剤を含有する複数の別個の
マイクロカプセルを含有する感圧接着剤層よりなる。ア
クリル系接着剤が詳細に述べられている。
る種々の薬剤とともに使用するための医療包帯を述べて
いる。この包帯は基材と、薬剤を含有する複数の別個の
マイクロカプセルを含有する感圧接着剤層よりなる。ア
クリル系接着剤が詳細に述べられている。
米国特許第4,4604,4372号は基材と接着剤層とよりな
る皮膚透過システムを述べており、接着剤層はエストラ
ジオールと、エタノールのようなマイクロカプセル化経
皮吸収向上剤とを含有している。
る皮膚透過システムを述べており、接着剤層はエストラ
ジオールと、エタノールのようなマイクロカプセル化経
皮吸収向上剤とを含有している。
英国特許出願第2158355号はエストラジオール含有皮
膚透過投与成形体を述べており、この成形体は固形の非
ポリマーゲルと、ポリプロピレングリコールおよびグリ
セリンの混合物と、溶媒混合物に分散された治療剤と、
平面状形態の薄い可撓性の非ポリマーマトリックスとよ
りなる。プロピレングリコールとグリセリンとの混合物
は治療剤の皮膚透過性を高めると述べられている。
膚透過投与成形体を述べており、この成形体は固形の非
ポリマーゲルと、ポリプロピレングリコールおよびグリ
セリンの混合物と、溶媒混合物に分散された治療剤と、
平面状形態の薄い可撓性の非ポリマーマトリックスとよ
りなる。プロピレングリコールとグリセリンとの混合物
は治療剤の皮膚透過性を高めると述べられている。
米国特許第3,598,122号、第4,379,452号、第4,573,99
6号、第4,585,454号、第4,624,665号および第4,460,372
号（これは以上にも述べた）はすべて、基材および接着
剤層のほかに数層を有するエストラジオール皮膚透過パ
ッチを述べている。例えば、これらの特許の多くは基材
と、薬剤溜め層と、半透膜と、この半透膜の外面に塗布
された接着剤層とよりなるパッチを述べている。上記米
国特許第4,573,3996号は第11欄、44〜68行に種々の透過
向上剤を開示している。
6号、第4,585,454号、第4,624,665号および第4,460,372
号（これは以上にも述べた）はすべて、基材および接着
剤層のほかに数層を有するエストラジオール皮膚透過パ
ッチを述べている。例えば、これらの特許の多くは基材
と、薬剤溜め層と、半透膜と、この半透膜の外面に塗布
された接着剤層とよりなるパッチを述べている。上記米
国特許第4,573,3996号は第11欄、44〜68行に種々の透過
向上剤を開示している。
ヨーロッパ特許出願第86.902978.5号は皮膚透過ニト
ログリセリンデリバリーシステムを述べており、このデ
リバリーシステムは可撓性基材と、アクリル系ポリマー
及びニトログリセリンを含有する感圧接着剤被膜とより
なる。この接着剤被膜は脂肪酸およびグルセリルモノラ
ウレートの脂肪酸エルテルを含有する皮膚透過性向上用
混合物をも含有している。
ログリセリンデリバリーシステムを述べており、このデ
リバリーシステムは可撓性基材と、アクリル系ポリマー
及びニトログリセリンを含有する感圧接着剤被膜とより
なる。この接着剤被膜は脂肪酸およびグルセリルモノラ
ウレートの脂肪酸エルテルを含有する皮膚透過性向上用
混合物をも含有している。
米国特許第4,722,941号は薬剤吸収を高めるために中
位の鎖長さの脂肪酸および必要に応じて炭素原子数役６
〜18の飽和または不飽和脂肪酸のモノグルセリドを用い
た皮膚透過および経口調製物を開示している。これらの
調製物はステロイドを含有してもよい。
位の鎖長さの脂肪酸および必要に応じて炭素原子数役６
〜18の飽和または不飽和脂肪酸のモノグルセリドを用い
た皮膚透過および経口調製物を開示している。これらの
調製物はステロイドを含有してもよい。
グリセリルモノラウレート、イソプロピルミリステー
トおよびエチルオレートは薬剤の皮膚透過投与の公知な
向上剤である。
トおよびエチルオレートは薬剤の皮膚透過投与の公知な
向上剤である。
発明の簡単な要約 本発明は新規な接着剤塗布シート材を提供するもので
あり、このシート材は ａ）可撓性基材と、 ｂ）上記基材の一方の表面に連続的に付着された感圧接
着剤被膜とよりなり、この接着剤被膜は ｉ）すべてのモノマーの重量に対して91〜98重量％の炭
素原子数４〜10のアルキルアルコールの疎水性モノマー
アクリル酸又はメタクリル酸エステルを含有するアクリ
ル系コポリマーと、 ii）上記接着剤被膜の全重量の0.2〜12重量％の量のエ
ストラジオールと、 iii）上記接着剤被膜の重量に対して約５〜20重量％お
よび約１〜６重量％の量のイソプロピルミリステートお
よびグリセリルモノラウレートよりなる皮膚透過向上剤
組合せとの均一物よりなり、上記相対量は上記接着剤が
上記皮膚透過向上剤を含有していないときと比較して上
記エストラジオールの皮膚への透過性を高めるように選
定され、 このシート材はエストラジオールと関連した状態を治
療するのに効果的である量のエストラジオールを長期に
わたって被検体に実質的に連続して皮膚透過投与するの
に適している。
あり、このシート材は ａ）可撓性基材と、 ｂ）上記基材の一方の表面に連続的に付着された感圧接
着剤被膜とよりなり、この接着剤被膜は ｉ）すべてのモノマーの重量に対して91〜98重量％の炭
素原子数４〜10のアルキルアルコールの疎水性モノマー
アクリル酸又はメタクリル酸エステルを含有するアクリ
ル系コポリマーと、 ii）上記接着剤被膜の全重量の0.2〜12重量％の量のエ
ストラジオールと、 iii）上記接着剤被膜の重量に対して約５〜20重量％お
よび約１〜６重量％の量のイソプロピルミリステートお
よびグリセリルモノラウレートよりなる皮膚透過向上剤
組合せとの均一物よりなり、上記相対量は上記接着剤が
上記皮膚透過向上剤を含有していないときと比較して上
記エストラジオールの皮膚への透過性を高めるように選
定され、 このシート材はエストラジオールと関連した状態を治
療するのに効果的である量のエストラジオールを長期に
わたって被検体に実質的に連続して皮膚透過投与するの
に適している。
また、本発明は新規な接着剤塗布シート材を提供する
ものであり、このシート材は ａ）可撓性基材と、 ｂ）上記基材の一方の表面に連続的に付着された感圧接
着剤被膜よりなり、この接着剤被膜は ｉ）（１）すべてのモノマーの重量に対して約60〜80重
量％の炭素原子数４〜10のアルキルアルコールの疎水性
モノマーアクリル酸又はメタクリル酸エステルと、
（２）アクリル酸、メタクリル酸、アルキル基中の炭素
原子数が１〜３のアルキルアクリレート又はメタクリレ
ート、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキ
ル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、お
よびＮ−ビニル−２−ピロリドンよりなる群から選択さ
れた、すべてモノマーの重量に対して４〜９重量％の強
化用モノマーと、（３）すべてのモノマーの重量に対し
て15〜35重量％のビニルアセテートとよりなるアクリル
系コポリマーと、 ii）接着剤被膜の全重量の0.2〜12重量％のエストラジ
オールと、 iii）接着剤被膜の重量に対して夫々、８〜20重量％お
よび１〜６重量％の量のイソプロピルミリステートおよ
びグリセリルモノラウレートよりなる皮膚透過性向上剤
組合せとよりなり、上記相対量は接着剤被膜が皮膚透過
性向上剤を含有していないときに比較して上記エストラ
ジオールの皮膚への透過性を高めるように選択され、 このシート材はエストラジオール欠乏と関連した状態
を治療するのに効果的である量のエストラジオールを長
い期間にわたって被検体に実質的に連続して皮膚透過投
与するのに適している。
ものであり、このシート材は ａ）可撓性基材と、 ｂ）上記基材の一方の表面に連続的に付着された感圧接
着剤被膜よりなり、この接着剤被膜は ｉ）（１）すべてのモノマーの重量に対して約60〜80重
量％の炭素原子数４〜10のアルキルアルコールの疎水性
モノマーアクリル酸又はメタクリル酸エステルと、
（２）アクリル酸、メタクリル酸、アルキル基中の炭素
原子数が１〜３のアルキルアクリレート又はメタクリレ
ート、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキ
ル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、お
よびＮ−ビニル−２−ピロリドンよりなる群から選択さ
れた、すべてモノマーの重量に対して４〜９重量％の強
化用モノマーと、（３）すべてのモノマーの重量に対し
て15〜35重量％のビニルアセテートとよりなるアクリル
系コポリマーと、 ii）接着剤被膜の全重量の0.2〜12重量％のエストラジ
オールと、 iii）接着剤被膜の重量に対して夫々、８〜20重量％お
よび１〜６重量％の量のイソプロピルミリステートおよ
びグリセリルモノラウレートよりなる皮膚透過性向上剤
組合せとよりなり、上記相対量は接着剤被膜が皮膚透過
性向上剤を含有していないときに比較して上記エストラ
ジオールの皮膚への透過性を高めるように選択され、 このシート材はエストラジオール欠乏と関連した状態
を治療するのに効果的である量のエストラジオールを長
い期間にわたって被検体に実質的に連続して皮膚透過投
与するのに適している。
本発明の好適な実施例では、皮膚透過性向上剤組合せ
は更にエチルオレートを含有している。
は更にエチルオレートを含有している。
図面の簡単な説明 本発明は添付図面を参照することによって更に理解さ
れるであろう。
れるであろう。
図面は哺乳動物の皮膚を横切るエストラジオールの流
量を測定するための拡散セルの等角投影図である。
量を測定するための拡散セルの等角投影図である。
発明の詳細な説明 本発明は基材と、エストラジオールを被覆した感圧接
着剤層とを備えた感圧接着シート材に関する。さらに、
本発明はエストラジオール欠乏と関連した状態を治療す
るための方法に関する。
着剤層とを備えた感圧接着シート材に関する。さらに、
本発明はエストラジオール欠乏と関連した状態を治療す
るための方法に関する。
この明細書および請求の範囲に使用する「エストラジ
オール欠乏と関連した状態を治療する」とは、下記の状
態、すなわち、骨組鬆症、頭痛、嘔吐、ウツ病、顔面紅
潮または閉経期に起る他の不快のうちの１種またはそれ
以上の発生をなくしたり感じたりする量および割合のエ
ストラジオールを投与することを意味している。この明
細書および請求の範囲に使用する「長期間」とは、少な
くとも12時間を意味している。
オール欠乏と関連した状態を治療する」とは、下記の状
態、すなわち、骨組鬆症、頭痛、嘔吐、ウツ病、顔面紅
潮または閉経期に起る他の不快のうちの１種またはそれ
以上の発生をなくしたり感じたりする量および割合のエ
ストラジオールを投与することを意味している。この明
細書および請求の範囲に使用する「長期間」とは、少な
くとも12時間を意味している。
本発明の実施に利用する接着剤はエストラジオールに
対して実質的に化学的不活性であるべきである。本発明
の一実施例に使用するための適当なアクリル系接着剤ポ
リマーは炭素原子数４〜10のアルキルアルコールの疎水
性モノマーアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステ
ルのポリマー中のすべてのモノマーの約91〜98重量％、
好ましくは94〜98重量％の量でなる。適当なモノマーの
例は「Ａモノマー」と関連して以下で述べるものであ
る。更らに、これらの接着剤ポリマーは以下に挙げた
「Ｂモノマー」のような少量の他のモノマーを含有して
いる。
対して実質的に化学的不活性であるべきである。本発明
の一実施例に使用するための適当なアクリル系接着剤ポ
リマーは炭素原子数４〜10のアルキルアルコールの疎水
性モノマーアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステ
ルのポリマー中のすべてのモノマーの約91〜98重量％、
好ましくは94〜98重量％の量でなる。適当なモノマーの
例は「Ａモノマー」と関連して以下で述べるものであ
る。更らに、これらの接着剤ポリマーは以下に挙げた
「Ｂモノマー」のような少量の他のモノマーを含有して
いる。
好適な接着剤は以下の如く以下の如くＡモノマーおよ
びＢモノマーよりなるアクリル系感圧接着剤コポリマー
である。モノマーＡは炭素原子数４〜10、好ましくは６
〜10、より好ましくは６〜８、最も好ましくは８のアル
キルアルコールの疎水性モノマーアクリル酸エステル又
はメタクリル酸エステルである。適当なＡモノマーの例
と挙げると、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘキ
シル、２−エチルオクチル、イソオクチルおよび２−エ
チルヘキシルアクリレートがある。最も好適なＡモノマ
ーはイソオクチルアクリレートである。
びＢモノマーよりなるアクリル系感圧接着剤コポリマー
である。モノマーＡは炭素原子数４〜10、好ましくは６
〜10、より好ましくは６〜８、最も好ましくは８のアル
キルアルコールの疎水性モノマーアクリル酸エステル又
はメタクリル酸エステルである。適当なＡモノマーの例
と挙げると、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘキ
シル、２−エチルオクチル、イソオクチルおよび２−エ
チルヘキシルアクリレートがある。最も好適なＡモノマ
ーはイソオクチルアクリレートである。
モノマーＢはアクリル酸；メタクリル酸；アルキル基
中の炭素原子数が１〜３であるアルキルアクリレートお
よびメタクリレート；アクリルアミド；メタクリルアミ
ド；低級アルキル置換アクリルアミド（すなわち、アル
キル基の炭素原子数は１〜４である）、例えば、第３ブ
チウアクリルアミド、ｎ−ビニル−２−ピロリドン；ビ
ニル第３ブチルエーテルなどのビニルエーテル；マレイ
ン酸無水物、ジメチルイタコネートおよびモノメチルフ
ォルメートの誘導体およびビニルパーフルオロ−ｎ−ブ
チレートなどの置換エチレンよりなる群から選択された
補強用モノマーである。好適なＢモノマーはアクリル
酸、メタクリル酸、上記のアルキルアクリレートおよび
メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、
および上記の低級アルキル置換アクリルアミドである。
最も好適なＢモノマーはアクリルアミドである。
中の炭素原子数が１〜３であるアルキルアクリレートお
よびメタクリレート；アクリルアミド；メタクリルアミ
ド；低級アルキル置換アクリルアミド（すなわち、アル
キル基の炭素原子数は１〜４である）、例えば、第３ブ
チウアクリルアミド、ｎ−ビニル−２−ピロリドン；ビ
ニル第３ブチルエーテルなどのビニルエーテル；マレイ
ン酸無水物、ジメチルイタコネートおよびモノメチルフ
ォルメートの誘導体およびビニルパーフルオロ−ｎ−ブ
チレートなどの置換エチレンよりなる群から選択された
補強用モノマーである。好適なＢモノマーはアクリル
酸、メタクリル酸、上記のアルキルアクリレートおよび
メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、
および上記の低級アルキル置換アクリルアミドである。
最も好適なＢモノマーはアクリルアミドである。
このようなコポリマー中のＢモノマーはコポリマー中
のすべてのモノマーの重量の約２〜９重量％、好ましく
は約２〜６重量％の量で感圧接着剤コポリマーに存在す
る。
のすべてのモノマーの重量の約２〜９重量％、好ましく
は約２〜６重量％の量で感圧接着剤コポリマーに存在す
る。
本発明の他の実施例では、アクリル系コポリマーはそ
の中のモノマーの重量に対して約60〜80重量％（好まし
くは、約70〜80重量％）のアルキルアルコールの上記疎
水性モノマーアクリル酸エステル又はメタクリル酸エス
テルと、アクリル酸、メタクリル酸、アルキルの炭素原
子数１〜３のアルキルアクリレートまたはメタクリレー
ト、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル
置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドおよび
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンよりなる群から選択した、
コポリマー中のすべてのモノマーの重量に対して約４〜
９重量％の強化用モノマーと、コポリマー中のすべての
モノマーの重量に対して約15〜35重量％（好ましくは約
15〜25重量％）のビニルアセテートとよりなる。この実
施例では、好適なアクリル酸エステル又はメタクリル酸
エステルはイソオクチルアクリレートであり、好適な強
化用モノマーはアクリルアミドである。アクリル系ポリ
マーを製造する際に酢酸ビニルを使用することは米国特
許第4,737,577号に述べられているように最終の製造に
おける残留モノマーの量を減少させるのに有利な方法で
ある。
の中のモノマーの重量に対して約60〜80重量％（好まし
くは、約70〜80重量％）のアルキルアルコールの上記疎
水性モノマーアクリル酸エステル又はメタクリル酸エス
テルと、アクリル酸、メタクリル酸、アルキルの炭素原
子数１〜３のアルキルアクリレートまたはメタクリレー
ト、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル
置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドおよび
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンよりなる群から選択した、
コポリマー中のすべてのモノマーの重量に対して約４〜
９重量％の強化用モノマーと、コポリマー中のすべての
モノマーの重量に対して約15〜35重量％（好ましくは約
15〜25重量％）のビニルアセテートとよりなる。この実
施例では、好適なアクリル酸エステル又はメタクリル酸
エステルはイソオクチルアクリレートであり、好適な強
化用モノマーはアクリルアミドである。アクリル系ポリ
マーを製造する際に酢酸ビニルを使用することは米国特
許第4,737,577号に述べられているように最終の製造に
おける残留モノマーの量を減少させるのに有利な方法で
ある。
上記種類の接着剤ポリマーは公知であり、それらの製
造方法は当業者には周知であり、例えば、参照によって
ここに組入れられる米国特許第Re 24,906号（ウルリッ
チ）に述べられている。上記の感圧接着剤は本来ゴム
状、粘着性であり、適当に熱および光安定性であるの
で、粘着付与剤または安定剤を加える必要がない。しか
しながら、望なら、粘着付与剤または安定剤を加えても
よい。
造方法は当業者には周知であり、例えば、参照によって
ここに組入れられる米国特許第Re 24,906号（ウルリッ
チ）に述べられている。上記の感圧接着剤は本来ゴム
状、粘着性であり、適当に熱および光安定性であるの
で、粘着付与剤または安定剤を加える必要がない。しか
しながら、望なら、粘着付与剤または安定剤を加えても
よい。
エストラジオールは接着剤に製薬上有効な量で存在す
る。一般にこの量はシート材の感圧接着剤層の全重量の
約0.2〜12重量％、好ましくは約１〜５重量％である。
最も好ましいのは約２〜3.5重量％の量である。
る。一般にこの量はシート材の感圧接着剤層の全重量の
約0.2〜12重量％、好ましくは約１〜５重量％である。
最も好ましいのは約２〜3.5重量％の量である。
後で述べるように無毛ねずみ試料を使用して測定した
ときに、或る透過性向上剤の添加により試験管内のエス
トラジオールの透過性が著しく高められたことがわかっ
た。従って、本発明の接着シート材は皮膚透過性向上剤
を含有していない場合に較べてエストラジオールの皮膚
透過を高めるのに有効な量の２種又はそれ以上の成分の
組合せを含有する接着剤被膜を有する。
ときに、或る透過性向上剤の添加により試験管内のエス
トラジオールの透過性が著しく高められたことがわかっ
た。従って、本発明の接着シート材は皮膚透過性向上剤
を含有していない場合に較べてエストラジオールの皮膚
透過を高めるのに有効な量の２種又はそれ以上の成分の
組合せを含有する接着剤被膜を有する。
より詳細には、接着剤被膜は透過性向上剤としてイソ
プロピルミリステートおよびグリセリルモノラウレート
を含有している。好適な実施例では、接着剤被膜は更ら
にエチルオレートを含有している。
プロピルミリステートおよびグリセリルモノラウレート
を含有している。好適な実施例では、接着剤被膜は更ら
にエチルオレートを含有している。
イソプロピルミリステートは一般に接着剤被膜の全重
量の約５〜20重量％、好ましい約５〜15重量％の量で存
在し、グリセリルモノラウレートは一般に約１〜６重量
％、好ましくは約２〜４重量％の量で存在する。接着剤
被膜が更らににエチルオレートを含有する場合、エチル
オレートは一般に接着剤被膜の重量に対して約４〜18重
量％、好ましくは約５〜15重量％の量で存在する。エチ
ルオレートが存在する場合、エチルオレートおよびイソ
プロピルミリステートの全重量は接着剤被膜の約25重量
％を越えない。
量の約５〜20重量％、好ましい約５〜15重量％の量で存
在し、グリセリルモノラウレートは一般に約１〜６重量
％、好ましくは約２〜４重量％の量で存在する。接着剤
被膜が更らににエチルオレートを含有する場合、エチル
オレートは一般に接着剤被膜の重量に対して約４〜18重
量％、好ましくは約５〜15重量％の量で存在する。エチ
ルオレートが存在する場合、エチルオレートおよびイソ
プロピルミリステートの全重量は接着剤被膜の約25重量
％を越えない。
適当なグリセリルモノラウレートはラウリシジン（蒸
留モノグリセリド）の商品名でラウシジン社（モンロ
ー、ミシガン州）から市販されているものである。テー
プの基材は閉塞性、非閉塞性または通気性フィルムでも
よい。基材はポリエチレン、詳細には、低密度ポリエチ
レン、直鎖低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、
ランダム配向ナイロン繊維、ポリプロピレン、エチレン
−酢酸ビニルコポリマー、ポリウレタン、レーヨン等の
ような感圧接着剤テープ用の通常の材料のいずれでもよ
い。基材は実質的にエストラジオールと非反応性である
べきである。
留モノグリセリド）の商品名でラウシジン社（モンロ
ー、ミシガン州）から市販されているものである。テー
プの基材は閉塞性、非閉塞性または通気性フィルムでも
よい。基材はポリエチレン、詳細には、低密度ポリエチ
レン、直鎖低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、
ランダム配向ナイロン繊維、ポリプロピレン、エチレン
−酢酸ビニルコポリマー、ポリウレタン、レーヨン等の
ような感圧接着剤テープ用の通常の材料のいずれでもよ
い。基材は実質的にエストラジオールと非反応性である
べきである。
現在のところ好適な基材は低密度ポリエチレンであ
る。低密度ポリエチレン基材は、皮膚透過性向上剤、を
含有する調製物を含む本発明の接着剤調製物とともに使
用した場合、エストラジオールの損失に対する優れたバ
リヤーをなす。
る。低密度ポリエチレン基材は、皮膚透過性向上剤、を
含有する調製物を含む本発明の接着剤調製物とともに使
用した場合、エストラジオールの損失に対する優れたバ
リヤーをなす。
ポリエチレン−アルミニウム−ポリエチレンのような
層状になった基材も好適である。
層状になった基材も好適である。
動物の皮膚は人間の皮膚に対して薬剤透過率の著しい
量的差をもたらすことが知られているが、順位相互関係
は一般に種々の薬剤について観察されている（「皮膚科
学における動物態様」、H.マイバック、Ed,チャチルリ
ビングストン、ニューヨーク、1975年、103〜119頁にお
けるM.J.バーテックおよびJ.A.ラブッデ）。無毛ねずみ
の皮膚がステロイドおよび小さい分子を有する拡散セル
に使用するための入手用意な動物の皮膚として推せんさ
れた（R.B.ストーフトン著のArch.Derm.,99,753（196
9）,J.L.コヘンおよびR.B.ストーフトン著のJ.Invest.D
erm.,62,507（1974）、「皮膚科学における動物態
様」、H.マイバック、Ed.,チャチル リビングストン
ニューヨーク、1975、121〜131頁におけるR.B.ストーフ
トン）。
量的差をもたらすことが知られているが、順位相互関係
は一般に種々の薬剤について観察されている（「皮膚科
学における動物態様」、H.マイバック、Ed,チャチルリ
ビングストン、ニューヨーク、1975年、103〜119頁にお
けるM.J.バーテックおよびJ.A.ラブッデ）。無毛ねずみ
の皮膚がステロイドおよび小さい分子を有する拡散セル
に使用するための入手用意な動物の皮膚として推せんさ
れた（R.B.ストーフトン著のArch.Derm.,99,753（196
9）,J.L.コヘンおよびR.B.ストーフトン著のJ.Invest.D
erm.,62,507（1974）、「皮膚科学における動物態
様」、H.マイバック、Ed.,チャチル リビングストン
ニューヨーク、1975、121〜131頁におけるR.B.ストーフ
トン）。
ここに使用する特定の試験手順では、雌の無毛ねずみ
（ジャクソン研究所から入手、種数HRS/J、年令２〜５
ヶ月）から除去した皮膚を使用する。この皮膚を使用す
るまで氷上に保った。このねずみの皮膚を半分に切断
し、各半分を図面に示す種類の拡散セルに儲け、皮膚を
すべて使用する。このセルは文献（例えば、J.L.コーヘ
ン、R.B.ストーフトン著のJ.Invest.Derm.62 507（197
4）およびR.B.ストーフトン著のArch.Derm.99,753（196
4））に記載の如く作製されている。図示のように、ね
ずみまたは人間の皮膚（20）をボールジョイントクラン
プ（23）により共に保持されたセル（21）、（22）の上
部分と下部分との間に上皮側を上にして設けた。皮膚の
下にあるセルには、水中30％のＮ−メチル−スーピロリ
ドンが受容体として作用するように充填されている。磁
気攪拌棒（24）および磁気攪拌機（図示せず）を使用し
て受容体流体を攪拌する。使用中以外、サンプリングポ
ート（25）に栓をする。評価しようとする既知量の調製
物を皮膚の上皮側に添付して次の如く一様な層にする。
すなわち、セルに塗布された接着剤の量を正確に定める
ことができるようにシート材調製物の所望の面積および
重量を正確に定める。拡散セルにすでに設けられた皮膚
にシート材を付け、押圧して皮膚に一様に接触させる。
（ジャクソン研究所から入手、種数HRS/J、年令２〜５
ヶ月）から除去した皮膚を使用する。この皮膚を使用す
るまで氷上に保った。このねずみの皮膚を半分に切断
し、各半分を図面に示す種類の拡散セルに儲け、皮膚を
すべて使用する。このセルは文献（例えば、J.L.コーヘ
ン、R.B.ストーフトン著のJ.Invest.Derm.62 507（197
4）およびR.B.ストーフトン著のArch.Derm.99,753（196
4））に記載の如く作製されている。図示のように、ね
ずみまたは人間の皮膚（20）をボールジョイントクラン
プ（23）により共に保持されたセル（21）、（22）の上
部分と下部分との間に上皮側を上にして設けた。皮膚の
下にあるセルには、水中30％のＮ−メチル−スーピロリ
ドンが受容体として作用するように充填されている。磁
気攪拌棒（24）および磁気攪拌機（図示せず）を使用し
て受容体流体を攪拌する。使用中以外、サンプリングポ
ート（25）に栓をする。評価しようとする既知量の調製
物を皮膚の上皮側に添付して次の如く一様な層にする。
すなわち、セルに塗布された接着剤の量を正確に定める
ことができるようにシート材調製物の所望の面積および
重量を正確に定める。拡散セルにすでに設けられた皮膚
にシート材を付け、押圧して皮膚に一様に接触させる。
次いで、セルを定温（31〜33℃）および定湿の室（一
般に40％と50％との間、好ましくは50％の湿度に保たれ
る）に入れ、実験全体にわたってこの室に保った。室は
空気を循環するためにファンとともに、定温浴に連結さ
れた熱交換器を利用している。飽和硝酸カルシウ溶液を
使用して湿度を維持する。実験全体にわたって受容体流
体を磁気攪拌棒によって攪拌して一様な試料および皮膚
の真皮側の希釈拡散層を確保する。特定の時間間隔にお
きに受容体流体を除去し、新鮮な流体をすぐに添加して
取出し流体の代りにする。取出したアリコートを在来の
高圧流体クロマトグラフィによって薬剤含有量について
分析し、皮膚を透過した薬剤の累積量を算出する。時間
の関数としての累積薬剤透過量のプロットにより、micr
og/cm2/hr.として測定される薬剤流量のプロフィルが得
られる。
般に40％と50％との間、好ましくは50％の湿度に保たれ
る）に入れ、実験全体にわたってこの室に保った。室は
空気を循環するためにファンとともに、定温浴に連結さ
れた熱交換器を利用している。飽和硝酸カルシウ溶液を
使用して湿度を維持する。実験全体にわたって受容体流
体を磁気攪拌棒によって攪拌して一様な試料および皮膚
の真皮側の希釈拡散層を確保する。特定の時間間隔にお
きに受容体流体を除去し、新鮮な流体をすぐに添加して
取出し流体の代りにする。取出したアリコートを在来の
高圧流体クロマトグラフィによって薬剤含有量について
分析し、皮膚を透過した薬剤の累積量を算出する。時間
の関数としての累積薬剤透過量のプロットにより、micr
og/cm2/hr.として測定される薬剤流量のプロフィルが得
られる。
上記装置で人間の皮膚のような他の皮膚を使用するこ
とにより本発明の調製物の実用性を確認した。
とにより本発明の調製物の実用性を確認した。
本発明のシート材は好ましくは乾燥接着剤、エストラ
ジオールおよび皮膚透過性向上剤と有機溶媒とを組合せ
ることによって製造される。好適な有機溶媒はメタノー
ルおよびエチルアセテートである。固形物の全含有量は
約15〜40％、好ましくは約20〜35％の範囲である。得ら
れた混合物を均一な溶液が得られるまで高速で振盪し、
次いで放置して気泡を消散させる。その結果得られた調
製物を湿式流延またはナイフコーティング技術により湿
式流延するかあるいは塗布して適当な剥離ライナ上に所
定の一様な厚さの未乾燥接着剤調製物を形成する。次い
で、このシートを在来の方法により乾燥し、基材上に積
層する。適当な剥離ライナはポリエステルフィルム上に
塗布されるダウベルト社からダウベルト社162の商品名
で市販されているもののような公知なシリコーン系剥離
ライナである。本発明の接着剤塗布シート材は当業者に
は明らかであるおうにテープ、パッチ、シート、包帯の
形態または当業界で知られている他の形態であってもよ
い。好ましくは、この接着剤塗布シート材はこのシート
材５cm2あたり約0.2〜7.0mg、好ましくは約1.0〜2.0mg
のエストラジオールを含有する。更らに、このシート材
は一般に寸法が約１〜40cm2、好ましくは10〜30cm2であ
る。
ジオールおよび皮膚透過性向上剤と有機溶媒とを組合せ
ることによって製造される。好適な有機溶媒はメタノー
ルおよびエチルアセテートである。固形物の全含有量は
約15〜40％、好ましくは約20〜35％の範囲である。得ら
れた混合物を均一な溶液が得られるまで高速で振盪し、
次いで放置して気泡を消散させる。その結果得られた調
製物を湿式流延またはナイフコーティング技術により湿
式流延するかあるいは塗布して適当な剥離ライナ上に所
定の一様な厚さの未乾燥接着剤調製物を形成する。次い
で、このシートを在来の方法により乾燥し、基材上に積
層する。適当な剥離ライナはポリエステルフィルム上に
塗布されるダウベルト社からダウベルト社162の商品名
で市販されているもののような公知なシリコーン系剥離
ライナである。本発明の接着剤塗布シート材は当業者に
は明らかであるおうにテープ、パッチ、シート、包帯の
形態または当業界で知られている他の形態であってもよ
い。好ましくは、この接着剤塗布シート材はこのシート
材５cm2あたり約0.2〜7.0mg、好ましくは約1.0〜2.0mg
のエストラジオールを含有する。更らに、このシート材
は一般に寸法が約１〜40cm2、好ましくは10〜30cm2であ
る。
一般に、本発明の皮膚透過パッチは哺乳動物（好まし
くは、人間）の皮膚に貼られ、治療効果を維持するため
に必要に応じて新しいパッチと交換される。当業者は所
望の治療効果を達成するために本発明のパッチを交換す
る頻度を容易に定めることができる。
くは、人間）の皮膚に貼られ、治療効果を維持するため
に必要に応じて新しいパッチと交換される。当業者は所
望の治療効果を達成するために本発明のパッチを交換す
る頻度を容易に定めることができる。
下記の例は本発明を例示するために挙げるものであ
り、本発明を限定しようとするものではない。別段特定
しない限り、部およびパーセントは重量部および重量パ
ーセントである。流動率は例で特定した時間にわたる１
cm2あたりのエストラジオールのミクロｇの単位で表わ
す。各結果はいくつかの（例えば、３〜５）別個の測定
値の平均値を表わしている。
り、本発明を限定しようとするものではない。別段特定
しない限り、部およびパーセントは重量部および重量パ
ーセントである。流動率は例で特定した時間にわたる１
cm2あたりのエストラジオールのミクロｇの単位で表わ
す。各結果はいくつかの（例えば、３〜５）別個の測定
値の平均値を表わしている。
固有粘度の測定 下記の例では、接着剤調製物に使用される接着剤ポリ
マーの分子量を参考にするのが有用である。比較上の分
子量はこれらの教示により調製される接着剤の希釈溶液
の粘度を測定することによって定められる。下記の例で
報告された固有粘度の値は当業者が使用している在来の
方法により得たものである。接着剤の希釈溶液の粘度の
測定値は、同じ条件下で行なわれた対照例と比較した場
合、相対的な分子量をはっきり示している。有意かつ絶
対数字である比較値は必要とされない。これらの例で
は、固有粘度値は10mlのポリマー溶液の流動時間を測定
するために25℃に制御された水浴中にキャノン−フェン
スケ＃50粘度計を使用して得られた。これらの例および
比較のために行なわれた対照例は同じ条件下で行った。
下記の試手順および使用した装置はポリマー科学のテキ
ストブック、F.W.ビルメーヤーのウィレン−インターサ
イエンス、第２版（1971年）の「ポリス鎖およびそれら
の特性、D.溶液の粘度およびモレキュラーシーブ」85頁
および85頁に詳細に説明されている。
マーの分子量を参考にするのが有用である。比較上の分
子量はこれらの教示により調製される接着剤の希釈溶液
の粘度を測定することによって定められる。下記の例で
報告された固有粘度の値は当業者が使用している在来の
方法により得たものである。接着剤の希釈溶液の粘度の
測定値は、同じ条件下で行なわれた対照例と比較した場
合、相対的な分子量をはっきり示している。有意かつ絶
対数字である比較値は必要とされない。これらの例で
は、固有粘度値は10mlのポリマー溶液の流動時間を測定
するために25℃に制御された水浴中にキャノン−フェン
スケ＃50粘度計を使用して得られた。これらの例および
比較のために行なわれた対照例は同じ条件下で行った。
下記の試手順および使用した装置はポリマー科学のテキ
ストブック、F.W.ビルメーヤーのウィレン−インターサ
イエンス、第２版（1971年）の「ポリス鎖およびそれら
の特性、D.溶液の粘度およびモレキュラーシーブ」85頁
および85頁に詳細に説明されている。
イソオクチルアクリレート：アクリルアミド（94:6）コ
ポリマーの調製 114gの細口ガラスビンに、イソオクチルアクリレート
127.84g、アクリルアミド8.6g、ベンゾイルパーオキシ
ド0.41g、エチルアセテート237.6gおよびメチルアルコ
ール26.4gを添加した。この溶液を窒素により１／分
の流量で２分間パージした。ビンを密封し、55℃の回転
水溶に24時間装入して本質的に完全な重合を行った。ポ
リマーをエチルアセテート／メチルアルコール（90/1
0）で固形物28.4％まで希釈した。このポリマーはエチ
ルアセテート中0.15g/dlの濃度で1.02dl/gの測定固有粘
度を有していた。そのブルックフィールド粘度は9,120
センチポイズであった。
ポリマーの調製 114gの細口ガラスビンに、イソオクチルアクリレート
127.84g、アクリルアミド8.6g、ベンゾイルパーオキシ
ド0.41g、エチルアセテート237.6gおよびメチルアルコ
ール26.4gを添加した。この溶液を窒素により１／分
の流量で２分間パージした。ビンを密封し、55℃の回転
水溶に24時間装入して本質的に完全な重合を行った。ポ
リマーをエチルアセテート／メチルアルコール（90/1
0）で固形物28.4％まで希釈した。このポリマーはエチ
ルアセテート中0.15g/dlの濃度で1.02dl/gの測定固有粘
度を有していた。そのブルックフィールド粘度は9,120
センチポイズであった。
イソオクチルアクリレート：アクリルアミド（95:5）コ
ポリマーの調製 上記の手順をくり返したが、今回はイソオクチルアク
リレート152.00g、アクリルアミド8.0g、ベンジルパー
オキシド0.48g、エチルアセテート216.0gおよびメチル
アルコール24.0gを用いた。得られたポリマーをエチル
アセテート／メチルアルコール混合物を固形物29.38％
まで希釈した。このポリマーはエチルアセテート中0.15
g/dlの濃度で1.32dl/gの測定固有粘度を有していた。そ
のブルックフィールド粘度は9,900センチポイズであっ
た。
ポリマーの調製 上記の手順をくり返したが、今回はイソオクチルアク
リレート152.00g、アクリルアミド8.0g、ベンジルパー
オキシド0.48g、エチルアセテート216.0gおよびメチル
アルコール24.0gを用いた。得られたポリマーをエチル
アセテート／メチルアルコール混合物を固形物29.38％
まで希釈した。このポリマーはエチルアセテート中0.15
g/dlの濃度で1.32dl/gの測定固有粘度を有していた。そ
のブルックフィールド粘度は9,900センチポイズであっ
た。
エチルアセテート／メタノール（90:10）中の上記イ
ソオクチルアクリレート：アクリルアミド（94:6）接着
剤コポリマーまたは上記イソオクチルアクリレート：ア
クリルアミド（95:5）接着剤コポリマーの固形物25〜30
％溶液をナイフコータを使用して２面剥離ライナに厚さ
20ミルで塗布した。この接着剤塗布積層体をまず82.2℃
（180||）で３分間、次いで115.5℃（240||）で３分間
乾燥した。次いで、乾燥された接着剤被膜を剥離ライナ
からはがし、小さいガラスビンに入れた。上記手順を行
った結果、接着剤コポリマー中に含有される残留モノマ
ーの量が減少した。
ソオクチルアクリレート：アクリルアミド（94:6）接着
剤コポリマーまたは上記イソオクチルアクリレート：ア
クリルアミド（95:5）接着剤コポリマーの固形物25〜30
％溶液をナイフコータを使用して２面剥離ライナに厚さ
20ミルで塗布した。この接着剤塗布積層体をまず82.2℃
（180||）で３分間、次いで115.5℃（240||）で３分間
乾燥した。次いで、乾燥された接着剤被膜を剥離ライナ
からはがし、小さいガラスビンに入れた。上記手順を行
った結果、接着剤コポリマー中に含有される残留モノマ
ーの量が減少した。
イソオクチルアクリレート：アクリルアミド：ビニルア
セテート（75:5:20）コポリマーの調製 上記手順をくり返したが、今回はイソオクチルアクリ
レート120.0g、アクリルアミド8.0g、ビニルアセテート
32.0g、ベンゾイルパーオキシド0.32g、エチルアセテー
ト216.0gおよびメチルアルコール24.0gを用いた。得ら
れたポリマーをエチルアセテート／メチルアルコール混
合物で固形物21.52％まで希釈した。このき接着剤ポリ
マーはエチルアセテート中0.15g/dlの濃度で1.40dl/gの
測定固有粘度を有していた。そのブルックフィールド粘
度は2,300センチポイズであった。
セテート（75:5:20）コポリマーの調製 上記手順をくり返したが、今回はイソオクチルアクリ
レート120.0g、アクリルアミド8.0g、ビニルアセテート
32.0g、ベンゾイルパーオキシド0.32g、エチルアセテー
ト216.0gおよびメチルアルコール24.0gを用いた。得ら
れたポリマーをエチルアセテート／メチルアルコール混
合物で固形物21.52％まで希釈した。このき接着剤ポリ
マーはエチルアセテート中0.15g/dlの濃度で1.40dl/gの
測定固有粘度を有していた。そのブルックフィールド粘
度は2,300センチポイズであった。
例 １ 95:5のイソオクチルアクリレート：アクリルアミド接
着剤コポリマー200.62gと、イソプロピルミリステート3
3.75gと、グリセリルモノラウレート8.75gと、エストラ
ジオールUSP6.88gと、エチルアセテート525.00gと、メ
タノール58.33gとの混合物をジャーに装入した。このジ
ャーをプラットホームシェーカに設置し、約18時間振盪
した。気泡すべてが消散するまで調製物を放置した。調
製物をシリコーン被覆の５ミルライナに0.056cm（0.022
インチ）の厚さで塗布した。この積層体を51.7℃（125|
|）で２分間、85℃（185||）で２分間そして112.8℃（2
35||）でオーブン乾燥した（非常に激しい乾燥条件下で
あると、多量のイソプロピルミリステートが損失するこ
とがある。）得られた設置被膜は95:5のイソオクチルア
クリレート：アクリルアミド接着剤コポリマー80.25
％、イソプロピルミリステート13.50％、グリセリルモ
ノラウレート3.50％、およびエストラジオール2.75％を
含有していた。この物質を放冷し、次いで３ミルの低密
度ポリエチレン基材のコロナ処理した表面に積層した。
この積層体を打抜いて２cm2パッチとした。上記の拡散
装置および方法を使用して無毛ねずみの皮膚への透過率
を装置した。受容体流体は水中30％のＮ−メチル−２−
ピロリドンであった。３種の別個の測定を行った。24時
間での平均透過率は74ミクロg/cm2であった。
着剤コポリマー200.62gと、イソプロピルミリステート3
3.75gと、グリセリルモノラウレート8.75gと、エストラ
ジオールUSP6.88gと、エチルアセテート525.00gと、メ
タノール58.33gとの混合物をジャーに装入した。このジ
ャーをプラットホームシェーカに設置し、約18時間振盪
した。気泡すべてが消散するまで調製物を放置した。調
製物をシリコーン被覆の５ミルライナに0.056cm（0.022
インチ）の厚さで塗布した。この積層体を51.7℃（125|
|）で２分間、85℃（185||）で２分間そして112.8℃（2
35||）でオーブン乾燥した（非常に激しい乾燥条件下で
あると、多量のイソプロピルミリステートが損失するこ
とがある。）得られた設置被膜は95:5のイソオクチルア
クリレート：アクリルアミド接着剤コポリマー80.25
％、イソプロピルミリステート13.50％、グリセリルモ
ノラウレート3.50％、およびエストラジオール2.75％を
含有していた。この物質を放冷し、次いで３ミルの低密
度ポリエチレン基材のコロナ処理した表面に積層した。
この積層体を打抜いて２cm2パッチとした。上記の拡散
装置および方法を使用して無毛ねずみの皮膚への透過率
を装置した。受容体流体は水中30％のＮ−メチル−２−
ピロリドンであった。３種の別個の測定を行った。24時
間での平均透過率は74ミクロg/cm2であった。
例２ないし例 例１の一般方法を使用して、表１に示す調製物を調製
し、無毛ねずみの皮膚への透過率を測定した。受容体流
体は水中30％のＮ−メチル−２−ピロリドンであった。
２cm2のパッチを用いた。
し、無毛ねずみの皮膚への透過率を測定した。受容体流
体は水中30％のＮ−メチル−２−ピロリドンであった。
２cm2のパッチを用いた。
例 ５ 90:10のエチルアセテート：メタノール中の固形物21.
66％のイソオクチルアクリレート：アクリルアミド：ビ
ニルアセテート接着剤コポリマー23.31g、エストラジオ
ールUSP0.184g、イソプロピルミリステート0.8035g、グ
リセリルモノラウレート0.2402gおよびエチルオレート
0.4130gの混合物をジャーに装入した。このジャーをプ
ラットホームシェーカに設置し、約20時間振盪した。気
泡すべてが消散まで調製物を放置した。この調製物を５
ミルのダウベルト（Daubert）164Z剥離ライナに0.056cm
（0.022インチ）の厚さで塗布した。この積層体を51.7
℃（135°Ｆ）で４分間、85℃（185°Ｆ）で２分間そし
て107.2℃（225°Ｆ）で１分間オーブン乾燥した。得ら
れた接着剤被膜は75:5:20のイソオクチルアクリレー
ト：アクリルアミド：ビニルアセテート接着剤コポリマ
ー75.5％：エストラジオール2.75％、イソプロピルミリ
ステート12.0％、エチルオレート6.2％、およびグリセ
リルモノラウレート3.6％を含有していた。次いで、こ
の物質を３ミルの低密度ポリエチレンフィルムのコロナ
処理表面に積層し、打抜いて5.07cm2のパッチとした。
無毛ねずみの皮膚への透過率を測定した。受容体流体は
水中30％のＮ−メチル−２−ピロリドンであった。３種
の別個の測定を行った。24時間で透過した平均量は84ミ
クロg/cm2であった。
66％のイソオクチルアクリレート：アクリルアミド：ビ
ニルアセテート接着剤コポリマー23.31g、エストラジオ
ールUSP0.184g、イソプロピルミリステート0.8035g、グ
リセリルモノラウレート0.2402gおよびエチルオレート
0.4130gの混合物をジャーに装入した。このジャーをプ
ラットホームシェーカに設置し、約20時間振盪した。気
泡すべてが消散まで調製物を放置した。この調製物を５
ミルのダウベルト（Daubert）164Z剥離ライナに0.056cm
（0.022インチ）の厚さで塗布した。この積層体を51.7
℃（135°Ｆ）で４分間、85℃（185°Ｆ）で２分間そし
て107.2℃（225°Ｆ）で１分間オーブン乾燥した。得ら
れた接着剤被膜は75:5:20のイソオクチルアクリレー
ト：アクリルアミド：ビニルアセテート接着剤コポリマ
ー75.5％：エストラジオール2.75％、イソプロピルミリ
ステート12.0％、エチルオレート6.2％、およびグリセ
リルモノラウレート3.6％を含有していた。次いで、こ
の物質を３ミルの低密度ポリエチレンフィルムのコロナ
処理表面に積層し、打抜いて5.07cm2のパッチとした。
無毛ねずみの皮膚への透過率を測定した。受容体流体は
水中30％のＮ−メチル−２−ピロリドンであった。３種
の別個の測定を行った。24時間で透過した平均量は84ミ
クロg/cm2であった。
例６ないし例８ 例５の一般方法を使用して、表２に示す調製物を調製
し、無毛ねずみの皮膚への透過率を測定した。使用した
接着剤はイソオクチルアクリレート：アクリルアミド：
ビニルアセテート75:5:20のコポリマーであった。受容
体流体は水中30％のＮ−メチル−２−ピロリドンであっ
た。5.07cm2のパッチを用いた。
し、無毛ねずみの皮膚への透過率を測定した。使用した
接着剤はイソオクチルアクリレート：アクリルアミド：
ビニルアセテート75:5:20のコポリマーであった。受容
体流体は水中30％のＮ−メチル−２−ピロリドンであっ
た。5.07cm2のパッチを用いた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ツェルベ ホルスト ゲオルク ドイツ連邦共和国 デー4282 ヴェーレ ン ヴィルヘルム ブッシュ シュトラ ーセ ４ (72)発明者 ムーア シェリル エル アメリカ合衆国 ミネソタ州 55133- 3427 セント ポール ピーオーボック ス 33427 (72)発明者 ウィック スティーヴン エム アメリカ合衆国 ミネソタ州 55133- 3427 セント ポール ピーオーボック ス 33427 (56)参考文献 特開 昭63−227520（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−502965（ＪＰ，Ａ) 欧州公開275716（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/565 A61K 9/70 A61K 47/14 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】ａ）可撓性基材と、 ｂ）上記基材の一方の表面に連続的に付着された感圧接
着剤被膜とよりなり、 この接着剤被膜は ｉ）すべてのモノマーの重量に対して91〜98重量％の炭
素原子数４〜10のアルキルアルコールの疎水性モノマー
アクリル酸又はメタクリル酸エステルを含有するアクリ
ル系コポリマーと、 ii）上記接着剤被膜の全重量の0.2〜12重量％の量のエ
ストラジオールと、 iii）上記接着剤被膜の重量に対して、夫々、５〜20重
量％および１〜６重量％の量のイソプロピルミリステー
トおよびグリセリルモノラウレートよりなる皮膚透過向
上剤組合せと の均一混合物よりなり、 上記相対量は上記接着剤が上記皮膚透過向上剤を含有し
ていないときと比較して上記エストラジオールの皮膚へ
の透過を高めるように選択される接着剤塗布シート材で
あって、 長い期間にわたって皮膚に適切に付着し、エストラジオ
ール欠乏と関連した状態を治療するのに効果的である量
のエストラジオールを被検体に実質的に連続して皮膚透
過投与することを特徴とする接着剤塗布シート材。 - 【請求項２】上記感圧アクリル系接着剤コポリマーは下
記の如きＡモノマーおよびＢモノマーよりなり、 Ａモノマーはアルキルアルコールの疎水性モノマーアク
リル酸又はメタクリル酸エステルであり、アルキルアル
コールは炭素原子数４〜10であり、上記Ａモノマーは上
記コポリマー中のすべてのモノマーの全重量の91〜98重
量％の量で存在する； Ｂモノマーはアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基中
の炭素原子数が１〜３のアルキルアクリレート又はメタ
クリレート、メタクリルアミド、低級アルキル置換アク
リルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン、ビニルエーテル、置換エチレンおよび
ビニルエステルよりなる群から選択された強化用モノマ
ーであり、Ｂモノマーは上記コポリマー中のすべてのモ
ノマーの全重量の２〜９重量％の量で存在する、 ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の接着剤塗布シ
ート材。 - 【請求項３】ａ）可撓性基材と、 ｂ）上記基材の一方の表面に連続的に付着された感圧接
着剤被膜よりなり、 この接着剤被膜は ｉ）（１）すべてのモノマーの重量に対して60〜80重量
％の炭素原子数４〜10のアルキルアルコールの疎水性モ
ノマーアクリル酸又はメタクリル酸エステルと、（２）
アクリル酸、メタクリル酸、アルキル基中の炭素原子数
が１〜３のアルキルアクリレート又はメタクリレート、
アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換
アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、およびＮ
−ビニル−２−ピロリドンよりなる群から選択された、
すべてのモノマーの重量に対して４〜９重量％の強化用
モノマーと、（３）すべてのモノマーの重量に対して15
〜35重量％のビニルアセテートとよりなるアクリル系コ
ポリマーと、 ii）上記接着剤被膜の全重量の0.2〜12重量％のエスト
ラジオールと、 iii）上記接着剤被膜の重量に対して夫々、５〜20重量
％および１〜６重量％の量のイソプロピルミリステート
およびグリセリルモノラウレートよりなる皮膚透過向上
剤組合せとよりなり、上記相対量は上記接着剤被膜が上
記皮膚透過向上剤を含有していないときに比較して上記
エストラジオールの皮膚への透過を高めるように選択さ
れる 接着剤塗布シート材であって、 長い期間にわたって皮膚に適切に付着し、エストラジオ
ール欠乏と関連した状態を治療するのに効果的である量
のエストラジオールを被検体に実質的に連続して皮膚透
過投与することを特徴とする接着剤塗布シート材。 - 【請求項４】上記エステルはイソオクチルアクリレート
であり、上記強化用モノマーがアクリルアミドであるこ
とを特徴とする請求の範囲第２項又は第３項記載の接着
剤塗布シート材。 - 【請求項５】上記皮膚透過向上剤組合せは更らに上記接
着剤被膜の重量に対して４〜18重量％のエチルオレート
を含有し、イソプロピルミリステートおよびエチルオレ
ートの重量による合計量は上記接着剤の重量に対して25
重量％未満であることを特徴とする請求の範囲第１〜４
項のいずれか一項に記載の接着剤塗布シート材。
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|---|---|---|---|
| US16063588A | 1988-02-26 | 1988-02-26 | |
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|---|---|
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- 1992-08-13 AU AU20978/92A patent/AU651234B2/en not_active Expired
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