PL179962B1

PL179962B1 - Przezskórny uklad terapeutyczny do kontrolowanego oddawania estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i sposób wytwarzania przezskórnego ukladu terapeutycznego do kontrolowanego oddawania estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179962B1
Application number: PL94311590A
Authority: PL
Inventors: Reinhold Meconi; Frank Seibertz; Michael Horstmann; Rainer Lichtenberger
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts; Lts Lohmann Therapie Systeme Gmbh & Cokg; Merck Patent Gmbh
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-04-25
Publication date: 2000-11-30
Also published as: KR100343877B1; FI955259A; CA2160775A1; JPH08509748A; GR3035200T3; ATE196843T1; HUT73847A; PL311590A1; EP0697860B1; TW382599B; CA2160775C; IL109508A; SI0697860T1; US20020012691A1; NO309891B1; PT697860E; DK0697860T3; SK137995A3; KR960702300A; DE59409548D1

Description

Przedmiotem wynalazku jest przezskómy układ terapeutyczny do kontrolowanego oddawania estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i sposób wytwarzania przezskómego układu terapeutycznego do kontrolowanego oddawania estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej.

Są znane przezskóme układy terapeutyczne do terapii szeregu chorób, w tym przezskórne układy terapeutyczne, o dobrym efekcie terapeutycznym, z estrogenowym składnikiem czynnym 17-3-estradiolem, jako lek na dolegliwości wieku przekwitania, a ostatnio przeciw osteoporozie.

Często celowym jest, np. dla zapobiegania dolegliwościom postmenopauzowym, podejmować w sposób cykliczny kuracje przy pomocy kombinacji środków leczniczych z estrogenów (na przykład estradiolu) i gestagenów (na przykład lewonorgestrelu). Szczególnie atrakcyjne jest takie połączenie obu substancji czynnych w monolitycznym przezskómym układzie terapeutycznym, który byłby stosowany jedynie raz dziennie, albo zgoła raz lub dwa razy tygodniowo. Ze względu na swoją wysoką skuteczność i zdolność przenikania przez skórę lewonorgestrel jest szczególnie przydatny dla takich układów.

Lewonorgestrel jest syntetyczna pochodnągestagenu, który w połączeniu z doustnie czynnymi estrogenami, jak dotąd jest stosowany przede wszystkim w środkach antykoncepcyjnych. Gestageny, jak również lewonorgestrel, w takich preparatach mają za zadanie spowodowanie,

179 962 przez odpowiednie troficzne przygotowanie macicy, możliwie krótkiego, szybkiego i „fizjologicznego” krwawienia. Istnieją również wskazania, że dodatek gestagenu działa ochronnie przed ryzykiem nowotworów śluzówki macicy.

W literaturze opisano doświadczalne układy do przezskómego doprowadzania lewonorgestrelu [Friend i in., J. Controlled Release 7,243-250 (1988)]. Według tej publikacji, dla skutecznej przezskómej terapii, przy wystarczająco małej powierzchni układu, potrzebne są środki poprawiające przenikalność, na przykład estry alkilowe kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu [Friend i in., J. Controlled Release 9, s.33-40 (1989)].

Jest znany szereg rozwiązań do przezskómego stosowania estrogenów i gestagenów, z zastosowaniem blokowego kopolimeru styrenizopren, polimerowych środków absorbujących wilgoć, środków poprawiających przenikalność i środków przeciw swędzeniu. Nakagawa i in. (opis EP-A nr 0 483 370) opracowali matrycowo-przezskómy układ terapeutyczny dla samego estradiolu. Inne rozwiązanie jest związane z równoczesnym zastosowaniu estradiolu i środka poprawiającego przenikalność (etanolu) w sterowanym membranowo układzie zasobnikowym (Campbell i in. opis patentowy US nr 4 379 454), który również nadaje się do stosowania z gestagenowym octanem nor-etysteronu (Frankhauser i Schenkel, opis DE nr 3 810 896).

Układy terapeutyczne do przezskómego oddawania estradiolu i/lub gestagenów mają jednak tę wadę, że albo zawierają one etanol lub istnieje potencjalne niebezpieczeństwo, że z upływem czasu substancja czynna ulegnie rekrystalizacji.

Z opisu DE-OS nr 3 205 258 i opisu EP nr 0 285 563 jest znane równoczesne podawanie estradiolu i etanolu w postaci plastra. Wytwarzanie takiego plastra jest jednak uciążliwe, a komfort noszenia, po naklejeniu, niewielki ze względu na małą elastyczność.

W opisie EP nr 0 285 563 przedstawiono układ terapeutyczny do przezskómego, łącznego stosowania estrogenów i gestagenów. Warstwa zasobnikowa zawiera preparat czynny, ewentualnie membranę, jak również etanol jako przezskómy środek, poprawiający absorpcję. Uwalnianie substancji czynnej sterowane jest głównie przez membranę. W opisanym tam plastrze klej ma za zadanie jedynie przymocowanie plastra do skóry. To, że miałby on służyć do sterowanie uwalnianiem substancji czynnej nie jest jego podstawowym zadaniem, natomiast zaledwie możliwym, chociaż niepożądanym, efektem ubocznym.

Chodzi tu o tak zwany plaster torebkowy, jako że preparat czynny znajduje się w torebce, składającej się z nieprzepuszczalnej warstwy tylnej i membrany z warstwą kleju. Z powodu jego skomplikowanej budowy, wytwarzanie plastra jest uciążliwe, ponieważ pojedyncze składniki musząbyć wytwarzane oddzielnie i następnie w dalszym etapie doprowadzone razem do plastra.

W opisie EP nr 0 275 716 przedstawiono dwuwarstwowy układ do jednoczesnego przezskórnego doprowadzania jednego lub więcej estrogenów, które są rozpuszczone lub mikrozdyspegowane w warstwie polimerowej. Warstwa mocująca zawiera przy tym, poza substancjami czynnymi, substancje poprawiające absorpcję przezskómą. Warstwy polimerowa i mocująca mogą się składać z poliakrylanów, silikonów lub poliizobutylenów.

W opisie EP nr 0 072 251 przedstawiono elastyczny, absorbujący ciecze bandaż leczniczy. Podkład, umocowany na elastycznej warstwie zewnętrznej, składa się z hydrofilnej matrycy opartej na wysokocząsteczkowych polisacharydach hydrofilowych, i/lub kopolimerach kwasu poliakrylowego, poliakryloamidowych, octanowinylowo-etylenowych, i innych polimerach, jak też z fazy ciekłej opartej na roztworze lub emulsji z węglowodorów, protein i wielowartościowych alkoholi i różnych substancji czynnych, między innymi również z hormonów. Rozwiązanie to posiada klej absorbujący wilgoć.

W opisie EP nr 0 328 806 przedstawiono bezmembranowy, przezskómy układ terapeutyczny, którego matryca składa się z kleju poliakrylowego, rozpuszczalnika, środka poprawiającego penetrację i estrogenów, ich pochodnych i ich kombinacji.

W opisie WO nr 87/07 138 przedstawiono plaster estradiolowy na bazie warstwy tylnej, matrycy zawierającej substancję czynnąi kleju przyczepnego. Plaster ten pokryty jest zdzieralną warstwą ochronną. Wytwarzanie matrycy i kleju przyczepnego następuje w technologicznie bardzo uciążliwym postępowaniu, polegającym na homogenizowaniu, odgazowywaniu, powleka

179 962 niu, suszeniu i dzieleniu. W gotowej postaci warstwa tylna musi być również powleczona klejem, co wymaga następnego etapu pracy. Zespolenie pojedynczych części następuje w oddzielnym etapie pracy. Wytwarzanie plastra jest zatem bardzo uciążliwe i skomplikowane.

Z opisu patentowego US nr 4 624 665 są znane układy, które w warstwie zasobnikowej zawierają substancję czynną w postaci mikrokapsułkowanej. Warstwa zasobnikowa ułożona jest pomiędzy tylną warstwą i matrycą. Zewnętrzne obrzeże układu wyposażone jest w klej przyczepny. Konstrukcja i wytwarzanie tego układu jest bardzo skomplikowane, ponieważ substancja czynna musi być, w postaci mikrokapsułek, homogenicznie rozprowadzona w fazie ciekłej, która w dalszym etapie musi być umieszczona pomiędzy warstwą tylną i membraną. Ponadto układ musi być zaopatrzony w klejące obrzeże i pokryty warstwą ochronną.

Z opisu EP nr 0 186 019 są znane plastry aktywne, w których do kauczukowo/żywicznej masy klejącej dodane sąpęczniejące w wodzie polimery, z których może uwalniać się estradiol. Okazało się jednak, że uwalnianie estradiolu z tych aktywnych plastrów jest o wiele za małe i nie odpowiada wymaganiom terapeutycznym.

W opisie DE-OS nr 2 006 969 przedstawiono plaster lub przyczepny opatrunek o działaniu systemowym, w którym do składnika klejącego lub do folii klejącej wkomponowane są substancje przeznaczone do przekazania. Materiałem klejącym może być akrylan.

Opis DE-OS nr 3 933 460 przedstawia zawierający estrogen aktywny plaster na bazie homo- i/lub kopolimerów z co najmniej jedną pochodną kwasu akrylowego lub metakrylowego w połączeniu z pęczniejącymi w wodzie substancjami.

Okazało się jednak, że przyczepne klejowe przezskóme układy matrycowe, które zawierają substancję czynną częściowo lub całkowicie rozpuszczoną, potencjonalnie grożą tym, że substancja czynna z upływem czasu ulegnie rekrystalizacji. Wskutek tego zmniejsza się uwalnianie substancji czynnej, a plaster, zawierający estrogen, przestaje spełniać wymagania terapeutyczne.

Dalszą wadą znanych układów jest stosowanie środków poprawiających przenikanie, które przynoszą zasadnicze, niepożądane dodatkowe oddziaływanie na skórę i ryzyko podrażnień. Kolejną wadąjest uciążliwa budowa takich układów (stosowanie wielu, zawierających substancję czynną warstw, użycie membran sterujących), które z reguły są nie do zaakceptowania przez użytkownika gotowego produktu.

Z opisu patentowego DE nr 4 223 360jest znany przezskómy układ terapeutyczny do kontrolowanego oddawania estradiolu, składający się z warstwy zewnętrznej, związanej z nią warstwy zasobnikowej zawierającej substancję czynną, orazusuwalnej warstwy ochronnej. Warstwa zasobnikowa zawiera 69% termoplastycznej żywicy estrowej z pochodnych kalafonii, 30% kopolimeru blokowego styren-izoprenstyren oraz poniżej 1% estradiolu w postaci krystalicznej.

Celem wynalazku jest dostarczenie trwałego, to znaczy wolnego od rekrystalizacji, plastra zawierającego estrogen, względnie przezskómego układu terapeutycznego, w którym uwalnianie nie ulega zmianie w czasie składowania, którego budowa daje się przy tym możliwie cienko ukształtować, i przy którego terapeutycznym stosowaniu, poza estradiolem i gestagenem jako substancjami czynnymi, nie będą działać substancje wpływające na skórę (poprawiające przenikanie).

Przezskómy układ terapeutyczny do kontrolowanego oddawania estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, składający się z warstwy zewnętrznej, związanej z nią warstwy zasobnikowej zawierającej substancję czynną, oraz usuwalnej warstwy ochronnej, przy czym warstwa zasobnikowa zawiera co najmniej jeden ester kalafonii, co najmniej jeden polimer oparty na kauczuku lub etylocelulozie oraz estradiol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, według wynalazku charakteryzuje się tym, że warstwa zasobnikowa zawiera 55-92% wagowych co najmniej jednego estru kalafonii, 6-25% wagowych co najmniej jednego polimeru opartego na kauczuku lub etylocelulozie, ewentualnie do 5% wagowych co najmniej jednego zmiękczacza, przy czym wyżej wymienione składniki tworzą klej przylepcowy, natomiast estradiol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna występuje, ewentualnie, w połączeniu z gestagenami, przy czym całkowita zawartość substancji czynnej(ych) wynosi 2-15% wagowych, zaś grubość układu wynosi 0,03-0,4 mm.

179 962

Kombinacja obu składników pomocniczych tj. polimeru, który służy jako składowa spajająca, i estru kalafonii, które odgrywają rolę surowców klejących, w wyżej podane zawartości stanowi nie tylko dobrze klejący i przylegający klej kauczukowy, ale ponadto posiada znakomite właściwości biofarmaceutyczne, zwłaszcza dobrą tolerancję przez skórę i zdolność przenikania, jak również zapobiegania rekrystalizacji substancji czynnych.

Odpowiednie zmiękczacze znane są specjalistom i przykładowo sąprzedstawione w opisie DE nr 3 743 949.

Warstwa zasobnikowa, korzystnie, zawiera co najmniej jeden ester kalafonii w ilości 60-90% wagowych, w szczególności w ilości 70-88% wagowych.

Korzystnie, ester kalafoniijestwybrany z grupy zawierającej ester metylowy, ester glicerynowy, ester pentaerytrytowy, modyfikowany kwasem maleinowym ester pentaerytrytowy, modyfikowany kwasem maleinowym ester glicerynowy i ester glikolu trietylenowego.

Klej przylepcowy, korzystnie zawiera co najmniej jeden ester uwodornionej kalafonii.

Polimer wchodzący w skład kleju przylepcowego korzystnie jest wybrany z grupy zawierającej kopolimer blokowy styren-butadien-styren, kopolimer blokowy styren-izopren-styren, kopolimer blokowy styren-etylen-butylen-styren, kopolimer etylen-octan winylu, poliwinylopirolidon oraz pochodne celulozy i polimery na bazie pochodnych kwasu akrylowego i metakrylowego.

Korzystnie, estradiol częściowo znajduje się w postaci kryształów estradiolu, przy czym kryształy estradiolu składają się głównie ze strąconego bezwodnego estradiolu.

W szczególności, warstwa zasobnikowa zawiera estradiol, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodną, w połączeniu z gestagenami, przy czym stosunek molowy estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej do gestagenów wynosi 1:1 do 1:10.

W szczególności, układ zawiera kopolimer blokowy styren-izopren, natomiast estry kalafonii występują wraz z uwodornionymi kwasami żywicznymi, przy czym warstwa zasobnikowa zawiera również lewonorgestrel jako substancję czynną.

Określenie „uwodornione kwasy żywiczne” odnosi się do związków wywodzących się z naturalnego produktu - kalafonii. Kalafonia zawiera mieszaninę naturalnych kwasów żywicznych, głownie w postaci chemicznie zmodyfikowanej. Chodzi tu o żywiczną pozostałość po oddestylowaniu oleju terpentynowego z surowego produktu - balsamu terpentynowego, pochodzącego z różnego rodzaju sosen, w przeważającej mierze, z subtropikalno-równikowych stref klimatycznych. Surowy produkt jest kruchą żywicowatą masą mięknąca około 73-80°C, o gęstości do 1,07 g/cm³. Modyfikacja kalafonii przez uwodornienie, w celu zastosowania w przezskómych układach, służy stabilizacji przeciw oddziaływaniu tlenu, jak też przez estryfikację służy poprawie stabilności wobec alkaliów. Przez uwodornienie i ewentualne przekształcenie w pochodną materiał staje się bardziej odpowiedni do zastosowania w rozwiązaniu według wynalazku.

W szczególności, stężenie lewonorgestrelu w warstwie zasobnikowej mieści się pomiędzy 0,1 i 1,6% wagowych.

W szczególności, warstwa zasobnikowa zawiera kopolimer blokowy styren-izopren w ilości 15-25% wagowych.

Korzystnie, układ zawiera lewonorgestrel i/lub estradiol częściowo jako ciało stałe w postaci zdyspergowanej.

Klej przylepcowy jest, korzystnie, klejem rozpuszczalnikowym lub klejem topliwym.

W szczególności, grubość warstwy zasobnikowej mieści się pomiędzy 30 i 300 pm, korzystnie pomiędzy 70 i 120 pm.

Ewentualnie, warstwa zasobnikowa składa się z szeregu warstw oraz jej zaopatrzona w dodatkową przylepną warstwę klejową.

Poszczególne warstwy mogą zawierać różne substancje czynne. Jest też możliwe wytwarzanie warstwy zawierającej substancję czynnąjako warstwy nieklejącej, a dopiero nalaminowanie dodatkowej warstwy klejowej, która pierwotnie może nie zawierać substancji czynnej. Podczas krótkotrwałego, przejściowego magazynowania, substancja czynna może przenikać,

179 962 dzięki zjawisku dyfuzji, z warstwy zawierającej substancję czynną do tej warstwy dodatkowej. Ponadto, dodatkowąprzylepnąwarstwę klejowąstosuje się w przypadku jeśli warstwa rezerwuarowa nie wykazuje zadowalających właściwości klejących wobec skóry. W ten sposób można zapewnić przyczepność do skóry przezskómego układu w całym okresie aplikacji. Takie dodatkowe warstwy mogą składać się z mieszaniny kauczuk-żywica, albo też, na przykład, z kopolimerów zawierających estry kwasu akrylowego.

W szczególności, pomiędzy warstwą zasobnikową i przylepną warstwą klej owa układ ma membranę sterującą uwalnianiem substancji czynnej.

Wprawdzie szczególnie korzystną konstrukcję układu według wynalazku stanowi układ matrycowy, w którym, jak wiadomo, matryca przejmuje sterowanie uwalnianiem substancji czynnej, a to podlega prawni Vt według Higuchi. Jednak, w szczególnych przypadkach, jest korzystny układ membranowy.

Korzystnie, warstwa zasobnikowa zawiera co najmniej jeden składnik z grupy składającej się z środków przeciwstarzeniowych, antyutleniaczy i środków poprawiających absorpcję, przy czym środek przeciwstarzeniowy zawiera w stężeniu wynoszącym 0,1% wagowego. Środki przeciwstarzeniowe sąznane specjalistom i przykładowo sąprzedstawione w opisie DE nr 3 743 946.

Sposób wytwarzania przezskómego układu terapeutycznego do kontrolowanego oddawania estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, składającej się z warstwy zewnętrznej, związanej z nią warstwy zasobnikowej zawierającej substancję czynną oraz usuwalnej warstwy ochronnej, przy czym warstwa zasobnikowa zawiera co najmniej jeden ester kalafonii, co najmniej jeden polimer oparty na kauczuku lub etylocelulozie oraz estradiol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną według wynalazku charakteryzuje się tym, że ugniata się, w podwyższonej temperaturze, aż do zhomogenizowania, co najmniej jeden ester kalafonii w ilości 55-92 części wagowych i, ewentualnie, co najmniej jeden zmiękczacz w ilości do 5 części wagowych, następnie, w temperaturze rozpuszczania, wprowadza się estradiol lub jego farmaceutycznie dopuszczalnąpochodną ewentualnie w połączeniu z gestagenami, w łącznej ilości substancji czynnej(ych) wynoszącej 2-15 części wagowych, oraz co najmniej jeden polimer oparty na kauczuku lub etylocelulozie w ilości 6-25 części wagowych, następnie otrzymaną masę klej ową zawierającą substancję(e) czynną(e) powleka się usuwalną warstwę ochronną i nakłada się warstwę zewnętrzną przy czym masę klejową zawierającą substancję(e) czynną(e) nanosi się warstwą o takiej grubości, aby grubość układu wynosiła 0,03-0,4 mm.

Zawierająca estradiol warstwa rezerwuarowa może być wytworzona zarówno z roztworu jak i ze stopu.

Układ według wynalazku ma prostszą konstrukcję oraz lepszą i bardziej równomierną przenikalność substancji czynnych, w porównaniu ze znanymi układami.

Syntetyczne polimery kauczukowe grają ważną rolę w wytwarzaniu przezskómych układów terapeutycznych, jak również plastrów chroniących rany. Ich zaletąjest wydatna poprawa właściwości mechanicznych przezskómego układu terapeutycznego. Pod tym względem okazały się szczególnie cenne kopolimery blokowe styren-izopren-styren. Przez rozdzielenie łańcucha polimerowego w środkowej części bloku z nadal ruchliwych, długołańcuchowych jednostek poliizoprenowych i obu zakończeń styrenowych jako „punktów kotwiczących” powstaje w matrycy trójwymiarowa sieć, która jest odpowiedzialna za stałą geometrię, również w czasie składowania. Nie jest przy tym szczególnie decydujące jaki ciężar cząsteczkowy albo jaki stosunek pomiędzy udziałem obszaru styrenowego i poliizoprenowego aktualnie występuje.

O wiele ważniejsze jest ustawienie prawidłowej kleistości i kohezji. Przykładowo, zwiększony udział żywicy wpływa na poprawę kleistości do skóry, ale również na bardziej miękką konsystencję warstwy zasobnikowej. Z reguły należy się liczyć z udziałem około jednej trzeciej kopolimeru blokowego, a po dodaniu substancji czynnych pozostałość stanowiąbiokompatybilne pochodne żywiczne.

Przedmiot wynalazku zostanie bliżej wyjaśniony za pomocą przykładów.

Przykład 1.73,Ig estru glikolu trietylenowego uwodornionej kalafonii (Staybelite Ester 3E/Fa Hercules) i 9,8 g estru glicerynowego uwodornionej kalafonii (Staybelite Ester lOE/Fa

179 962

Hercules) w temperaturze 100°C miesza się przez ugniatanie w ciągu 5 minut. Na koniec dodaje się 2,5 g estradiolu. Ugniata się 30 minut. Po ogrzaniu do 140°C dodaje się porcjami 14,6 etylocelulozy N50NF (Fa Hercules), po czym ugniata się jeszcze 2,5 godziny.

Tak otrzymaną masą klej ową zawierającą substancję czynną przy pomocy urządzenia powlekającego stopem na gorąco (Hotmeltdyszowy układ powlekający), powleka się zdzieralną warstwę ochronną(Hostaplan RN 100 jednostronnie powleczony silikonem-Fa Kalle) tak, że powstaje warstwa zasobnikowa, zawierająca substancję czynną o ciężarze powierzchniowym 80 g/m². Tę warstwę zasobnikową przykrywa się nieprzepuszczalną tylną warstwą (Folia poliestrowa, o grubości 15 pm). Na koniec wyprasowuje się plaster aktywny o wielkości 16 cm².

Przykład II. Wytwarzanie ma miejsce jak opisano w przykładzie I z tym, że obydwa estry Staybelite 3E i 10E ugniata się wraz ze zmiękczaczem.

P r z y k ł a d y III - IX. Wytwarzanie ma miejsce jak opisano w przykładzie I, ale z podanymi w tabeli 1 (receptura) surowcami i ilościami.

Analityka:

Uwalnianie substancji czynnej przez przezskómy plaster o wielkości 16 cm² określa się w 0,9% roztworze soli kuchennej, w temperaturze 37°C, metodą wirującej kolby opisaną w USP (United States Pharmacopoeia) XXII.

Do pomiaru penetracji skóry myszy, skórę myszy pozbawioną włosów napina się w komorze Frar^a. Na skórę nakleja się plaster, zawierający estradiol, o powierzchni 2,54 cm² i mierzy się uwalnianie substancji czynnej w temperaturze 37°C (środowisko akceptora: 0,9% roztwór soli kuchennej), [Literatura: Umesh V. BanakarPharmaceuticaldissolutiontesting(l wydanie -1991)].

Badanie na pojawienie się rekrystalizacji przeprowadza się wizualnie w świetle odbitym.

Wyniki są przedstawione w tabeli 2.

Tabela 1 - receptura (dane w g)

Przykład	Etyloceluloza N50NF	Staybelite Ester 3E 10E	Zmiękczacz Miglyol 812	Estradiol	Antyutleniacze
I	14,6	73,1	9,8	-	2,5
II	14,3	71,6	9,6	2,0	2,5
III	10,1	75,4	10,0	2,0	2,5
IV	7,7	77,5	10,3	2,0	2,5
V	14,3	71,6	9,5	2,0	2,5	0,1 BHT
VI	14,3	71,6	9,5	2,0	2,5	0,1 BHA
VII	14,3	71,6	9,5	2,0	2,5	0,1 BHT:BHA= 1:1
VIII	14,3	71,6	9,6	2,0 palmitynian izopropylu	2,5
IX	14,3	71,6	9,5(x)	2,0	2,5

BHT = butylohydroksytoluen

BHA = butylohydroksyanizol (x) = Foral 105 (ester pentaerytrytowy uwodornionej kalafonii)

Tabela 2 - dane analityczne

Przykład	Zawartość estradiolu pg/16cm	Uwalnianie in vitro pg/16cm²-24h	Penetracja skóry myszy pg/l 6cm²· 24h	Rekrystalizacja
1	2	3	4	5
I	3200	614	225	brak
II	3200	1240	300	brak

179 962 cd tabeli 2

1	2	3	4	5
III	3200	722	235	brak
IV	3200	713	268	brak
V	3200	624	228	brak
VI	3200	624	249	brak
VII	3200	620	205	brak
VIII	3200	686	232	brak
IX wg DE 3933460	3200	2400	125	zwiększona

Jak pokazuje tabela, uzyskuj e się wyraźnie lepsząpenetrację przez skórę myszy niż wynika to z przykładu porównawczego według opisu DE nr 3 933 460. Ponadto można stwierdzić, że w przykładach według wynalazku wcale nie występuje rekrystalizacja.

179 962

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Przezskómy układ terapeutyczny do kontrolowanego oddawania estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, składający się z warstwy zewnętrznej, związanej z nią warstwy zasobnikowej zawierającej substancję czynną, oraz usuwalnej warstwy ochronnej, przy czym warstwa zasobnikowa zawiera co najmniej jeden ester kalafonii, co najmniej jeden polimer oparty na kauczuku lub etylocelulozie oraz estradiol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera 55-92% wagowych co najmniej jednego estru kalafonii, 6-25% wagowych co najmniej jednego polimeru opartego na kauczuku lub etylocelulozie, ewentualnie do 5% wagowych co najmniej jednego zmiękczacza, przy czym wyżej wymienione składniki tworzą klej przylepcowy, natomiast estradiol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna występuje, ewentualnie, w połączeniu z gestagenami, przy czym całkowita zawartość substancji czynnej(ych) wynosi 2-15% wagowych, zaś grubość układu wynosi 0,03-0,4 mm.
2. Przezskómy układ według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera co najmniej jeden ester kalafonii w ilości 60-90% wagowych.
3. Przezskómy układ według zastrz. 2, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera co najmniej jeden ester kalafonii w ilości 70-88% wagowych.
4. Przezskómy układ według zastrz. 1, znamienny tym, że ester kalafonii jest wybrany z grupy zawierającej ester metylowy, ester glicerynowy, ester pentaerytrytowy, modyfikowany kwasem maleinowym ester pentaerytrytowy, modyfikowany kwasem maleinowym ester glicerynowy i ester glikolu trietylenowego.
5. Przezskómy układ według zastrz. 1, znamienny tym, że klej przylepcowy zawiera co najmniej jeden ester uwodornionej kalafonii.
6. Przezskómy układ według zastrz. 1, znamienny tym, ze polimer wchodzący w skład kleju przylepcowego jest wybrany z grupy zawierającej kopolimer blokowy styren-butadien-styren, kopolimer blokowy styren-izopren-styren, kopolimer blokowy styren-etylen-butylen-styren, kopolimer etylen-octan winylu, poliwinylopirolidon oraz pochodne celulozy i polimery na bazie pochodnych kwasu akrylowego i metakrylowego.
7. Przezskómy układ według zastrz. 1, znamienny tym, że estradiol częściowo znajduje się w postaci kryształów estradiolu, przy czym kryształy estradiolu składają się głównie ze strąconego bezwodnego estradiolu.
8. Przezskómy układ według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera estradiol, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, w połączeniu z gestagenami, przy czym stosunek molowy estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej do gestagenów wynosi od 1:1 do 1:10.
9. Przezskómy układ według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera kopolimer blokowy styren-izopren, natomiast estry kalafonii występują wraz z uwodornionymi kwasami żywicznymi, przy czym warstwa zasobnikowa zawiera również lewonorgestrel jako substancję czynną.
10. Przezskómy układ według zastrz. 9, znamienny tym, że stężenie lewonorgestrelu w warstwie zasobnikowej mieści się pomiędzy 0,1 i 1,6% wagowych.

179 962
11. Przezskómy układ według zastrz. 9, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera kopolimer blokowy styren-izopren w ilości 15-25% wagowych.
12. Przezskómy układ według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, że zawiera lewonorgestrel i/lub estradiol częściowo jako ciało stałe w postaci zdyspergowanej.
13. Przezskómy układ według zastrz. 1, znamienny tym, że klej przylepcowy jest klejem rozpuszczalnikowym lub klejem topliwym.
14. Przezskómy układ według zastrz. 1, znamienny tym, że grubość warstwy zasobnikowej mieści się pomiędzy 30 i 300 pm, korzystnie pomiędzy 70 i 120 pm.
15. Przezskómy układ według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa składa się z szeregu warstw oraz jest zaopatrzona w dodatkową przylepną warstwę klejową.
16. Przezskómy układ według zastrz. 15, znamienny tym, że pomiędzy warstwą zasobnikową i przylepną warstwą klejową ma membranę sterującą uwalnianiem substancji czynnej.
17. Przezskómy układ według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera co najmniej jeden składnik z grupy składającej się z środków przeciwstarzeniowych, antyutleniaczy i środków poprawiających absorpcję, przy czym stężenie środka przeciwstarzeniowego wynosi 0,1% wagowego.
18. Sposób wytwarzania przezskómego układu terapeutycznego do kontrolowanego oddawania estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, składającego się z warstwy zewnętrznej, związanej z nią warstwy zasobnikowej zawierającej substancję czynną oraz usuwalnej warstwy ochronnej, przy czym warstwa zasobnikowa zawiera co najmniej jeden ester kalafonii, co najmniej jeden polimer oparty na kauczuku lub etylolelulozie oraz estradiol lub jego farmaceutycznie dopuszczalnąpochodną znamienny tym, że ugniata się, w podwyższonej temperaturze, aż do zhomogenizowania, co najmniej jeden ester kalafonii w ilości 55-92 części wagowych i, ewentualnie, co najmniej jeden zmiękczacz w ilości do 5 części wagowych, następnie, w temperaturze rozpuszczania, wprowadza się estradiol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną ewentualnie w połączeniu z gestagenami, w łącznej ilości substancji czynnej(ych) wynoszącej(ych) 2-15 części wagowych, oraz co najmniej jeden polimer oparty na kauczuku lub etylocelulozie w ilości 6-25 części wagowych, następnie otrzymaną masą klejową zawierającą substancję(e) czynną(e) powleka się usuwalną warstwę ochronną i nakłada się warstwę zewnętrzną przy czym masę klejową zawierającą substancję(e) czynną(e) nanosi się warstwą o takiej grubości, aby grubość układu wynosiła 0,03-0,4 mm.

* * *