JPH03502925A - 皮膚透過エストラジオールデリバリーシステム - Google Patents
皮膚透過エストラジオールデリバリーシステムInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
皮 透過エストラジオールデリバリ−システム侠亙分団
本発明は接着剤部分にエストラジオールを含有する感圧接着シート材に関する。
更に、本発明は骨粗髭症、頭痛、嘔吐、ウラ病、顔面潮紅または閉経期に起る他
の任意の不快のようなエストラジオールに欠乏と関連した状態を治療する方法に
関する。
二咀旦茸二
エストラジオールは、天然エストロゲンであり、この天然エストロゲンは、肝臓
によってエストロンおよびその共役体に急速に代謝され、このエストロンおよび
その共役体は、エストラジオールよりも高い循環レベルのエストロンを生じるの
で、一定の経口有効性を有する。対照的に、皮膚はエストラジオールをほんのわ
ずかな程度に代謝する。従って、皮膚透過投与は低い循環レベルのエストロンお
よびエストロン共役体とともに治療血清レベルのエストラジオールを生じ、経口
治療よりも全投与量が少なくて済む。エストラジオールは短かい半減期(約1時
間)を有するので、エストラジオールの皮膚透過投与によれば、皮膚透過システ
ムを取りはずした後、血中濃度が急速に低下する。
エストラダーム(Estraderm R)はチバ(CIBA)製薬社から市販
されているエストラジオール皮膚透過システムである。このシステムは4つの層
、すなわち、透明ポリエステルフィルムと、ヒドロキシプロピルセルロースを含
有するエストラジオールおよびアルコールゲルの薬剤溜め部と、エチレン−ビニ
ルアセテートコポリマー膜と、パッチを皮膚に付着させるための軽鉱油およびポ
リイソブチレンの接着剤調製物とよりなる。
日本特許出願第57075917号はバレリアン酸エストラジオールを含有する
。種々の性ホルモンとともに使用するための粘着性テープの製造を述べている。
このテープは(IXal 60〜98重量部のドデシルメタクリレートと、2〜
40重量部の官能性モノマーと、(C)ビニルアセテート、アルキルアクリレー
トおよびアルキルメタクリレートから選択された0〜40重量部の少なくとも1
種の短鎖不飽和モノマーとを共重合し、(2)薬剤とこのコポリマーとを混合し
、(3)得られた組成物を基材に塗布することによって製造される。
米国特許第3,598.123号はエストラジオールを含有する種々の薬剤とと
もに使用するための医療包帯を述べている。この包帯は基材と、薬剤を含有する
複数の別個のマイクロカプセルを含有する感圧接着剤層よりなる。アクリル系接
着剤が詳細に述べられている。
米国特許第4,460,372号は基材と接着剤層とよりなる皮膚透過システム
を述べており、接着剤層はエストラジオールと、エタノールのようなマイクロカ
プセル化経皮吸収向上剤とを含有している。
英国特許出願第2158355号はエストラジオール含有皮膚透過投与成形体を
述べており、この成形体は固形の非ポリマ−ゲルと、ポリプロピレングリコール
およびグリセリンの混合物と、溶媒混合物に分散された治療剤と、平面状形態の
薄い可撓性の非ポリマ−マトリックスとよりなる。プロピレングリコールとグリ
セリンとの混合物は治療剤の皮膚透過性を高めると述べられている。
米国特許第3,598,122号、第4,379,452号、第4,573,9
96号、第4.585,454号、第4,624,665号および第4,460
,372号(これは以上にも述べた)はすべて、基材および接着剤層のほかに数
層を有するエストラジオール皮膚透過パッチを述べている。例えば、これらの特
許の多(は基材と、薬剤溜め層と、半透膜と、この半透膜の外面に塗布された接
着剤層とよりなるパッチを述べている。上記米国特許第4,573,996号は
第11欄、44〜68行に種々の透過向上剤を開示している。
ヨーロッパ特許出願第86.902978.5号は皮膚透過ニトログリセリンデ
リバリ−システムを述べており、このデリバリ−システムは可撓性基材と、アク
リル系ポリマー及びニトログリセリ1 ンを含有する感圧接着剤被膜とよりなる
。この接着剤被膜は脂肪酸およびグリセリルモノラウレートの脂肪酸エステルを
含有する皮膚透過性向上用混合物をも含有している。
米国特許第4,722,941号は薬剤吸収を高めるために中位の鎖長さの脂肪
酸および必要に応じて炭素原子敵役6〜18の飽和または不飽和脂肪酸のモノグ
リセリドを用いた皮膚透過および経口調製物を開示している。これらの調製物は
ステロイドを含有してもよい。
グリセリルモノラウレート、イソプロピルミリステートおよびエチルオレートは
薬剤の皮膚透過投与の公知な向上剤である。
及盟Ω皿!星!絵
本発明は新規な接着剤塗布シート材を提供するものであり、このシート材は
a)可撓性基材と、
b)上記基材の一方の表面に連続的に付着された感圧接着剤被膜とよりなり、こ
の接着剤被膜は
i)すべてのモノマーの重量に対して約91〜98重量%の炭素原子数4〜10
のアルキルアルコールの疎水性モノマーアクリル酸又はメタクリル酸エステルを
含有するアクリル系コポリマーと、
ii)上記接着剤被膜の全重量の約0.2〜12重量%の量のエストラジオール
と、
ii)上記接着剤被膜の重量に対して約5〜20重量%および約1〜6重量%の
量のイソプロピルミリステートおよびグリセリルモノラウレートよりなる皮膚透
過性向上剤組合せとの均−物よりなり、上記相対量は接着剤が上記皮膚透過性向
上剤を含有していないときと比較してエストラジオールの皮膚への透過性を高め
るように選定され、
このシート材はエストラジオールと関連した状態を治療するのに効果的である量
のエストラジオールを長期にわたって被検体に実質的に連続して皮膚透過投与す
るのに適している。
また、本発明は新規な接着剤塗布シート材を提供するものであり、このシート材
は
a)可撓性基材と、
b)上記基材の一方の表面に連続的に付着された感圧接着剤被膜よりなり、この
接着剤被膜は
i) (1)すべてのモノマーの重量に対して約60〜80重量%の炭素原子
数4〜lOのアルキルアルコールの疎水性モノマーアクリル酸又はメタクリル酸
エステルと、(2)アクリル酸、メタクリル酸、アルキル基中の炭素原子数が1
〜3のアルキルアクリレート、又はメタクリレート、アクリルアミド、メタクリ
ルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、およ
びN−ビニル−2−ピロリドンよりなる群から選択された、すべてのモノマーの
重量に対して約4〜9重量%の強化用モノマーと、(3)すべてのモノマーの重
量に対して約15〜35重量%のビニルアセテートとよりなるアクリル系コポリ
マーと、ii) 接着剤被膜の全重量の約0.2〜12重量%のエストラジオ
ールと、
ii) 接着剤被膜の重量に対して夫々、約8〜20重量%および約1〜6重
量%の量のイソプロピルミリステートおよびグリセリルモノラウレートよりなる
皮膚透過性向上剤組合せとよりなり、上記相対量は接着剤被膜が皮膚透過性向上
剤を含有していないときと比較してエストラジオールの皮膚への透過性を高める
ように選択され、このシート材はエストラジオール欠乏と関連した状態を治療す
るのに効果的である量のエストラジオールを長い期間にわたって被検体に実質的
に連続して皮膚透過投与するのに適している。
本発明の好適な実施例では、皮膚透過性向上剤組合せは更らにエチルオレートを
含有している。
区画9皿生友脱咀
本発明は添付図面を参照することによって更らに理解されるであろう。
図面は哺乳動物の皮膚を横切るエストラジオールの流量を測定するための拡散セ
ルの等角投影図である。
R盟旦註凱ム脱望
本発明は基材と、エストラジオールを被覆した感圧接着剤層とを備えた感圧接着
シート材に関する。更らに、本発明はエストラジオール欠乏と関連した状態を治
療するための方法に関する。
この明細書および請求の範囲に使用する「エストラジオール欠乏と関連した状態
を治療する」とは、下記の状態、すなわち、骨粗髭症、頭痛、嘔吐、ウラ病、顔
面潮紅および閉経期に起る他の不快のうちの1種またはそれ以上の発生をなくし
たり感じたりする量および割合のエストラジオールを投与することを意味してい
る。この明細書および請求の範囲に使用する「長期間」とは、少なくとも12時
間を意味している。
本発明の実施に利用する接着剤はエストラジオールに対して実質的に化学的不活
性であるべきである。本発明の一実施例に使用するための適当なアクリル系接着
剤ポリマーは炭素原子数4〜10のアルキルアルコールの疎水性モノマーアクリ
ル酸エステル又はメタクリル酸エステルのポリマー中のすべてのモノマーの約9
1〜98重量%、好ましくは94〜98重量%の量でなる。適当なモノマーの例
は「Aモノマー」と関連して以下で述べるものである。更らに、これらの接着剤
ポリマーは以下に挙げた「BモノマーJのような少量の他のモノマーを含有して
いる。
好適な接着剤は以下の如く以下の如くAモノマーおよびBモノマーよりなるアク
リル系感圧接着剤コポリマーである。モノマーAは炭素原子数4〜lO1好まし
くは6〜IO1より好ましくは6〜8、最も好ましくは8のアルキルアルコール
の疎水性モノマーアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルである。適当な
Aモノマーの例を挙げると、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘ
プチル、n−ノニル、n−デシル、イソヘキシル、2−エチルオクチル、イソオ
クチルおよび2−エチルへキシルアクリレートがある。最も好適なAモノマーは
イソオクチルアクリレートである。
モノマーBはアクリル酸;メタクリル酸;アルキル基中の炭素原子数が1〜3で
あるアルキルアクリレートおよびメタクリレート;アクリルアミド;メタクリル
アミド;低級アルキル置換アクリルアミド(すなわち、アルキル基の炭素原子数
は1〜4である)、例えば、第3ブチルアクリルアミド、n−ビニル−2−ピロ
リドン;ビニル第3ブチルエーテルなどのビニルエーテル;マレイン酸無水物、
ジメチルイタコネートおよびモノメチルフォルメートの誘導体およびビニルパー
フルオロ−n−ブチレートなどの置換エチレンよりなる群から選択された補強用
上ツマ−である。好適なりモノマーはアクリル酸、メタクリル酸、上記のアルキ
ルアクリレートおよびメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、お
よび上記の低級アルキル置換アクリルアミドである。最も好適なりモノマーはア
クリルアミドである。
このようなコポリマー中のBモノマーはコポリマー中のすべてのモノマーの重量
の約2〜9重量%、好ましくは約2〜6重量%の量で感圧接着剤コポリマーに存
在する。
本発明の他の実施例では、アクリル系コポリマーはその中のモノマーの重量に対
して約60〜80重量%(好ましくは、約70〜80重量%)のアルキルアルコ
ールの上記疎水性モノマーアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルと、ア
クリル酸、メタクリル酸、アルキルの炭素原子数1〜3のアルキルアクリレート
またはメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換
アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドおよびN−ビニル−2−ピロリドン
よりなる群から選択した、コポリマー中のすべての七ツマ−の重量に対して約4
〜9重量%の強化用モノマーと、コポリマー中のすべてのモノマーの重量に対し
て約15〜35重量%(好ましくは約15〜25重量%)のビニルアセテートと
よりなる。この実施例では、好適なアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステ
ルはイソオクチルアクリレートであり、好適な強化用モノマーはアクリルアミド
である。アクリル系ポリマーを製造する際に酢酸ビニルを使用することは米国特
許第4、737.577号に述べられているように最終の製造における残留モノ
マーの量を減少させるのに有利な方法である。
上記種類の接着剤ポリマーは公知であり、それらの製造方法は当業者には周知で
あり、例えば、参照によってここに組入れられる米国特許第Re24.906号
(ウルリッチ)に述べられている。
上記の感圧接着剤は本来ゴム状、粘着性であり、適当に熱および光安定性である
ので、粘着付与剤または安定剤を加える必要がない。しかしながら、望むなら、
粘着付与剤または安定剤を加えてもよい。
エストラジオールは接着剤に製薬上有効な量で存在する。一般にこの量はシート
材の感圧接着剤層の全重量の約0.2〜12重量%、好ましくは約1〜5重量%
である。最も好ましいのは約2〜3.5重量%の量である。
後で述べるように無毛ねずみ試料を使用して測定したときに、成る透過性向上剤
の添加により試験官内のエストラジオールの透過性が著しく高められたことがわ
かった。従って、本発明の接着シート材は皮膚透過性向上剤を含有していない場
合に較べてエストラジオールの皮膚透過を高めるのに有効な量の2種又はそれ以
上の成分の組合せを含有する接着剤被膜を有する。
より詳細には、接着剤被膜は透過性向上剤としてイソプロピルミリステートおよ
びグリセリルモノラウレートを含有している。
好適な実施例では、接着剤被膜は更らにエチルオレートを含有している。
イソプロピルミリステートは一般に接着剤被膜の全重量の約5〜20重量%、好
ましい約5〜15重量%の量で存在し、グリセリルモノラウレートは一般に約1
〜6重量%、好ましくは約2〜4重量%の量で存在する。接着剤被膜が更らにに
エチルオレートを含有する場合、エチルオレートは一般に接着剤被膜の重量に対
して約4〜18重量%、好ましくは約5〜15重量%の量で存在する。エチルオ
レートが存在する場合、エチルオレートおよびイソプロピルミリステートの全重
量は接着剤被膜の約25重量%を越えない。
適当なグリセリルモノラウレートはラウリシジン(蒸留モノグリセリド)の商品
名でラウシジン社(モンロー、ミシガン州)から市販されているものである。テ
ープの基材は閉塞性、非閉塞性または通気性フィルムでもよい。基材はポリエチ
レン、詳細には、低密度ポリエチレン、直鎖低密度ポリエチレン、高密度ポリエ
チレン、ランダム配向ナイロン繊維、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニルコ
ポリマー、ポリウレタン、レーヨン等のような感圧接着剤テープ用の通常の材料
のいずれでもよい。基材は実質的にエストラジオールと非反応性であるべきであ
る。
現在のところ好適な基材は低密度ポリエチレンである。低密度ポリエチレン基材
は、皮膚透過性向上剤、を含有する調製物を含む本発明の接着剤調製物とともに
使用した場合、エストラジオールの損失に対する優れたバリヤーをなす。
ポリエチレン−アルミニウムーポリエチレンような層状になった基材も好適であ
る。
動物の皮膚は人間の皮膚に対して薬剤透過率の著しい量的差をもたらすことが知
られているが、順位相互関係は一般に種々の薬剤について観察されている(「皮
膚科学における動物態様」、H。
マイバック、Ed、チャチルリビングストン、ニューヨーク、1975年、10
3〜119頁におけるM、 J、バーチツクおよびJ、 A、ラブツブ)。無毛
ねずみの皮膚がステロイドおよび小さい分子を有する拡散セルに使用するための
入手用意な動物の皮膚として推せんされた(R,B、 ストーフトン著のAr
ch、 Derm、、 99.753(1969)。
J、L、 コヘンおよびR,B、ストーフトン著のJ、Invest、 De
rm、。
62、507 (1974)、「皮膚科学における動物態様」、H,マイバック
、Ed、 、チャチル リビングストン ニューヨーク、1975、!21〜1
31頁におけるR、B、 ストーフトン)。
ここに使用する特定の試験手順では、雌の無毛ねずみ(ジャクソン研究所から入
手、種数HR3/J、年令2〜5ケ月)から除去した皮膚を使用する。この皮膚
を使用するまで氷上に保った。
このねずみの皮膚を半分に切断し、各半分を図面に示す種類の拡散セルに設け、
皮膚をすべて使用する。このセルは文献(例えば、J、L、:I−ヘン、R,B
、 ストーフトン著のJ、 Invest、 Derm。
62507 (1974)およびR,B、 ストーフトン著のArch、 De
rm、99゜753 (1964))に記載の如く作製されている。図示のよう
に、ねずみまたは人間の皮膚(20)をボールジヨイントクランプ(23)によ
り共に保持されたセル(21)、(22)の上部分と下部分との間に上皮側を上
にして設けた。皮膚の下にあるセルには、水中30%のN−メチルースーピロリ
ドンが受容体として作用するように充填されている。磁気撹拌棒(24)および
磁気攪拌機(図示せず)を使用して受容体流体を攪拌する。使用中以外、サンプ
リングポート(25)に栓をする。評価しようとする既知量の調製物を皮膚の上
皮側に添付して次の如く一様な層にする。すなわち、セルに塗布された接着剤の
量を正確に定めることができるようにシート材調製物の所望の面積および重量を
正確に定める。
拡散セルにすでに設けられた皮膚にシート材を付け、押圧して皮膚に一様に接触
させる。
次いで、セルを定温(31〜33℃)および定湿の室(一般に40%と50%と
の間、好ましくは約50%の湿度に保たれる)に入れ、実験全体にわたってこの
室に保った。室は空気を循環するためにファンとともに、定温浴に連結された熱
交換器を利用している。飽和硝酸カルシウム溶液を使用して湿度を維持する。実
験全体にわたって受容体流体を磁気撹拌棒によって攪拌して一様な試料および皮
膚の真皮側の希釈拡散層を確保する。特定の時間間隔おきに受容体流体を除去し
、新鮮な流体をすぐに添加して取出し流体の代りにする。取出したアリコートを
在来の高圧流体クロマトグラフィによって薬剤含有量について分析し、皮膚を透
過した薬剤の累積量を算出する。時間の関数としての累積薬剤透過量のプロット
により、microg/ crl/ hr、 として測定される薬剤流量のプロ
フィルが得られる。
上記装置で人間の皮膚のような他の皮膚を使用することにより本発明の調製物の
実用性を確認した。
本発明のシート材は好ましくは乾燥接着剤、エストラジオールおよび皮膚透過性
向上剤と有機溶媒とを組合せることによって製造される。好適な有機溶媒はメタ
ノールおよびエチルアセテートである。固形物の全含有量は約15〜40%、好
ましくは約20〜35%の範囲である。得られた混合物を均一な溶液が得られる
まで高速で振盪し、次いで放置して気泡を消散させる。その結果得られた調製物
を湿式流延またはナイフコーティング技術により湿式流延するかあるいは塗布し
て適当な剥離ライナ上に所定の一様な厚さの未乾燥接着剤調製物を形成する。次
いで、このシートを在来の方法により乾燥し、基材上に積属する。適当な剥離ラ
イナはポリエステルフィルム上に塗布されるダウベルト社からダウベルト社16
4の商品名で市販されているもののような公知なシリコーン系剥離ライナである
。本発明の接着剤塗布シート材は当業者には明らかであるようにテープ、パッチ
、シート、包帯の形態または当業界で知られている他の形態であってもよい。好
ましくは、この接着剤塗布シート材はこのシート材5crlあたり約0.2〜7
.0■、好ましくは約1.O〜2.0■のエストラジオールを含有する。更らに
、このシート材は一般に寸法が約1〜40c/、好ましくは10〜30carで
ある。
一般に、本発明の皮膚透過パッチは哺乳動物(好ましくは、人間)の皮膚に貼ら
れ、治療効果を維持するために必要に応じて新しいパッチと交換される。当業者
は所望の治療効果を達成するために本発明のパッチを交換する頻度を容易に定め
ることができる。
下記の例は本発明を例示するために挙げるものであり、本発明を限定しようとす
るものではない。別設特定しない限り、部およびパーセントは重量部および重量
パーセントである。流動率は例で特定した時間にわたる1carあたりのエスト
ラジオールのミクロgの単位で表わす。各結果はいくつかの(例えば、3〜5)
別個の測定値の平均値を表わしている。
厘亘塾支Ω亜定
下記の例では、接着剤調製物に使用される接着剤ポリマーの分子量を参考にする
のが有用である。比較上の分子量はこれらの教示により調製される接着剤の希釈
溶液の粘度を測定することによって定められる。下記の例で報告された固有粘度
の値は当業者が使用している在来の方法により得たものである。接着剤の希釈溶
液の粘度の測定値は、同じ条件下で行なわれた対照例と比較した場合、相対的な
分子量をはっきり示している。有意かつ絶対数字である比較値は必要とされない
。これらの例では、固有粘度値は10−のポリマー溶液の流動時間を測定するた
めに25℃に制御された水浴中にキャノン−フェンスケガ50粘度計を使用して
得られた。これらの例および比較のために行なわれた対照例は同じ条件下で行っ
た。下記の試験手順および使用した装置はポリマー社笠皇二土Δ上”jヱ9SF
、W、 ビルメーヤーのライレイ−インターサイエンス、第2版(1971年
)の「ポリス鎖およびそれらの特性、D、溶液の粘度およびモレキュラーシーブ
」85頁および85頁に詳細に説明されている。
イソオクチルアクリレート:アクリルアミド(94: 6)コポリヱニ2週製
114gの細口ガラスピンに、イソオクチルアクリレート127.84g、アク
リルアミド8.6g、ベンゾイルパーオキシド0、41 g、エチルアセテート
237.6 gおよびメチルアルコール26、4 gを添加した。この溶液を窒
素により117分の流量で2分間パージした。ビンを密封し、55℃の回転水溶
に24時間装入して本質的に完全な重合を行った。ポリマーをエチルアセテート
/メチルアルコール(90/10)で固形物28.4%まで希釈した。このポリ
マーはエチルアセテート中0.15 g/diの濃度で1、02 di/ gの
測定固有粘度を有していた。そのブルックフィールド粘度は9.120センチポ
イズであった。
上記の手順をくり返したが、今回はイソオクチルアクリレート152.00g、
アクリルアミド8.Og、ベンジルパーオキシド0.48g1エチルアセテート
216.0gおよびメチルアルコール24、0 gを用いた。得られたポリマー
をエチルアセテート/メチルアルコール混合物を固形物29.38%まで希釈し
た。このポリマーはエチルアセテート中0.15 g/diの濃度で1.32
di/ gの測定固有粘度を有していた。そのブルックフィールド粘度は9.9
00センチポイズであった。
エチルアセテート/メタノール(90:10)中の上記インオクチルアクリレー
ト:アクリルアミド(94: 6)接着剤コポリマーまたは上記インオクチルア
クリレート:アクリルアミド(95:5)接着剤コポリマーの固形物25〜30
%溶液をナイフコータを使用して2面剥離ライナに厚さ20ミルで塗布した。こ
の接着剤塗布積層体をまず82.2℃(180+1)で3分間、次いで115.
5’C(240+1)で3分間乾燥した。次いで、乾燥された接着剤被膜を剥離
ライナからはがし、小さいガラスビンに入れた。上記手順を行った結果、接着剤
コポリマー中に含有される残留モノマーの量が減少した。
イソオクチルアクリレート:アクリルアミド:ビニルアセテート75:5:20
)コポリマーの−1
上記手順をくり返したが、今回はインオクチルアクリレート120.0g、アク
リルアミド8.Og、ビニルアセテート32.0g。
ベンゾイルパーオキサイド0.32g、エチルアセテ−)216.0gおよびメ
チルアルコール24.0 gを用いた。得られたポリマーをエチルアセテート/
メチルアルコール混合物で固形物21.52%まで希釈した。このき接着剤ポリ
マーはエチルアセテート中0、15 g7dlの濃度で1.40dl/gの測定
固有粘度を育していた。
そのブルックフィールド粘度は2.300センチポイズであった。
皿−土
95:5のイソオクチルアクリレート:アクリルアミド接着剤コポリマー200
.62 gと、イソプロピルミリステー1−33.75gと、グリセリルモノラ
ウレート8.75 gと、エストラジオールUSP6.88gと、エチルアセテ
ート525.00 gと、メタノール58.33 gとの混合物をジャーに装入
した。このジャーをプラットホームシェーカに設置し、約18時間振盪した。気
泡すべてが消散するまで調製物を放置した。調製物をシリコーン被覆の5ミルラ
イナに0.056cm (0,022インチ)の厚さで塗布した。
この積層体を51.7℃(12511)で2分間、85℃(18511)で2分
間そして112.8°C(235+1)でオーブン乾燥した(非常に激しい乾燥
条件下であると、多量のイソプロピルミリステートが損失することがある。)得
られた接着剤被膜は95二5のインオクチルアクリレート:アクリルアミド接着
剤コポリマー80、25%、イソプロピルミリステー) 13.50%、グリセ
リルモノラウレート3,50%、およびエストラジオール2.75%を含有して
いた。この物質を放冷し、次いで3ミルの低密度ポリエチレン基材のコロナ処理
した表面に積層した。この積層体を打抜いて2curパツチとした。上記の拡散
装置および方法を使用して無毛ねずみの皮膚への透過率を測定した。受容体流体
は水中30%のN−メチル−2−ピロリドンであった。3種の別個の測定を行っ
た。24時間での平均透過率は74ミクロg /crlであった。
皿l矢■旦■
例1の一般方法を使用して、表1に示す調製物を調製し、無毛ねずみの皮膚への
透過率を測定した。受容体流体は水中30%のN−メチル−2−ピロリドンであ
った。2crlのバッチを用いた。
ニアクリルアミドコポリマー(95:5) 8790:10のエチルアセ
テート:メタノール中の固形物21.66%のイソオクチルアクリレート:アク
リルアミド:ビニルアセテート接着剤コポリマー23.31g、エストラジオー
ルU S P 0.184g。
イソプロピルミリステート0.8035g、グリセリルモノラウレート0.24
02gおよびエチルオレート0.4130gの混合物をジャーに装入した。この
ジャーをプラットホームシェーカに設置し、約20時間振盪した。気泡すべてが
消散するまで調製物を放置した。この調製物を5ミルのダウベルト(Daube
rt) 164 Z剥離ライナに0.056ao(0,022インチ)の厚さで
筒布した。この積層体を51.7°C(125T)で4分間、85℃(185”
F)で2分間そして107.2°C(225テ)で1分間オーブン乾燥した。得
られた接着剤被膜は75:5:20のイソオクチルアクリレート:アクリルアミ
ド:ビニルアセテート接着剤コポリマー75、5 % :エストラジオールZ7
5%、イソプロピルミリステート12.0%、エチルオレート6.2%、および
グリセリルモノラウレート3.6%を含有していた。次いで、この物質を3ミル
の低密度ポリエチレンフィルムのコロナ処理表面に積層し、打抜いて5.07−
のバッチとした。無毛ねずみの皮膚への透過率を測定した。受容体流体は水中3
0%のN−メチル−2−ピロリドンであった。
3種の別個の測定を行った。24時間で透過した平均量は84ミクロg/alで
あった。
例6ないし例8
例5の一般方法を使用して、表2に示す調製物を調製し、無毛ねずみの皮膚への
透過率を測定した。使用した接着剤はイソオクチルアクリレート:アクリルアミ
ド:ビニルアセテート75:5:20コポリマーであった。受容体流体は水中3
0%のN−メチル−2−ピロリドンであつた。5.07cIlのバッチを用いた
。
国際調査報告
1111#Mll@41&1^−wm−Ne PCT/υS 891007
86−1i@sN aseww++ss、 PCT/US 89100786
Claims (16)
- 1.a)可撓性基材と、 b)上記基材の一方の表面に連続的に付着された感圧接着剤被膜とよりなり、こ の接着剤被膜は i)すべてのモノマーの重量に対して約91〜98重量%の炭素原子数4〜10 のアルキルアルコールの疎水性モノマーアクリル酸又はメタクリル酸エステルを 含有するアクリル系コポリマーと、 ii)上記接着剤被膜の全重量の約0.2〜12重量%の量のエストラジオール と、 iii)上記接着剤被膜の重量に対して約5〜20重量%および約1〜6重量% の量のイソプロピルミリステートおよびグリセリルモノラウレートよりなる皮膚 透過向上剤組合せとの均一混合物よりなり、上記相対量は上記接着剤が上記皮膚 透過向上剤を含有していないときと比較して上記エストラジオールの皮膚への透 過を高めるように選択される接着剤塗布シート材であって、 長い期間にわたって皮膚に適切に付着し、エストラジオール欠乏と関連した状態 を治療するのに効果的である量のエストラジオールを被検体に実質的に連続して 皮層透過投与することを特徴とする接着剤塗布シート材。
- 2.上記感圧アクリル系接着剤コポリマーは下記の如きAモノマーおよびBモノ マーよりなり、 Aモノマーはアルキルアルコールの疎水性モノマーアクリル酸又はメタクリル酸 エステルであり、アルキルアルコールは炭素原子数4〜10であり、上記Aモノ マーは上記コポリマー中のすべてのモノマーの全重量の約91〜98重量%の量 で存在する; Bモノマーはアクリル酸、メタクリル酸、アルキル基中の炭素原子数が1〜3の アルキルアクリレート又はメタクリレート、メタクリルアミド、低級アルキル置 換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、N−ビニル−2−ピロリドン、 ビニルエーテル、置換エチレンおよびビニルエステルよりなる群から選択された 強化用モノマーであり、Bモノマーは上記コポリマー中のすべてのモノマーの全 重量の約2〜9重量%の量で存在する、 ことを特徴とする請求の範囲第1項記載の接着剤塗布シート材。
- 3.上記接着剤コポリマーは上記アクリル酸又はメタクリル酸エステルを約94 〜98重量%の量で含有してなることを特徴する請求の範囲第1項記載の接着剤 塗布シート材。
- 4.上記接着剤コポリマーほAモノマーとしてのイソオクチルアクリレートおよ びBモノマーとしてのアクリルアミドよりなることを特徴とする請求の範囲第1 項記載の接着剤塗布シート材。
- 5.上記接着剤被膜中のエストラジオールの量は上記接着剤被膜の約1〜5重量 %であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の接着剤塗布シート材。
- 6.上記接着剤被膜中のエストラジオールの量は上記接着剤被膜の約2〜3.5 重量%であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の接着剤塗布シート材。
- 7.上記イソプロピルミリステートおよびグリセリルモノラウレートは夫々上記 接着剤被膜の重量に対して約5〜15重量%および2〜4重量%の量で存在する ことを特徴とする請求の範囲第1項記載の接着剤塗布シート材。
- 8.上記皮膚透過向上剤組合せは更らに上記接着剤被膜の重量に対して約4〜1 8重量%のエチルオレートを含有し、イソプロピルミリステートおよびエチルオ レートの重量による合計量は上記接着剤核膜の重量に対して約25%未満である ことを特徴とする請求の範囲第1項記載の接着剤塗布シート材。
- 9.請求の範囲第1項記載の接着剤塗布シート材を哺乳動物の皮膚に貼って付着 させて上記哺乳動物へのエストラジオールの全身投与を行うことを特徴とするエ ストラジオール欠乏と関連した状態を治療する方法。
- 10.a)可撓性基材と、 b)上記基材の一方の表面に連続的に付着された感圧接着剤被膜よりなり、この 接着剤被膜は i)(1)すべてのモノマーの重量に対して約60〜80重量%の炭素原子4〜 10のアルキルアルコールの疎水性モノマーアクリル酸又はメタクリル酸エステ ルと、(2)アクリル酸、メタクリル酸、アルキル基中の炭素原子数が1〜3の アルキルアクリレート又はメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド 、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、およびN−ビ ニル−2−ビロリドンよりなる群から選択された、すべてモノマーの重量に対し て約4〜9重量%の強化用モノマーと、(3)すべてのモノマーの重量に対して 約15〜35重量%のビニルアセテートとよりなるアクリル系コポリマーと、 ii)上記接着剤被膜の全重量の約0.2〜12重量%のエストラジオールと、 iii)上記接着剤被膜の重量に対して夫々、約8〜20重量%および約一〜6 重量%の量のイソプロピルミリステートおよびグリセリルモノラウレートよりな る皮膚透過向上剤組合せとよりなり、上記相対量は上記接着剤被膜が上記皮膚透 過向上剤を含有していないときに比較して上記エストラジオールの皮膚への透過 を高めるように選択される 接着剤塗布シート材であって、 長い期間にわたって皮膚に適切に付着し、エストラジオール欠乏と関連した状態 を治療するのに効果的である量のエストラジオールを被検体に実質的に連続して 皮膚透過投与することを特徴とする接着塗布シート材。
- 11.上記エステルはイソオクチルアクリレートであり、上記強化用モノマーが アクリルアミドであることを特徴とする請求の範囲第10項記載の接着剤塗布シ ート材。
- 12.上記接着剤被膜中のエストラジオールの量は上記接着剤被膜の約1〜5重 量%であることを特徴とする請求の範囲第10項記載の接着剤塗布シート材。
- 13.上記接着剤被膜中のエストラジオールの量は上記接着剤被膜の約2〜3. 5重量%であることを特徴とする請求の範囲第10項記載の接着剤塗布シート材 。
- 14.上記イソプロピルミリステートおよびグリセリルモノラウレートは夫々上 記接着剤被膜の重量に対して約5〜15重量%および2〜4量量%の量で存在す ることを特徴とする請求の範囲第10項記載の接着剤塗布シート材。
- 15.上記皮膚透過向上剤組合せは更らに上記接着剤被膜の重量に対して約4〜 18量量%のエチルオレートを含有し、イソプロピルミリステートおよびエチル オレートの重量による合計量は上記接着剤の重量に対して約25重量%未満であ ることを特徴する請求の範囲第10項記載の接着剤塗布シート材。
- 16.請求の範囲第10項記載の接着剤塗布シート材を哺乳動物の皮膚に貼って 付着させて上記哺乳動物へのエストラジオールの全身投与を行うことを特徴とす るエストラジオール欠乏と関連した状態を治療する方法。
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