FI115034B - Menetelmä uudelleenkiteytymättömän estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uudelleenkiteytymättömän estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI115034B FI115034B FI955259A FI955259A FI115034B FI 115034 B FI115034 B FI 115034B FI 955259 A FI955259 A FI 955259A FI 955259 A FI955259 A FI 955259A FI 115034 B FI115034 B FI 115034B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- estradiol
- weight
- added
- esters
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
115034
Menetelmä uudelleenkiteytymättömän estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi
Selitysosa 5 Keksintö koskee menetelmää uudelleenkiteytymättö män, estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi vaikuttavaa ainetta sisältävänä transdermaalisena terapeuttisena systeeminä ihmisen tai eläimen iholle estradiolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien johdosten kontrolli) loiduksi vapauttamiseksi yksin tai yhdessä gestageenien, kuten levonorgestreelin, kanssa.
Transdermaalisia terapeuttisia systeemejä (TTS) on jo saatettu markkinoille käytettäviksi hoidettaessa joukkoa sairauksia. Myös transdermaalisia terapeuttisia systeemejä, 15 joissa on estrogeeninen vaikuttava aine 17-p-estradioli, on hoitokeinona vaihdevuosivaivoihin ja nykyisin markkinoilla myös osteoporoosia vastaan ja ne ovat tuloksellisia terapiassa.
Levonorgestreeli on synteettinen gestageenijohdos, 20 jota on käytetty yhdessä oraalisesti tehokkaiden estrogeenien kanssa tähän asti ennen kaikkea kontraseptiivina. Ges-tageeneillä, siis myös levonorgestreelillä, on sellaisissa I valmisteissa funktiona kohdun vastaavan kudosravitsemuksel- .·. : lisen valmistelun jälkeen antaa tulla mahdollisimman lyhyt, : ·[ 25 nopea ja "fysiologinen" verenvuoto. On myös viitteitä ges- .tageenilisän suojavaikutuksesta endometriaalisten tuumorei-;; _ ’ den vaaraan.
’·’ * Sen vuoksi on mielekästä myös postmenopausaalisten vaivojen hoitotarvetta varten päätyä sykliseen hoitotapaan 30 eli satunnaiseen kiinteään lääkeaineyhdistelmään, joka koostuu estrogeeneistä (esimerkiksi estradioli) ja gesta-geeneistä (esimerkiksi levonorgestreeli) . Erityisen tehokas » · tt . on sellainen molempien vaikuttavien aineiden yhdistelmä yh- . dessä yhteisessä, monoliittisessä transdermaalisessa tera- ·.· * 35 peuttisessa systeemissä, joka olisi annettava vain kerran •‘/•j päivässä tai jopa vain yksi - kaksi kertaa viikossa. Suuren 2 115034 tehokkuutensa ja läpäisykykynsä vuoksi ihon läpi levonor-gestreeli on erinomaisen sopiva sellaiseen systeemiin.
Kirjallisuudessa on kuvattu kokeellisia systeemejä levonorgestreelin transdermaaliseen saantiin [Friend et 5 ai., J. Controlled Release 7 (1988) 243 - 250]. Tosin tämän arvioinnin mukaan tarvitaan läpäisykyvyn parantajia (Enhancer) , esimerkiksi lyhytketjuisten rasvahappojen alkyylies-tereitä, menestyksekkääseen transdermaaliseen terapiaan käytettäessä riittävän pientä systeemipintaa [Friend et 10 ai., J. Controlled Release 9 (1989) s. 33 - 40].
Estrogeenien ja gestageenien transdermaalista käyttöä varten tunnetaan jo joukko järjestelyjä. Käytettäessä styreeni-isopreenilohkosekapolymeeriä, kosteutta absorboivia polymeerejä ja läpäisyä parantavaa ainetta (ja ku-15 tinaärsytyksen valmentajaa) Crotamitonia Nakagawa et ai. (EP-A 0 483 370) päätyivät matriisi-transdermaaliseen terapeuttiseen systeemiin pelkästään estradiolille. Toinen käsitys perustuu samanaikaiseen estradiolin ja läpäisevyyttä I parantavan aineen (etanoli) antoon membraanisäädeltyyn va- 20 rastosysteemiin (Campbell et ai., US PS 4 379 454), joka on käyttökelpoinen myös yhdistelmälääkemuodossa gestageenin noretisteroniasetaatin kanssa (Fankhauser ja Schenkel, DE 3 : 810 896) .
• · » * · · · ,·. ; Transdermaalisilla terapeuttisilla systeemeillä 25 estradiolin ja/tai gestageenien vapauttamiseksi on kuiten-kin sellaiset haitat, että ne joko sisältävät etanolia tai niillä on sellainen potentiaalinen vaara, että vaikuttava ’·’ ’ aine kiteytyy ajan kuluessa uudelleen.
Julkaisuista DE-OS 3 205 258 ja EP 0 285 563 on 30 tunnettua antaa estradiolia ja etanolia samanaikaisesti : : laastarivalmistemuodossa. Tämän laastarin valmistaminen on , ’ : kuitenkin hyvin työlästä ja kantamismukavuus asennuksen . jälkeen on vähäinen puuttuvan joustavuuden vuoksi.
» » > 4 · 3 115034
Julkaisu EP O 285 563 kuvaa transdermaalista terapeuttista systeemiä estrogeenien ja gestageenien yhdistettyyn käyttöön. Säiliö sisältää vaikuttavan aineen valmistemuotoa, mahdollisesti membraanin sekä etanolia perku-! 5 taanisena absorptiota parantavana aineena. Koska vaikutta van aineen vapautumista säätää pääasiassa membraani, tämä transdermaalinen terapeuttinen systeemi eroaa periaatteessa tämän keksinnön mukaisesta vaikuttavan aineen laastarista. Liimalla on siinä kuvatussa laastarissa toimintana 10 vain kiinnittää laastari ihoon. Se, että se pystyy auttamaan vaikuttavan aineen vapautumisen säätelyssä, ei ole sen päätehtävä, vaan pelkästään - mahdollisesti jopa ei-toivottu - sivuvaikutus. Tällöin kyseessä on niin kutsuttu "pussilaastari", koska vaikuttavan aineen valmiste on pus-15 sissa, joka koostuu läpäisemättömästä taustakerroksesta ja liimakerroksen omaavasta membraanista. Monimutkaisen rakenteensa seurauksena laastarin valmistus on hyvin työlästä, koska yksittäiset komponentit täytyy valmistaa erikseen ja sitten liittää laastariksi lisätyövaiheessa.
20 Julkaisu EP 0 275 716 kuvaa - päinvastoin kuin kek sinnön mukainen yksikerroksinen systeemi - kaksikerroksis-ta transdermaalista systeemiä yhden tai useamman sellaisen .·, estrogeenin samanaikaiseen antamiseen, jotka on liuotettu * ; polymeerikerrokseen tai mikrodispergoitu. Tartuntakerros 25 sisältää tällöin vaikuttavien aineiden lisäksi aineita, ;'V jotka parantavat transdermaalista absorptiota. Polymeeri- ja tartuntakerros voivat koostua polyakrylaateista, sili-·* ' koneista tai polyisobutyleeneistä.
Julkaisussa EP 0 072 251 on kuvattu joustavaa, nes-30 teitä absorboivaa lääkesidosta. Joustavaan taustakerrok- seen kiinnitetty substraatti koostuu hydrofiilisestä mat-riisistä, joka perustuu hydrofiilisiin suurimolekyylisiin . polysakkarideihin ja/tai polyakryylihappoon, akryyliami- diin, etyleeni-vinyyliasetaattisekapolymeereihin ja muihin V ’ 35 polymeereihin sekä nestemäiseen faasiin, joka perustuu 4 115034 hiilihydraatista, proteiineista ja moniarvoisista alkoholeista ja erilaisista vaikuttavista aineista, mm. hormoneista, koostuvaan liuokseen tai emulsioon. Tämän keksinnön oleellinen tunnusmerkki on kosteutta absorboiva liima- 5 aine.
Julkaisu EP 0 328 806 kuvaa membraanitonta, trans-dermaalista systeemiä, jonka matriisi koostuu polyakry-laattiliimasta, liuottimesta, läpäisyä parantavasta aineesta ja estrogeenistä, sen johdoksista ja niiden yhdis-10 telmistä.
Julkaisussa W0 87/07 138 on kuvattu estradiolilaas-tari, joka perustuu taustakerrokseen, vaikuttavan aineen sisältävään matriisiin ja kontaktiliimaan, joka on peitetty poistettavissa olevalla suojakerroksella. Matriisin ja 15 kontaktiliiman valmistus tapahtuvat teknisesti hyvin työ läissä työvaiheissa käyttämällä homogenointia, kaasunpois-toa, päällystystä, kuivausta ja lajittelua. Eräässä suoritusmuodossa taustakerros täytyy jopa päällystää kontakti-liimalla, mikä edellyttää lisätyövaihetta. Yksittäisten 20 osien liittäminen yhteen tapahtuu erillisessä työvaiheessa. Laastarin valmistus on siis kokonaisuutena hyvin työ-Iästä ja monimutkaista.
; Julkaisusta US-PS 4 624 665 tunnetaan systeemejä, .*t ; jotka sisältävät vaikuttavan aineen säiliössä mikrokapse- , 25 loituna. Säiliö on upotettu taustakerroksen ja membraanin väliin. Systeemin ulompi reuna on varustettu kontaktilii-; · maila. Tämän systeemin rakenne ja valmistus on hyvin moni- ‘ ' mutkaista, koska vaikuttava aine täytyy mikrokapseloida ja jakaa homogeenisesti nestefaasiin, joka täytyy sitten li-/·' 30 sätyövaiheissa upottaa taustakerroksen ja membraanin vä- : liin. Lisäksi systeemi täytyy varustaa sitten liimareunal- la ja peittää suojakerroksella.
, Lisäksi julkaisusta EP 0 186 019 tunnetaan vaikut- t tavan aineen laastareita, joissa kautsu/liimahartsimassaan v * 35 on lisätty vedessä turpoavia polymeerejä ja joista voidaan 5 115034 vapauttaa estradiolia. Kuitenkin on käynyt ilmi, että est-radiolin vapautuminen näistä vaikuttavan aineen laastareista on liian vähäistä eikä vastaa terapeuttisia vaatimuksia.
Julkaisussa DE-OS 2 006 969 on kuvattu laastari tai 5 liimasidos, jolla on systeeminen vaikutus ja jossa liima-ainekomponenttiin tai liima-ainekalvoon on liitetty raskautta ehkäiseviä aineita. Tästä julkaisusta käy ilmi, että liima-aine voi olla akrylaatti.
Julkaisu DE-OS 3 933 460 kuvaa estrogeeniä sisältä-10 vää vaikuttavan aineen laastaria, joka perustuu homo- ja/ tai kopolymeereihin, joissa on vähintään yksi akryyli- tai metakryylihapon johdos yhdessä vedessä turpoavien aineiden kanssa.
Kuitenkin on käynyt ilmi, että liimautuvilla trans-15 dermaalisilla terapeuttisilla matriisisysteemeillä, jotka sisältävät vaikuttavan aineen osittain tai kokonaan liuenneena, on se todellinen vaara, että vaikuttava aine kiteytyy uudelleen ajan kuluessa. Siten vaikuttavan aineen vapautuminen vähenee, eikä estrogeeniä sisältävä laastari 20 vastaa enää terapeuttisia vaatimuksia.
Toinen tekniikan tasoa vastaavien systeemien haitta on läpäisyä parantavien aineiden käyttö, mikä tuo mukanaan » ; periaatteessa ei-toivotun lisävaikutuksen iholle aiheutta- i > · | maila ärsytysvaaran. Muita haittoja muodostaa sellaisten .* .* 25 systeemien hankala rakenne (useiden vaikuttavaa ainetta si- » » · ;·*_* sältävien kerrosten käyttö, säätäjämembraanien käyttö) , ·’·· · jotka haitat tekevät valmiin tuotteen käyttäjälle tavaili- ·.· ; sesti vastenmieliseksi.
Siten keksinnön tehtävänä on välttää edellä esite- » 30 tyt haitat. Esillä oleva keksintö koskee menetelmää stabii-Iin eli uudelleenkiteytymättömän, estrogeeniä sisältävän laastarin valmistamiseksi vaikuttavaa ainetta sisältävänä, I · . transdermaalisena terapeuttisena systeeminä, jolloin vapau tuminen ei muutu varastoinnin yhteydessä, jolloin laastarin : : 35 rakenne on muotoiltu mahdollisimman ohueksi, ja jonka tera- peuttisen käytön yhteydessä ihoa ei käsitellä vaikuttavien • * 6 115034 aineiden estradiolin ja gestageenin lisäksi ihoon vaikuttavilla aineilla (läpäisyä parantavat aineet).
Yllättävästi on käynyt ilmi, että tehtävä ratkaistaan niin, että estrogeeniä sisältävään kontaktiliimaan li-5 sätään pääasiassa kolofonin estereitä.
Tällöin käytetään lisäksi styreeni-isopreenilohko-sekapolymeeriä ja hydrattuja hartsihappoja tai niiden johdoksia aktiivisessa kerroksessa, joka sisältää esimerkiksi terapeuttisesti tarvittavan määrän vaikuttavia aineita est-10 radiolia ja levonorgestreeliä.
Molempien apuaineiden, styreeni -isopreenilohkoseka-polymeerin, joka toimi koossa pitävänä komponenttina, ja hydrattujen hartsihappojen tai niiden johdosten, jotka toimivat liimaiseksi tekevinä aineina, yhdistelmä ei anna vain 15 hyvää liimaavaa ja koossa pitävää kautsuliimaa, vaan se tarjoaa lisäksi erinomaiset biofarmaseuttiset ominaisuudet, erityisesti hyvän soveltuvuuden iholle ja läpäisykyvyn, se-i kä vaikuttavien aineiden uudelleenkiteytymisen eston.
Täsmällisesti määriteltynä keksintö koskee siten 20 menetelmää uudelleenkiteytymättömän, estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi vaikuttavaa ainetta sisältävänä, transdermaalisena terapeuttisena systeeminä estradiolin tai ; , , sen farmaseuttisesti hyväksyttävien johdannaisten vapauttani ’ I miseksi kontrolloidusti yksin tai yhdessä gestageenien 25 kanssa, jolloin systeemi koostuu taustakerroksesta, siihen ' liittyneestä, vaikuttavaa ainetta sisältävästä säiliöstä, * joka on valmistettu käyttämällä kontaktillimoja ja joka . ’ koostuu yhdestä tai useammasta kerroksesta, ja irrotetta vissa olevasta suojakerroksesta, jolloin menetelmälle on !’ 30 tunnusomaista, että estrogeeniä sisältävään kontaktiliimaan lisätään kolofonin estereitä tai hydratun kolofonin estereitä osuutena 55 - 92 paino-%, sekä muita orgaanisia poly-, meerejä, jolloin
< » I
a) mainitut orgaaniset polymeerit valitaan ryhmäs- . : 35 tä, joka koostuu selluloosaeettereistä, jos gestageeniä ei lisätä; 7 115034 b) mainitut orgaaniset polymeerit valitaan ryhmästä, joka koostuu synteettisistä kumipolymeereistä, jos vaikuttava aine estradioli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset ovat yhdessä gestageenin, erityisesti 5 levonorgestreelin, kanssa.
Kolofonin estereihin kuuluvat esimerkiksi metyy-liesterit, glyseroliesteri, pentaerytriittiesteri, maleii-nihappomodifioitu pentaerytriittiesteri, maleiinihappomodi-fioitu glyseroliesteri ja trietyleeniglykoliesteri. Kolofo-10 nin esterien osuus estradiolia sisältävässä kontaktiliimassa on edullisesti 60 - 90 massa-% ja aivan erityisen edullisesti 70 - 88 massa-%. Erityisen edullisia kolofonin es-tereitä ovat hydratun kolofonin trietyleeniglykoliesteri, glyseroliesteri ja pentaerytriittiesteri.
15 Toisessa suoritusmuodossa estradiolia sisältävän kontaktiliiman muut aineosat voivat olla polymeerejä, jotka on valittu ryhmästä styreeni-butadieeni-styreenilohkoseka-polymeerit, styreeni-isopreeni-styreenilohkosekapolymee-rit, styreeni-etyleeni-butyleeni-styreenilohkosekapolymee-20 rit, etyleeni-vinyyliasetaattisekapolymeerit, polyvinyyli-pyrrolidoni, selluloosajohdokset ja polymeerit, jotka pe-rustuvat akryylihappo- ja metakryylihappojohdoksiin. Näitä t I » ;polymeerejä on estradiolia sisältävässä liimamassassa pi- ’!‘ ! toisuutena 6 - 25 paino-%.
,* 25 Uudelleenkiteytymätön estradiolia sisältävä laasta- •· ri sisältää säiliössä estradiolia ja sen farmaseuttisesti • : vaarattomia johdoksia yksin tai yhdessä gestageenien kanssa · yhteensä pitoisuutena 2-15 paino-% ja moolisuhteessa 1:1 - 1:10.
;· 30 Estradiolia sisältävä säiliö voi sisältää ainakin yhden aineosan ryhmästä, johon kuuluvat vanhenemissuoja-aineet, pehmittimet, antioksidantit ja absorptiota paranta- ! $ » vat aineet. Alan ammattilainen tuntee sopivia pehmittimiä, ja niitä on kuvattu esimerkiksi julkaisussa DE 3 743 949. 35 Estradiolia sisältävä säiliö sisältää tavallisesti pehmit-timiä osuutena 0-5 paino-%.
8 115034
Lisäksi vaikuttavan aineen säiliö sisältää myös vanhenemissuoja-aineita pitoisuutena 0-1 paino-%. Nämä ovat alan ammattilaisen tuntemia ja niitä on kuvattu esimerkiksi julkaisussa DE 3 743 946.
5 Estradiolia sisältävä säiliö voidaan valmistaa sekä liuoksesta että sulatteesta.
Siinä tapauksessa, että säiliöllä ei ole riittävää itseliimautuvuutta ihoon, tämä voidaan varustaa kontakti-liimakerroksella tai kontaktiliimareunalla. Tällä tavalla 10 saadaan aikaan se, että transdermaalinen laastari tarttuu ihoon koko käyttöjakson ajaksi.
Transdermaalisen estradiolia sisältävän laastarin erityisen edullinen rakenne on matriisisysteemi, jossa matriisi huolehtii tunnetulla tavalla vaikuttavan aineen va-15 pautumisen säädöstä, ja tämä noudattaa Higuchin Vt-sääntöä. Tämä ei kuitenkaan tarkoita sitä, että erityisissä tapauksissa ei ole esitetty myös membraanisysteemiä. Tällöin säiliön ja kontaktililmakerroksen väliin on laitettu vaikuttavan aineen vapautumista säätelevä membraani.
20 Transdermaalisen laastarin paksuus määräytyy tera- ' peuttisten vaatimusten mukaan ja voidaan sovittaa niitä , , vastaavasti. Se on tavallisesti alueella 0,03 - 0,4 mm.
Edullisen käyttömuodon esittää lisäksi monoliitti-I nen matriisi-transdermaalinen terapeuttinen systeemi, joka 25 koostuu oleellisesti vaikuttavaa ainetta läpäisevästä taus-: takerroksesta, varsinaisesti aktiivisesta matriisikerrok- : sesta (joka sisältää keksinnön mukaiset vaikuttavat aineet : ja apuaineet) sekä irrotettavissa olevasta suojakerrokses ta .
30 Kuten esimerkeissä osoitetaan, sellaisilla systee meillä on tekniikan tasoon nähden yksinkertaisen rakenteen . ja vähäisen työmäärän ohella parantuneet, myös tasaisemmat, läpäisyarvot molemmille vaikuttaville aineille.
Yllättävästi on käynyt ilmi, että sellainen, pää-: 35 asiassa lipofiilisistä sekä verrattain heikosti diffusoi- vista polymeereistä ja hartseista rakentuva reseptuuri joh-
i I
i 115034 i j taa ihmisen veritasoihin, jollaisia ei voida tuottaa tek- l nilkan tason mukaisin systeemein tähän verrattavissa ole valla vähäisellä vaivalla.
Kautsuliimoja on tähän asti pidetty vähemmän sopi-5 vina estradiolin vapauttamiseen iholle. Julkaisussa EP 0 186 019 kuvattuja ajatuksia käyttää kautsuliimoja (tässä lisäämällä vedessä turpoavia aineita) vastustetaan julkaisussa EP 0 421 454 (alkaen s. 2 rivi 5) : riittävää estradiolin vapautumista ei saada aikaan näissä vähän diffusoi-10 vissa ja heikosti liukenevissa polymeereissä.
Molemmat keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt aineet, styreeni-isopreenilohkosekapolymeeri ja hydratut hartsihapot tai niiden johdokset ovat olleet pitkän aikaa menestyksekkäästi käytössä heftalaastareiden klassisina pe-i 15 rusmateriaaleina ja niillä on hyvä siedettävyys. Käsitteel lä "hydratut hartsihapot" tarkoitetaan luonnontuotteesta "kolofoni" johdettuja yhdisteitä. Kolofonilla on luonnol-! listen hartsihappojen seoksena laajaa käyttöä ennen kaikkea i f kemiallisesti modifioituna käyttöesineissä, kosmetiikassa, 20 elintarvikepakkauksissa, purukumissa jne. Tällöin kyseessä on terpentiiniöljyn tislauksen jälkeen jäävästä raakatuot-; , teen pihkan hartsimaisesta jäännöksestä, joka pihka on pe räisin erilaisista mäntylajeista pääasiassa subtrooppisilta ; välimeri-ilmastovyöhykkeiltä.
• 25 Raakatuote on haurasta, hartsimaista, lämpötilassa • n. 73 - 80 °C pehmenevää massaa, jonka tiheys on 1,07 g/ml.
: Kolofonin modifiointi käytettäväksi transdermaalisissa sys- V : teemeissä auttaa stabiloinnissa hapen vaikutuksia vastaan hydrauksen avulla sekä emäskestävyyden parantamisessa este- · 30 röinnin avulla. Hydraamalla ja mahdollisesti derivatisoi- malla aine tehdään sopivammaksi suunniteltuun tarkoitukseen. Tärkeitä, keksinnön mukaiseen tarkoitukseen käyttö- » kelpoisia estereitä ovat esimerkiksi glyseroliesterit, pen- ' · taerytriittiesterit, metyyliesterit sekä myös muut ihon 35 sietämät hydratun kolofonin johdokset.
» 10 115034
Synteettisillä kautsupolymeereillä on merkittävä osa valmistettaessa transdermaalisia terapeuttisia systeemejä, kuten haavalaastareita. Niiden etuna on transdermaa-lisen terapeuttisen systeemin huomattava mekaanisten omi-5 naisuuksien parantuminen. Tältä kannalta styreeni-isopree-ni-styreenilohkosekapolymeerit ovat osoittautuneet hyviksi. Jakamalla polymeeriketju vielä liikkuvista pitkäketjuisista polyisopreeniyksiköistä olevaan keskilohkoon ja molemmat polystyreenipäät "ankkurointikohdiksi" matriisiin syntyy 10 kolmiulotteinen verkosto, joka huolehtii suurin piirtein vakiona pysyvästä geometriasta myös varastoinnin aikana. Tällöin ei ole yksityiskohtaisesti ratkaisevaa, mikä moolimassa tai mikä suhde nyt tosiasiassa vallitsee styreeniosi-en ja polyisopreeniosien välillä. Tärkeää on pikemminkin 15 oikean liimautuvuuden ja kiinnityksen säätö. Esimerkiksi kohonnut hartsin osuus saa aikaan parantuneen liimautumisen iholle, mutta myös matriisin pehmeämmän konsistenssin. Tavallisesti osuutta pidetään noin kolmasosana lohkosekapoly-meeristä, jolloin vaikuttavan aineen lisäyksen jälkeen jää-20 vä jäännös muodostuu biologisesti yhteensopivista hartsi-johdoksista.
Myös, jos transdermaalisen terapeuttisen systeemin » . yksikerroksisella rakenteella on etuja toiminnan yksinker- ; taisuuden vuoksi, ilman muuta on mahdollista varustaa sel- '· ’ 25 lainen matriisisysteemi keksinnön mukaisesti esimerkiksi • ohuella ihoa vasten tulevalla lisäliimakerroksella. Sellai- • set lisäkerrokset voivat koostua kautsu-hartsiseoksesta tai ί myös esimerkiksi akryylihappoestereitä sisältävistä sekapo- lymeereistä. Niitä voidaan käyttää myös silloin, kun niitä 30 ei ole ennen laminointia varustettu vaikuttavin ainein, koska koko laminaatin lyhytaikaisen välivarastoinnin yhteydessä tapahtuu diffuusion tasoittuminen.
Seuraavassa keksintöä selvennetään vielä esimerkki- » t ‘ en avulla.
> 11 115034
Esimerkki 1 73,1 g hydratun kolofonin trietyleeniglykoliesteriä (Staybelite Ester 3E, valmistaja Hercules) ja 9,8 g hydratun kolofonin glyseroliesteriä (Staybelite Ester 10E, val-5 mistaja Hercules) sekoitetaan vaivaamalla lämpötilassa 100 °C 5 minuutin ajan. Vaivausta jatketaan 30 minuuttia. Lämpötilaan 140 °C kuumennuksen jälkeen lisätään annoksittain 14,6 g etyyliselluloosaa N50NF (valmistaja Hercules) ja sen jälkeen vaivataan vielä 2,5 tuntia.
10 Niin saatu vaikuttavaa ainetta sisältävä liimaus- massa päällystetään Hotmelt-päällystyslaitteella (suulake-levityssysteemi) toistuvasti irrotettavalle suojakerrokselle (Hostaphan RN 100, päällystetty yhdeltä puolelta sili-konilla - valmistaja Kalle), niin että tuloksena on vaikut- 15 tavaa ainetta sisältävä säiliö, jonka neliömassa on 80 g/m2. Tähän säiliöön sivellään läpäisemätön taustakerros (polyesterikalvo, paksuus 15 ym) . Sen jälkeen stanssataan kooltaan 16 cm2 olevia vaikuttavan aineen laastareita.
Esimerkki 2 20 Valmistus tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin pehmitin vaivataan yhdessä molempien Staybelite-estereiden 3E ja 10E kanssa.
• Esimerkit 3-9 I tt | : Valmistus tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla • · · * · ; ,·, 25 kuitenkin käyttämällä taulukossa 1 (valmistuskaavio) annet- • « V tuja raaka-aineita ja määriä.
♦ ·
Analytiikka: ** ’ Kooltaan 16 cm2 olevien transdermaalisten laasta- reiden vaikuttavan aineen vapautuminen määritettiin käyttä-,!:* 30 mällä julkaisussa USP XXII kuvattua Rotating Bottle : menetelmää 0,9-prosenttisessa keittosuolaliuoksessa lämpö- tilassa 37 °c.
» ,,,; Hiiren ihon läpäisyn mittaamiseksi karvattomien . hiirten iho levitetään Franz-kennoon. Ihoon liimataan est- ,· · 35 radiolla sisältävä laastari, jonka pinta-ala on 2,54 cm2, /· ja mitataan vaikuttavan aineen vapautuminen lämpötilassa 12 115034 37 °C (Akseptoriväliaine: 0,9-prosenttinen keittosuolaliu os) [kirjallisuus: Umesh V. Banakar Pharmaceutical dissolution testing (1. painos - 1991)].
Uudelleenkiteytymien esiintymisen testaus suorite-5 taan visuaalisesti vastavalossa.
Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 1: Valmistuskaavio (Muut grammoina)
Es. Etyy- Esteri- Pehmi- Estra- Antiok- lisel- staybelite tin dioli sidantit luloo- Miglyol sa 812
N50NF 3E 10E
1 14,6 73,1 9,8 --- 2,5 I 2 14,3 71,6 9,6 2,0 2,5 3 10,1 75,4 10,0 2,0 2,5 4 7,7 77,5 10,3 2,0 2,5
5 14,3 71,6 9,5 2,0 2,5 0,1 BHT
6 14,3 71,6 9,5 2,0 2,5 0,1 BHT
7 14,3 71,6 9,5 2,0 2,5 0,1
BHT:BHA
·. =1:1 8 14,3 71,6 9,6 2,0 2,5 ! isopro- ; .! pyyii- ; * · palmi- <· ' taatti V : 9 14,3 71,6 9,5* 2,0 2,5 10 ••d BHT = butyylihydroksiditolueeni BHA = butyylihydroksidianisoli * = Foral 105 (hydratun holofonin pentaerytriittiesteri) tl»·» * · ♦ » » » » • · 13 115034
Taulukko 2: Analyysitulokset IEsim. Estradio- In vitro Hiiren Uudel- lipitoi- -vapautu- ihon lä- leenki- suus minen päisy teytymi- pg/16 cm2 pg/16 cm2· pg/16 cm2· nen ___24 tuntia 24 tuntia__ 1 3 200 614 225 ei 2 3 200 1 240 300 ei 3 3 200 722 235 ei 4 3 200 713 268 ei 5 3 200 624 228 ei 6 3 200 624 249 ei 10 7 3 200 620 205 ei 8 3 200 686 232 ei 9 3 200 2 400 125 huomatta- DE va 3933460:n 15 mukaan
Kuten taulukosta käy ilmi, saadaan aikaan selvästi parempi läpäisy hiiren ihon läpi kuin vertailuesimerkissä julkaisussa DE 3 933 460 on todistettu. Tämän kanssa sa-: 20 mansuuntaisesti voidaan todeta, että keksinnön mukaisten esimerkkien uudelleenkiteytyminen jää pois.
Esimerkki 10 1,0 g 17-8-estradiolia, 1,3 g levonorgestreeliä, 60,0 g Cariflex® TR 1107:ää (styreeni-isopreeni-styreeni-25 lohkosekapolymeeri) 138,0 g Foral® 85:tä (termoplastinen » ,!:* esterihartsi kolofonijohdoksista), 200,0 g bensiiniä (kie- humisalue 80 - 100 °C) sekoitetaan huoneenlämpötilassa sy-linterimäisessä lasiastiässä, kunnes saavutetaan tasainen suspensio, ja sen jälkeen päällystetään jatkuvatoimisessa 30 päällystyslaitteessa 100 mikrometriä paksulle silikonilla käsitellylle polyesterikalvolle niin, että tuloksena on 14 115034 kerrospaksuus 110 g/m2 (liuottimettoman osuuden suhteen). Näytettä kuivataan kulloinkin 3 minuuttia lämpötilassa 40 °C, 60 °C, 75 °C ja 125 °C. Kuivatulle kerrokselle asetetaan (laminoidaan) heti 12 mikrometriä paksu polyesteri-5 kalvo ilmakuplattomasti valssipainon alla. Stanssaamalla kahvallisella reikämeistillä saadaan 20 cm2:n transdermaa-lisia systeemejä.
Esimerkki 11
Keksinnön mukaisen systeemin valmistus 10 1,5 g 17-p-estradiolia, 1,5 g levonorgestreeliä, 70.0 g styreeni-isopreeni-styreenilohkosekapolymeeriä, 150.0 g termoplastista esterihartsia kolofonijohdoksista sulatetaan kuumennettavassa vaivaimessa 150 °C:n lämpötilassa typessä 24 tunnin ajan ja yhdistetään vaivaten. Jat- 15 kuvatoimisessa päällystyslaitteessa sulatteella päällyste tään 100 mikrometrin kerrospaksuutta käyttäen 19 pm paksu polyesterikalvo. Tämä voi tapahtua lämpötilassa 140 °C sulapäällystyslaitteessa tai myös lämpötilassa n. 80 -100 °C ekstruuderin avulla. Sen jälkeen kuivatulle kerrok-20 selle levitetään (laminoidaan) 150 mikrometriä paksu, si-likonoitu polyesterikalvo, joka on etukäteen päällystetty akryyliesterikopolymeerillä (Durotak® 280-2516), 20 g/m2, ilmakuplattomasti valssipainon alla. Stanssaamalla kahval-. : lisella reikämeistillä saadaan 20 cm2:n transdermaalisia 25 systeemej ä.
• * • » » * » * t
Claims (19)
1. Menetelmä uudelleenkiteytymättömän, estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi vaikuttavaa ainetta 5 sisältävänä, transdermaalisena terapeuttisena systeeminä estradiolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien johdannaisten vapauttamiseksi kontrolloidusti yksin tai yhdessä gestageenien kanssa, jolloin systeemi koostuu taustakerrok-sesta, siihen liittyneestä, vaikuttavaa ainetta sisältäväs-10 tä säiliöstä, joka on valmistettu käyttämällä kontaktilii-moja ja joka koostuu yhdestä tai useammasta kerroksesta, ja irrotettavissa olevasta suojakerroksesta, tunnettu siitä, että estrogeeniä sisältävään kontaktiliimaan lisätään kolofonin estereitä tai hydratun kolofonin estereitä 15 osuutena 55 - 92 paino-%, sekä muita orgaanisia polymeerejä, jolloin a) mainitut orgaaniset polymeerit valitaan ryhmästä, joka koostuu selluloosaeettereistä, jos gestageeniä ei lisätä; 20 b) mainitut orgaaniset polymeerit valitaan ryhmäs tä, joka koostuu synteettisistä kumipolymeereistä, jos vai-' kuttava aine estradioli tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- ; i tävät johdannaiset ovat yhdessä gestageenin, erityisesti · levonorgestreelin, kanssa. ; 25
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että synteettisten kumipolymeerien ryhmä käsittää styreeni-butadieeni-styreenilohkosekapoly- meerit, styreeni-isopreeni-styreenilohkosekapolymeerit ja ,;. styreeni-etyleeni-butyleeni- styreenilohkosekapolymeerit. ’! 30
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, » tunnettu siitä, että mainittuja synteettisiä kumi-polymeerejä lisätään osuutena 10 - 45 paino-%, edullisesti 15 - 33 paino-%.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene-. 35 telmä, tunnettu siitä, että kontaktiliimaan lisä- ‘ tään kolofonin estereitä määränä 60 - 90 paino-%. 115034
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kontaktillimaan lisätään kolofonin estereitä määränä 70 - 88 paino-%.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä laasta-5 rin valmistamiseksi, joka transdermaalisessa terapeuttisessa systeemissä sisältää vaikuttavina aineina estradiolia ja levonorgestreeliä, tunnettu siitä, että systeemin aktiivinen kerros sisältää vaikuttavien aineiden lisäksi styreeni-isopreenilohkosekapolymeeriä ja hydrattuja hartsi- 10 happoja tai niiden johdannaisia.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kolofonin esterit valitaan ryhmästä, johon kuuluvat metyyliesterit, glysero-liesterit, pentaerytriittiesterit, maleiinihappomodifioidut 15 pentaerytriittiesterit, maleiinihappomodifioidut glysero-liesterit ja trietyleeniglykoliesterit.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että estradiolin pitoisuus aktiivisessa kerroksessa on 0,2 - 2 paino-osaa, edullisesti 20 0,7 - 1,4 paino-osaa.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että levonorgestreelin pi- , : toisuus aktiivisessa kerroksessa on 0,1 - 1,6 paino-osaa. •j
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen mene- : 25 telmä, tunnettu siitä, että aktiivisen kerroksen kerrospaksuus säädetään 30 - 300 μιτι^βί, edullisesti 70 -120 Anuksi.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen me-netelmä, tunnettu siitä, että toinen tai molemmat ! 30 mukana olevista aineista, levonorgestreeli tai estradioli, lisätään osittain suspensiossa.
12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että estradioli lisätään ·. osittain estradiolikiteinä transdermaaliseen terapeuttiseen ' # : 35 systeemiin, jolloin käytetään oleellisesti saostetusta est- radiolianhydraatista muodostuvia estradiolikiteitä. 115034 π
13. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että, kun gestageeniä ei lisätä, kontaktiliimaan lisätään pitoisuutena 6-25 pai-no-% polymeerejä, jotka valitaan etyleeni-vinyyli- 5 asetaattisekapolymeerien, polyvinyylipyrrolidonin, selluloosa johdannaisten ja akryylihappo- ja metakryylihappojohdannaisiin perustuvien polymeerien ryhmästä.
14. Jonkin patenttivaatimuksen 1-13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että säiliöön lisätään 10 estradiolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia yksin tai yhdessä gestageenien kanssa pitoisuutena yhteensä 2-15 paino-% ja moolisuhteessa 1:1 - 1:10.
15. Jonkin patenttivaatimuksen 1-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että säiliöön lisätään 15 vähintään yksi aineosa ryhmästä, joka koostuu vanhenemis-suoja-aineista, pehmittimistä, antioksidanteista ja absorptiota parantavista aineista, jolloin pehmitintä lisätään pitoisuutena 0-5 paino-% ja vanhenemissuoja-ainetta pitoisuutena 0-1 paino-%.
16. Jonkin patenttivaatimuksen 1-15 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että kontaktiliimana käytetään liuotinkontaktiliimaa tai sulakontaktiliimaa.
• 17. Jonkin patenttivaatimuksen 1-16 mukainen me- netelmä, tunnettu siitä, että käytetään useista 25 kerroksista koostuvaa säiliötä ja tämä on varustettu lisäk-si kontaktiliimakerroksella tai liimaavalla reunalla.
,·, 18. Jonkin patenttivaatimuksen 1-17 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että säiliön ja kontakti-liimakerroksen väliin laitetaan vaikuttavan aineen vapautu-;; 30 mistä säätävä membraani.
;·’ 19. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai- ; nen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen systeemin val- ;·· mistamiseksi, tunnettu siitä, että se sisältää .seuraavat vaiheet: kolofonin estereistä koostuvan seoksen ; [ 35 vaivaaminen kohotetussa lämpötilassa, kunnes se on homo- • '· geenistä, vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) ja vä- 115034 hintaan yhden polymeerin liittäminen liukenemislämpötilas-sa, homogenoinnin jälkeen irrotettavissa olevan suojakerroksen päällystäminen vaikuttavaa ainetta sisältävällä lii-mamassalla ja taustakerroksen laminointi. . · » » * * » » · * # 115034
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4314970 | 1993-05-06 | ||
DE4314970 | 1993-05-06 | ||
DE4336557A DE4336557C2 (de) | 1993-05-06 | 1993-10-27 | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
DE4336557 | 1993-10-27 | ||
PCT/EP1994/001279 WO1994026257A1 (de) | 1993-05-06 | 1994-04-25 | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches system |
EP9401279 | 1994-04-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI955259A0 FI955259A0 (fi) | 1995-11-02 |
FI955259A FI955259A (fi) | 1995-11-30 |
FI115034B true FI115034B (fi) | 2005-02-28 |
Family
ID=25925640
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI955259A FI115034B (fi) | 1993-05-06 | 1995-11-02 | Menetelmä uudelleenkiteytymättömän estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6143319A (fi) |
EP (1) | EP0697860B1 (fi) |
JP (1) | JP3885233B2 (fi) |
KR (1) | KR100343877B1 (fi) |
CN (1) | CN1136843C (fi) |
AT (1) | ATE196843T1 (fi) |
AU (1) | AU696816B2 (fi) |
CA (1) | CA2160775C (fi) |
CZ (1) | CZ291656B6 (fi) |
DE (2) | DE4336557C2 (fi) |
DK (1) | DK0697860T3 (fi) |
ES (1) | ES2152979T3 (fi) |
FI (1) | FI115034B (fi) |
GR (1) | GR3035200T3 (fi) |
HU (1) | HU221166B1 (fi) |
IL (1) | IL109508A (fi) |
MX (1) | MXPA94003365A (fi) |
MY (1) | MY111515A (fi) |
NO (1) | NO309891B1 (fi) |
NZ (1) | NZ266140A (fi) |
PL (1) | PL179962B1 (fi) |
PT (1) | PT697860E (fi) |
RU (1) | RU2140784C1 (fi) |
SI (1) | SI0697860T1 (fi) |
SK (1) | SK282230B6 (fi) |
TW (1) | TW382599B (fi) |
UA (1) | UA29476C2 (fi) |
WO (1) | WO1994026257A1 (fi) |
Families Citing this family (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR1002079B (en) * | 1994-07-26 | 1995-12-05 | Lavipharm A E | System of a special structure and composition for the rapid transdermal administration of oestrogens. |
DE19500662C2 (de) * | 1995-01-12 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster und seine Verwendung |
AU719171B2 (en) * | 1995-01-14 | 2000-05-04 | Abbott Laboratories | A transdermal therapeutic system for the administration of (s)-3-methyl-5-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)-isoxazole or one of its pharmaceutically acceptable salts |
DE19501022C1 (de) * | 1995-01-14 | 1996-06-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von (s)-3-Methyl-5-(1-methyl-2-pyrrolidenyl)-isoxazol oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze und Verfahren zu seiner Herstellung |
DE19713141A1 (de) * | 1996-03-29 | 1997-10-30 | Labtec Gmbh | Transdermales System mit Melatonin |
DE19828273B4 (de) | 1998-06-25 | 2005-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren |
DE19830651A1 (de) * | 1998-07-09 | 2000-01-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Steroidhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung |
CZ20012038A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-09-12 | Idea Ag | Zdokonalený přípravek pro topické, neinvazivní použití in vivo |
ES2173678T3 (es) | 1999-01-27 | 2002-10-16 | Idea Ag | Vacunacion no invasiva a traves de la piel. |
DK1031347T3 (da) | 1999-01-27 | 2002-07-08 | Idea Ag | Transnasal transport/immunisering med meget tilpasselige bærere |
CA2299950C (en) * | 1999-03-03 | 2010-09-21 | Nitto Denko Corporation | Oral adhesive sheet and oral adhesive preparation |
JP4428899B2 (ja) | 1999-07-02 | 2010-03-10 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | ポリシロキサンおよび両親和性溶媒を基にした微小貯蔵所系 |
MXPA02000053A (es) | 1999-07-05 | 2003-07-21 | Idea Ag | Un metodo para mejorar el tratamiento a traves de barreras adaptables semipermeables. |
EP1233763B1 (de) * | 1999-11-29 | 2003-07-30 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermale therapeutische systeme mit verbesserter stabilität und ein verfahren zu ihrer herstellung |
DE10054713C2 (de) * | 1999-11-29 | 2002-07-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Therapeutische Systeme mit verbesserter Stabilität und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU3104301A (en) | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
DK1277466T3 (da) * | 2000-04-18 | 2011-10-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Plaster indeholdende et antiinflammatorisk middel |
TWI287455B (en) * | 2000-12-05 | 2007-10-01 | Noven Pharma | Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use |
CN100391462C (zh) * | 2001-06-18 | 2008-06-04 | 诺芬药品公司 | 增强的透皮给药系统 |
US8435942B2 (en) * | 2002-05-31 | 2013-05-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods for formulating stabilized insulin compositions |
US20040018237A1 (en) | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
US20040105881A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-06-03 | Gregor Cevc | Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin |
CA2515918C (en) | 2003-02-21 | 2010-11-16 | Schering Ag | Uv stable transdermal therapeutic plaster |
UA89766C2 (en) | 2003-12-12 | 2010-03-10 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Transdermal delivery system of gestodene |
US8668925B2 (en) * | 2003-12-12 | 2014-03-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers |
US20080269121A1 (en) * | 2005-02-25 | 2008-10-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and Compositions Involving A1c Subunit of L-Type Calcium Channels in Smooth Muscle Cells |
US8962013B2 (en) * | 2005-05-02 | 2015-02-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber |
US9168216B2 (en) | 2005-06-17 | 2015-10-27 | Vital Health Sciences Pty. Ltd. | Carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
US20070258935A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water dispersible films for delivery of active agents to the epidermis |
US20070259029A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water-dispersible patch containing an active agent for dermal delivery |
US20080057090A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Mcentire Edward Enns | Wrinkle masking film composition for skin |
US7879942B2 (en) | 2006-10-05 | 2011-02-01 | Eastman Chemical Company | Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same |
WO2008136699A1 (fr) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Igor Alexandrovich Bazikov | Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant |
BR112012024835A2 (pt) | 2010-03-30 | 2016-06-07 | Phosphagenics Ltd | adesivo de distribuição transdérmica |
DE102010040299A1 (de) | 2010-09-06 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner) |
WO2012031999A2 (en) | 2010-09-06 | 2012-03-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Low-dose transdermal patches with high drug release |
WO2012122586A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Phosphagenics Limited | New composition |
EP2685962A1 (en) | 2011-03-17 | 2014-01-22 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
WO2013128562A1 (ja) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | ニチバン株式会社 | 貼付剤 |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
CN104546804A (zh) * | 2013-10-09 | 2015-04-29 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 三维网状立体构型的透皮给药制剂及其制备方法 |
EP2921184A1 (de) * | 2014-03-19 | 2015-09-23 | LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG | Überpflaster mit verbesserter Verträglichkeit und einer langen Haftungsdauer und Verfahren zu seiner Herstellung |
RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
CN104840449B (zh) * | 2015-04-22 | 2018-05-18 | 崔建平 | 一种药物贴剂及其制备方法 |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
EP3383371B1 (en) | 2015-12-09 | 2024-05-01 | Avecho Biotechnology Limited | Pharmaceutical formulation |
RU2648470C2 (ru) * | 2016-03-03 | 2018-03-26 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России) | Способ оптимизации лечения женщин кардиотропной терапией и заместительной гормональной терапией при эстрогенодефиците с артериальной гипертензией в позднем репродуктивном периоде |
CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
CA3045702A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Phosphagenics Limited | Phosphorylation process of complex alcohols |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3637224A (en) * | 1969-02-27 | 1972-01-25 | Fedders Corp | Annular sealing ring |
US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
AU553343B2 (en) * | 1981-08-10 | 1986-07-10 | Advance Electrode Kabushikikaisya | Absorbent adhesive bandage with medicament release |
US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
DE3587616D1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
CN1021196C (zh) * | 1986-12-29 | 1993-06-16 | 新泽西州州立大学(鲁杰斯) | 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法 |
US4746515A (en) * | 1987-02-26 | 1988-05-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate |
CH674618A5 (fi) * | 1987-04-02 | 1990-06-29 | Ciba Geigy Ag | |
DE3743946A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
DE69108512T2 (de) * | 1990-05-17 | 1995-08-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Estradiol enthaltende transdermale zubereitung. |
DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
DE69228313T2 (de) * | 1991-08-30 | 1999-09-23 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Entzündungshemmendes, analgetisches pflaster |
DE4223360C1 (fi) * | 1992-07-16 | 1993-04-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
US5928666A (en) * | 1996-11-12 | 1999-07-27 | Cygnus Inc. | Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same |
-
1993
- 1993-10-27 DE DE4336557A patent/DE4336557C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-22 MY MYPI94000991A patent/MY111515A/en unknown
- 1994-04-25 SI SI9430354T patent/SI0697860T1/xx unknown
- 1994-04-25 UA UA95114785A patent/UA29476C2/uk unknown
- 1994-04-25 AT AT94915533T patent/ATE196843T1/de active
- 1994-04-25 KR KR1019950705046A patent/KR100343877B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-25 PT PT94915533T patent/PT697860E/pt unknown
- 1994-04-25 NZ NZ266140A patent/NZ266140A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-25 HU HU9503168A patent/HU221166B1/hu unknown
- 1994-04-25 SK SK1379-95A patent/SK282230B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-04-25 ES ES94915533T patent/ES2152979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-25 AU AU67213/94A patent/AU696816B2/en not_active Expired
- 1994-04-25 CA CA002160775A patent/CA2160775C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-25 PL PL94311590A patent/PL179962B1/pl unknown
- 1994-04-25 EP EP94915533A patent/EP0697860B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-25 CZ CZ19952892A patent/CZ291656B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-25 DE DE59409548T patent/DE59409548D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-25 JP JP52486094A patent/JP3885233B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-25 DK DK94915533T patent/DK0697860T3/da active
- 1994-04-25 WO PCT/EP1994/001279 patent/WO1994026257A1/de active IP Right Grant
- 1994-04-25 RU RU95122633A patent/RU2140784C1/ru active
- 1994-04-25 CN CNB941920070A patent/CN1136843C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 IL IL10950894A patent/IL109508A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 MX MXPA94003365A patent/MXPA94003365A/es active IP Right Grant
- 1994-06-17 TW TW083105530A patent/TW382599B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-02 FI FI955259A patent/FI115034B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 NO NO954413A patent/NO309891B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-30 US US08/961,039 patent/US6143319A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-10 US US09/522,925 patent/US6521250B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-10 GR GR20010400018T patent/GR3035200T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI115034B (fi) | Menetelmä uudelleenkiteytymättömän estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi | |
TW493994B (en) | A novel composition for controlled and sustained transdermal administration | |
AU707963B2 (en) | Estradiol penetration enhancers | |
FI119358B (fi) | Estradiolipitoinen laastari | |
US5820878A (en) | Percutaneously absorbable patch | |
US20110151003A1 (en) | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery | |
NZ228826A (en) | Transdermal adhesive medicament containing eucalyptol (1,8 cineol) | |
MX2011005183A (es) | Sistemas transdermicos que contienen matrices adhesivas de multicapas para modificar el suministro de farmaco. | |
JPH0684304B2 (ja) | チモロール用経皮的系 | |
WO2016109483A1 (en) | Transdermal drug delivery systems for agomelatine | |
CA2172265C (en) | Transdermal delivery device containing an estrogen | |
CA2181072C (en) | Estradiol penetration enhancers | |
JP2001002588A (ja) | 経皮エストロゲンアゴニスト・アンタゴニスト療法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 115034 Country of ref document: FI |
|
MA | Patent expired |