DE102010040299A1 - Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner) - Google Patents

Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner)

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, insbesondere transdermale therapeutische Systeme, die dadurch gekennzeichnet sind, dass an der Grenzfläche zwischen abziehbarer Schutzfolie (Release Liner) und wirkstoffhaltiger Matrix kein Wirkstoff auskristallisiert.

Description

  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, insbesondere transdermale therapeutische Systeme, die dadurch gekennzeichnet sind, dass an der Grenzfläche zwischen abziehbarer Schutzfolie (Release Liner) und wirkstoffhaltiger Matrix kein Wirkstoff auskristallisiert.
  • Die transdermalen therapeutischen Systeme (TTS) nehmen eine Sonderstellung unter den auf der Haut anzuwendenden Arzneimittel ein, da sie ihre Wirkung nicht auf, sondern über die Haut entfalten. Transdermale therapeutische Systeme geben aus einem Depot den Wirkstoff über die Haut in die Blutbahn ab, wodurch keine lokale, sondern eine systemische Wirkung erzielt wird. Der Vorteil der TTS ist eine langanhaltende Wirkung und ein gleichmäßiger Wirkstoffspiegel, der einer Infusion vergleichbar ist.
  • Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind mehrschichtig aufgebaute Pflaster, deren wesentliche Bestandteile
    • • eine für Wasser, Penetrationsverstärker und Wirkstoffe undurchlässige Abdeckschicht,
    • • eine Matrix, die den Hauthaftklebstoff, gegebenenfalls einen oder mehrere Penetrationsverstärker und mindestens einen Wirkstoff enthält sowie
    • • eine ablösbare Schutzfolie (Release Liner)
    sind.
  • Zum Erreichen der gewünschten Wirkstoffspiegel im Blutplasma ist ein hoher Wirkstofffluss durch die Haut erforderlich, der entweder durch den Einsatz von Permeationsverstärkern in transdermalen Systemen oder durch hohe Konzentrationen an gelöstem Wirkstoff in der Matrix transdermaler therapeutischer Systeme ermöglicht wird in der wissenschaftlichen Literatur wird manchmal zwischen Permeation (Durchqueren der Haut) und Penetration (Eindringen in die Haut) unterschieden. In anderen Publikationen werden diese Begriffe aber auch synonym verwendet. Hierin sollen beide Begriffe synonym verstanden werden im dem Sinne, dass ein Wirkstoff aus einem Transdermalsystem heraus die Haut durchquert und ins Blut gelangt. Analoges gilt für die Begriffe Permeationsverstärker und Penetrationsverstärker.
  • Der Einsatz von Permeations- oder auch Penetrationsverstärkern, die die Barrierefunktion der oberen Hautschicht herabsetzen, ist besonders bei hormonhaltigen transdermalen Systemen wie beispielsweise Pflastern zur Kontrazeption bekannt. Aufgrund der begrenzten passiven Hautpenetration von Steroidhormonen wie Estrogenen und Gestagenen, die in derartigen Kontrazeptionspflastern enthalten sind, müssen in vielen Fällen Penetrationsverstärker zugesetzt werden (Sitruk-Ware, Transdermal application of steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem Molecul Biol, Volume 53, p247–251). Als Penetrationsverstärker werden beispielsweise Fettsäuren, Alkohole, PEG 400, Tenside oder Azone verwendet. Weitere Stoffgruppen, die als Penetrationsverstärker eingesetzt werden sind dem Fachmann geläufig und werden hier nur auszugsweise als Beispiele aufgeführt (siehe auch Dittgen M., Transdermale Therapeutische Systeme. In: Müller RH, Hildebrand GE, Hrsg. Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen. Stuttgart: Wiss Verl Ges. 81–104). Sulfoxide (DMSO), ein- und mehrwertige Alkohole (Ethanol), Alkane, Fettsäuren (Ölsäure), Ether (Polyethylenglycole), Ester, Amine und Amide (Harnstoff, Pyrrolidon und Derivate), Terpene (Limonen), Cyclodextrine und Tenside.
  • Zahlreiche transdermale Systeme, welche Gestagene und Estrogene in einer Klebeschicht sowie zusätzlich Penetrationsverstärker enthalten, sind bekannt ( WO 92/07590 , WO 97/397443 , WO 01/37770 , US 5,512,292 , US 5,376,377 , WO 90/04397 , US 6,521,250 , US 5,904,931 , DE 199 06 152 , WO 02/45701 ).
  • Es ist jedoch auch bekannt, dass der Zusatz von Permeationsverstärkern den Organismus in unerwünschter Weise belasten kann. Beispielsweise kann es zu Hautirritationen oder allergischen Reaktionen kommen.
  • In WO 2005/058287 wird ein transdermales System mit einer wirkstoffhaltigen Schicht, die einen niedrigen Gehalt an Hormonen, speziell an Gestoden bzw. Gestodenester enthält und einen Träger bestehend aus Polymeren wie Polyisobutylen, Polybuten, Polyisopren, Polystyren, Styren-Isopren-Styren-Blockpolymere, Styren-Butadien-Styren-Blockpolymeren und Gemischen derselben beschrieben. Die wirkstoffhaltige Schicht hat eine Löslichkeit für Gestoden von nicht mehr als 3 Gewichtsprozent bezogen auf die wirkstoffhaltige Schicht. Der Gehalt an Gestoden oder Gestodenester in dieser Schicht beträgt zwischen 0.5 und 3 Gewichtsprozent.
  • Hohe thermodynamische Aktivitäten von gelösten Wirkstoffen in der Matrix transdermaler therapeutischer Systeme werden insbesondere durch sogenannte übersättigte Systeme erreicht, die den gewünschten hohen transdermalen Fluss von Arzneistoffen ermöglichen (K. H. Ziller und H. H. Rupprecht, Pharm. Ind. 52, Nr. 8 (1990), 1017–1022).
  • Als Übersättigung wird ein Zustand bezeichnet, bei dem die Menge an gelöstem Arzneistoff in der Matrix die Sättigungslöslichkeit übersteigt. Die Übersättigung von polymeren Pflastermatrices stellt eine einfache Methode dar, um die Hautpermeation ohne Veränderung der Barriereeigenschaften des Stratum corneum zu steigern, denn der Gradient der thermodynamischen Aktivität zwischen Pflaster und Blut ist entsprechend dem Fickschen Diffusionsgesetz (Gl. 1) die treibende Kraft für die Permeation. Unterhalb der Sättigungskonzentration hängt die Permeation linear vom Grad der Sättigung (das entspricht der Wirkstoffkonzentration) ab (Davis & Hadgraft 1991, Pellett et al. 1994 & 1997, Megrab et al. 1995, Hadgraft 1999, Schwarb. et al. 1999, Raghavan et al. 2000, Iervolino et al. 2000 & 2001). Oberhalb der Sättigungskonzentration ist die themodynamische Aktivität in der Regel noch stärker gesteigert als die nominelle Konzentration. Eine andere Triebkraft für die Arzneistoffpermeation stellt die Affinität des Arzneistoffs zur polymeren Matrix dar und damit die Tendenz, das Pflaster zu verlassen.
  • Die entstehenden übersättigte Systeme sind entweder metastabil oder instabil und neigen während der Lagerung zur Kristallisation (Stefano et al. 1997, Variankaval et al. 1999, Lipp et al. 1999, Kim & Choi 2002), durch welche die transdermale Arzneistoffaufnahme negativ verändert werden kann. Diese Neigung zur Kristallbildung beziehungsweise zum Kristallwachstum ist beispielsweise bei Suspensionen und übersättigten Lösungen von Steroidhormonen bekannt (M. Kuhnert-Brandstätter et al., Sci, Pharm., 35 (1967) 4, 287–297).
  • Dieses Phänomen trifft auch auf übersättigte Lösungen schwer löslicher Stoffe wie beispielsweise Gestoden in Klebergemischen, die Polyisobutylen enthalten, zu.
  • Im Falle von Gestoden wurde beobachtet, dass der Wirkstoff direkt an der Grenzfläche zwischen Schutzfolie und wirkstoffhaltiger Matrix auf der Schutzfolie auskristallisiert.
  • Auf Grund des Kristallisationsvorgangs verschiebt sich der Anteil von gelöstem zu kristallisiertem Wirkstoff. Es ist bekannt, dass gegebenenfalls sogar die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs im System unterschritten werden kann (Jian-wei Yu et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 17, 1991, 1883 ff). Zusätzlich führt Kristallwachstum zur Reduktion von Kristalloberfläche relativ zum Kristallvolumen, wodurch die Lösungsgeschwindigkeit während der Applikation herabgesetzt wird.
  • Da dies nach längerer Lagerung zu unerwünscht großen Schwankungen des Wirkstoffgehalts in transdermalen therapeutischen Systemen führt, ist man bestrebt, derartige Kristallisationsvorgänge zu verhindern, um die therapeutisch erwünschte Dosis an Wirkstoff kontinuierlich applizieren zu können.
  • Seit längerem ist bekannt, dass durch Zugabe von Kristallisationsinhibitoren ein hoher Anteil an Wirkstoff auch nach längerer Lagerung in der Matrix gelöst bleibt ( WO 02/49622 , WO 93/08795 , WO 2006/066788 ).
  • Es ist jedoch auch bekannt, dass der Zusatz von Kristallisationsinhibitoren den Organismus in unerwünschter Weise belasten kann. Beispielsweise kann es zu Hautirritationen oder allergischen Reaktionen kommen.
  • In EP 1490052 wird ein anderer Ansatz beschrieben, ohne Zugabe von derartigen Inhibitoren das Auskristallisieren von Wirkstoff, hier Rotigotin, aus der Matrix zu vermeiden. Dabei wird Rotigotin-Base in kristalliner Form in eine Lösung eines Silikonpolymers, in Heptan, Toluol oder Ethylactetat eingerührt, die Mischung auf eine Folie beschichtet und das Lösemittel durch Trocknen bei 50°C entfernt. Nach Schmelzen der Rotigotin-Kristalle auf der Matrix bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts von Rotigotin liegt der Wirkstoff in Form amorpher Partikel oder Tröpfchen feinverteilt in der silikonbasierten Matrix vor.
  • Dieses Verfahren eignet sich nur für thermisch stabile Wirkstoffe. Bei temperaturlabilen Wirkstoffen wie beispielsweise Steroidhormonen treten oberhalb der Schmelztemperatur oft Reaktionen wie Zersetzung oder Umlagerungen auf.
  • Alle diese aus dem Stand der Technik bekannten transdermalen therapeutischen Systeme weisen den Nachteil auf, entweder
    • • Kristallisationsinhibitoren zu enthalten (damit ein hoher Anteil an Wirkstoff auch nach längerer Lagerung in der Matrix gelöst bleibt) oder
    • • Penetrationsverstärker zu enthalten (damit durch einen hohen Wirkstofffluss durch die Haut der gewünschte Wirkstoffspiegel im Blutplasma erreicht wird).
  • Diese Zusätze belasten bekanntermaßen den Organismus zusätzlich und führen zu unerwünschten Nebenreaktionen wie Hautirritationen oder anderen allergischen Reaktionen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, den aus dem Stand der Technik bekannten Nachteil herkömmlicher transdermaler therapeutischer Systeme, nämlich die Auskristallisation von Wirkstoff aus dem System zu überwinden.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein festes transdermales therapeutisches System, welches eine Rückschicht, mindestens eine wirkstoffhaltige Matrix und eine abziehbare Schutzfolie enthält. Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systemast dadurch gekennzeichnet, dass kein oder auf weniger als 2%, vorzugsweise auf weniger als 1% der Pflasterfläche nicht im Matrixpolymer gelöster Anteil an Gestoden oder Gestodenester in Form amorpher oder kristalliner Partikel mit einem mittleren Durchmesser von maximal 200 μm, bevorzugt maximal 100 μm, besonders bevorzugt maximal 50 μm an der Grenzfläche zwischen abziehbarer Schutzfolie und wirkstoffhaltiger Matrix oder in der wirkstoffhaltigen Matrix auskristallisiert und dass die Matrix frei von Löslichkeitsvermittlern, Kristallisationsinhibitoren und Dispersionsmitteln ist.
  • Diese Wirkstoffkristalle werden visuell oder mit Hilfe der Polarisationsmikroskopie detektiert.
  • Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System weist von der hautabgewandten Seite her die Schichtenabfolge Rückschicht (= Abdeckfolie A), Klebeschicht (B), Trennschicht (C) und schließlich eine ein- oder zweischichtige wirkstoffhaltige Matrix (D) auf, deren haftklebende Oberfläche mit einer abziehbaren Schutzfolie (Release Liner E) abgedeckt ist (siehe ).
  • Erfindungsgemäß enthält das TTS keine oder bis zu maximal 5% Kristallisationsinhibitoren (bezogen auf die Gesamtmasse der wirkstoffhaltigen Polymermatrix). Wenn Kristallisationsinhibitoren verwendet werden, finden folgende Verwendung: Isopropylmyristat, Dimethylisosorbid, Propylenglycol., Kollidon VA 64 (erhältlich von BASF).
  • Gemäß vorliegender Erfindung handelt es sich bevorzugt um ein transdermales therapeutischen System mit einschichtiger wirkstoffhaltiger Matrix.
  • Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System ist die Matrix selbstklebend ausgeführt. Bevorzugt weist die selbstklebende Matrix keine die Werkstofffreisetzung steuernde Membran auf. Weiterhin enthält die Matrix des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems Polymere, die aus der Gruppe Polyisobutylen, Polybuten, Polyacrylat, Polydimethylsiloxan, Styrol-Isopren-Blockpolymerisat oder Polyisopren ausgewählt sind. Die Matrix ist bevorzugt aus Polyisobutylen
  • Die Matrix enthält mindestens einen Wirkstoff, der bevorzugt aus der Gruppe der Steroidhormone ausgewählt ist.
  • Unter Steroidhormone sind Estrogene, Gestagene, Antiestrogene, Antigestagene, Androgene, Antiandrogene, Glucokortikoide und Mineralokortikoide zu verstehen.
  • Bevorzugte Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind Gestagene und/oder Estrogene. Bevorzugte Gestagene sind Gestoden und dessen Derivate wie beispielsweise Gestodenester. Bevorzugte Estrogene im Sinne vorliegender Erfindung sind Ethinylestradiol, Estradiol, Estradiolester.
  • Die Matrix des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutichen Systems enthält einen oder mehrere Wirkstoffe. Beispielsweise enthält sie ein Gestagen wie Gestoden oder einen Gestodenester.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Matrix eine Kombination aus Estrogenen und Gestagenen. Beispielsweise enthält die Matrix des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems Ethinylestradiol und Gestoden oder einen Gestodenester.
  • Die Wirkstoffe sind im erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System in der wirkstoffhaltigen Matrix in einer Konzentration von 0–1.9 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der wirkstoffhaltigen Matrix enthalten. Bevorzugte Bereiche sind für Gestoden 1–2%, besonders bevorzugt 1.9%; für Ethinylestradiol 0–0.9%, besonders bevorzugt 0.5% bezogen auf das Gewicht der wirkstoffhaltigen Matrix. Bei einer Pflastergröße von 11 cm2 enthält ein Pflastertypischerweise 2.1 mg Gestoden und 0.55 mg EE.
  • Die Löslichkeit von GSD und -estern in der wirkstoffhaltiger Matrix beträgt ca. 2%.
  • Die Matrix enthält den Wirkstoff oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in gelöster Form und wird dabei typischerweise mit einem Beschichtungsgewicht von 50–100 mg/10 cm2 (Trockengewicht) verwendet, bevorzugt mit einem Beschichtungsgewicht von 70–100 mg/10 cm2 (Trockengewicht).
  • In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems enthält das Pflaster eine Trennschicht (C) und darüber eine weitere Klebschicht (B), in der mindestens ein UV-Absorber, der in einer Konzentration von 0,5 bis 10% (m/m), vorzugsweise 1,0 bis 5,0% (m/m), besonders bevorzugt 2,0 bis 4,0% (m/m) in gelöster Form vorliegt. Die UV-Absorber enthaltende Klebschicht wird dabei typischeweise in einer Schichtdicke von 10–50 mg/10 cm2 verwendet, bevorzugt mit einen Beschichtungsgewicht von 20–40 mg/10 cm2, besonders bevorzugt mit einem Beschichtungsgewicht von 30 mg/10 cm2.
  • Bekannte UV-Absorber sind beispielsweise Tinosorb S und Tinuvin.
  • Bevorzugt verwendete UV-Absorber im erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System sind Tinosorb S und Tinuvin.
  • Besonders bevorzugt ist Tinosorb.
  • Weiterhin ist zwischen Klebschicht und der der Hautoberfläche am weitesten abgewendeten wirkstoffhaltigen Matrix mindestens eine Trennschicht enthalten, die für den Wirkstoff undurchlässig ist. Das bedeutet, dass der Pflasteraufbau in einem solchen Falle wie folgt ausseht, und zwar von der der Haut am weitesten abgewendeten Seite: Abdeckfolie, Klebeschicht ggf. mit UV-Absorber, Trennschicht, wirkstoffhaltige Matrix und Abziehfolie (Release Liner). Die Trennschicht des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System besteht aus einem Barrierepolymer und weist bevorzugt eine Schichtdicke von 4 bis 23 μm, vorzugsweise von 4 bis 10 μm auf.
  • Außerdem ist die Trennschicht des transdermalen therapeutischen Systems für UV-Absorber undurchlässig. Als Barrierepolymere eignen sich Polyethylenterephthalat, Polyacrylnitril, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid oder dessen Copolymere oder Colaminate.
  • In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist die Trennschicht für UV-Absorber undurchlässig.
  • Die Verwendung von UV-Absorbern ermöglicht es, ein farbloses Pflaster herzustellen, welches bei den Anwenderinnen zu eine besonders hohe Akzeptanz des Produktes und damit verbundenen verbesserten Compliance führt.
  • Für die Rückschicht werden Materialien verwendet, die entweder für den enthaltenden Wirkstoff undurchlässig oder durchlässig sind.
  • Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung wird eine Rückschicht verwendet, die aus wirkstoffdurchlässigem Material ist wie beispielsweise Polypropylen, Polyethylen oder Polyurethan ist.
  • Als abziehbare Schutzschichten eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.
  • Um den oben beschriebenen Auskristallisierungseffekt zu reduzieren oder ganz zu vermeiden, werden erfindungsgemäß Folien verwendet, die die Folientypen FL 2000 75 μm PET 1 s (78CC), FL 2000 75 μm PET 1 s (RT149)., FL 2000 75 μm PET 1 s (RT404) (jeweils erhältlich von Loparex), Perlasic LF75 (erhältlich von Perlen Converting), Scotchpak 9744, Scotchpak 9742, Scotchpak 9741 (jeweils erhältlich von 3M Drug Delivery, Silphan S50 M030 (erhältlich von Siliconature), Akrosil Release Liner (erhältlich von Akrosil) oder 490 si (erhältlich von Adhesives Research) umfassen. Diese Folien bestehen aus eine ursprünglich unbeschichteten Basisfolie. Die Basisfolie besteht beispielsweise aus Polyethylenterephthalat (PET) oder Polypropylen (PP), Diese Basisfolie wird nach der Herstellung von den Folienherstellern mit einer Silikon- oder Fluorpolymerbeschichtung versehen.
  • Bevorzugte Release Liner sind Perlasic LF75, Loparex 78CC und Scotchpack 9741. Die an die Schutzfolie grenzende Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 100–150 μm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 20 cm2 vorzugsweise 7–15, besonders bevorzugt 10–12 cm2.
  • Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist bevorzugt ein Pflaster. Derartige Pflaster werden beispielsweise zur Kontrazeption bei Frauen verwendet und enthalten ein Gestagen, zum Beispiel Gestoden in einer Menge von 0.5–3 mg, bevorzugt 1–2.5 mg, besonders bevorzugt 2.1 mg meist in Kombination mit ein Estrogen, zum Beispiel Ethinylestradiol in einer Menge von 0.3–0.9 mg, bevorzugt 0.4–0.6 mg, besonders bevorzugt 0.55 mg. Weiterhin werden Pflaster, die Hormone wie Estrogene und/oder Gestagene enthalten, zur Hormonersatztherapie verwendet und enthalten ein Estrogen, z. B. Estradiol in einer Menge von 1–8, bevorzugt 2–7.6 mg wie z. B. im Marktprodukt Climara®, oder Estradiol 2–5 mg in Kombination mit einem Gestagen, z. B. Levonorgestrel 1–3 mg, wie z. B. im Marktprodukt Climara Pro® angewendet. Der Einsatz von hormonhaltigen Pflastern für onkologische Indikationen wie beispielsweise zur Estradiolsubstitution bei der Behandlung von Mammakarzinomen ist ebenfalls üblich (Mengen 0.025–8 mg, 0.05–4 mg, 0.1–2 mg).
  • Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systems findet bevorzugt Verwendung zur Kontrazeption.
  • Für die Kontrazeption wird erfindungsgemäß ein transdermales therapeutisches System verwendet, welches entweder ein Steroidhormon, bevorzugt Gestoden oder einen Gestodenester enthält oder eine Kombination aus Gestoden mit Estrogenen, bevorzugt mit Ethinylestradiol.
  • Übliche Größen von Kontrazeptionspflastern betragen von 5 bis 20 cm2.
  • Bevorzugt im Sinne der Erfindung ist ein Pflaster der Größe von 7–15, besonders bevorzugt 10–12 cm2.
  • Zur Kontrazeption wird das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System für eine Dauer von 7 Tagen (1 Woche) angewendet.
  • Das erfindungsgemäße Pflaster wird wiederholt über einen Zeitraum von 7 Tagen in einem Zyklus von 21 Tagen (3 Wochen) gefolgt von einem Zeitraum von 7 Tagen (1 Woche) ohne Pflaster verwendet. Das heißt, dass das efindungsgemäße Pflaster am Tag 1, 8 und 15 innerhalb eines Zyklus von 28 Tagen auf die Haut aufgebracht wird. Bevorzugt wird das erste erfindungsgemäße Pflaster am ersten Tag der Menstruation verabreicht. Das zweite wird am Tag 8 gerechnet ab dem ersten Tag der Menstruation und das dritte am Tag 15 gerechnet ab dem ersten Tag der Menstruation auf die Haut aufgebracht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass das Pflaster am ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften oder sechsten Tag nach Beginn der Menstruation verabreicht wird.
  • Das erfindungsgemäße Pflaster wird gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung über einen Zeitraum von 52 Wochen durch kontinuierliche Verabreichung jeweils eines Pflasters für 7 Tage ohne einen pflasterfreien Zeitraum verabreicht. Das Pflaster wird beispielsweise am ersten Tag der Menstruation appliziert. Die weiteren Pflaster werden dann jeweils am Tag 8, 15, 22, 29, 36, 43 usw. aufgetragen. Gemäß der oben gemachten Ausführungen kann das Pflaster auch am ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften oder sechsten Tag nach Beginn der Menstruation verabreicht werden. Dann erfolgt die Applikation des zweiten entsprechend Tag 8, 9, 10, 11, 12 oder 13 nach Beginn der Menstruation. Die Verabreichung der dritten und weiteren Pflaster erfolgt dann immer im Zeitabstand von 7 Tagen gerechnet von dem Auftrag des vorherigen Pflasters.
  • Anschließend an die 52 Wochen wird wiederum über eine Zeitraum von 7 Tagen kein Pflaster gemäß Erfindung verabreicht.
  • Eine kontinuierliche Verabreichung des erfindungsgemäßen Pflasters kann ebenso über einen kürzeren Zeitraum, beispielsweise 11, 13 oder 26 Wochen plus anschließend jeweils 7 Tage ohne Pflaster erfolgen. Das heißt, die Verabreichung mehrerer Typen des erfindungsgemäßen Pflasters erfolgt über einen Zeitraum von
    • • 11 Wochen anschließend daran einen Zeitraum von 7 Tagen ohne Pflaster oder
    • • 13 Wochen anschließend daran einen Zeitraum von 7 Tagen ohne Pflaster oder
    • • 26 Wochen anschließend daran einen Zeitraum von 7 Tagen ohne Pflaster oder
    • • 52 Wochen anschließend daran einen Zeitraum von 7 Tagen ohne Pflaster
  • Die oben genannten Verabreichungsvarianten erfolgen mit einem transdermalen therapeutischen System gemäß Erfindung, welches entweder Gestoden oder Gestodenester allein oder in Kombination mit Ethinylestradiol enthält.
  • Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf ein Kit enthaltend 1 bis 52, 1 bis 26, 1 bis 13 Pflaster gemäß Anspruch 11 zur Verwendung innerhalb eines Zeitraums von 52, 26 bzw. 13 Wochen plus 7 Tage ohne Pflaster.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System mit 0.55 mg Ethinylestradiol und 2.1 mg Gestoden, die in einer einschichtigen Matrix enthaltend Polyisobutylen gelöst sind.
  • Diese Ausführungsform enthält ferner eine 4–6 μm dicke Polyesterfolie als Trennschicht, eine weitere Kleberschicht mit dem UV-Absorber Tinosorb und eine 50–80 μm dicke Abdeckschicht aus Polyethylen (PE) (siehe ). Die wirkstoffhaltige Klebeschicht wird von einer silikonisierten oder fluorbeschichteten Polyester-Abziehfolie (Release Liner) begrenzt. Die bevorzugte Größe der genannten Ausführungsform beträgt 11 cm2.
  • Im folgenden wird beispielhaft die Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems beschrieben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
  • Beispiel 1: Herstellung der Muster für Kristallisationsuntersuchungen
  • Die Herstellung der Muster für die Untersuchungen auf Kristallisation erfolgte nach 3 Verfahren:
    • – Standardverfahren die wirkstoffhaltige Beschichtungslösung wurde auf die Abziehfolie ausgezogen und getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Sperrschicht ggf. zusammen mit der weiteren UV-Absorber-haltigen Klebeschicht und der Abdeckschicht, auf die getrocknete Klebeschicht aufkaschiert.
    • – Invers-Coating: die wirkstoffhaltige Klebeschicht wurde auf die Trennschicht ausgezogen und getrocknet. Im Anschluss wurde die Abziehfolie aufkaschiert.
    • – Umkaschierverfahren (Relaminating): Die wirkstoffhaltige Klebeschicht wurde auf den Release Liner FL 2000 100 μm PET 1 s (RT127) gemäß dem Standardverfahren aufgezogen und getrocknet. Nach dem Aufkaschieren der Trennschicht wurde der Release Liner FL 2000 100 μm PET 1 s (RT127) abgezogen und gegen den zu untersuchende Release Liner ausgetauscht.
  • Beispiel 2: Methoden zur Untersuchung der Muster auf Kristallisation Optische Bewertung:
  • Einzelne Pflaster wurden visuell im Gegenlicht begutachet.
  • Bewertungssystem für die Kristallisation nach optischer Begutachtung:
    • 0 keine erkennbare Kristallisation
    • 0,5 Anzeichen von Kristallisation (punktuell)
    • 2 optisch erkennbare Kristallisation
  • Typischerweise können bei optischer Betrachtungen ab einer Kristallisation, die 0,5% der Pflasterfläche umfasst, Anzeichen von Kristallisation detektiert werden. Ab einer Kristallisation, die 2% der Pflasterfläche umfasst, ist diese typischerweise auch optisch zweifelsfrei detektierbar.
  • Mikroskopie:
  • An einzelnen Mustern wurde die Kristallgröße in den Pflastern untersucht. Die Kristallgröße wurde mit einem Mikroskop (Zeiss Axio Imager M1m, Objektiv: W-Pi 1x/23, Kamera: AxioCam MRc 60 N-C 1'' 1.0x) ausgewertet.
  • Beispiel 3: Untersuchung der Eignung verschiedener Release Liner als Abziehfolie
  • Die Ergebnisse der Untersuchungen auf Kristallisation der hergestellten Muster auf den unterschiedlichen Release Liners sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Die Bewertung der Eignung des Release Liners nachoptischer Begutachtung erfolgte durch Summenbildung der Einzelbewertungen gemäß folgender Kriterien:
    0 Abziehfolie sehr geeignet, da alle untersuchten Muster kristallfrei
    0–2 Abziehfolie geeignet, da nur in Einzelfällen Kristalle beobachtet (max. bei 1 der 3 untersuchten Herstellverfahren)
    2,5–4 Abziehfolie eher ungeeignet, da überwiegend Kristallisation beobachtet (bei 2 der 3 untersuchten Herstellverfahren)
    4,5–6 Abziehfolie absolut ungeeignet, da an allen untersuchten Mustern Kristallisation beobachtet (bei allen 3 Herstellverfahren).
  • Zur Beurteilung von hier nicht untersuchten Release Linern auf ihre Eignung werden analog zum hier beschriebenen Vorgehen unter Anwendung von mindestens zwei der oben beschriebenen Auftragsverfahren Pflaster hergestellt und dies auf Kristallisation untersucht. Tabelle 1: Ergebnisse zur Untersuchung der Kristallisation von Gestoden und EE auf unterschiedlichen Release Linern Lagerzeit + Bedingung 12 m 40°c/75% r. h. 6 m 40°c/75% r. h. 6 m 40°c/75% r. h. Folientyp Hersteller Beurteilung Standard Process Re- lami nating Inverscoating A FL 2000 100 μm PET 1 s (RT127) Loparex 4 2 2 n. a. D FL 2000 75 μm PET 1 s (78CC) Loparex 2 0 0 2 E FL 2000 75 μm PET 1 s (RT149) Loparex 0,5 0 0,5 0 F FL 2000 75 μm PET 1 s (RT404) Loparex 2 0 0 2 G Perlasic L75 Perlen 4 2 2 0 H Perlasic LF75 Perlen 2 0 0 2 I Scotchpak 9744 3M 0 0 0 n. t. J Scotchpak 9741 3M 0 0 0 0 K P70b/PETP/b-75 μ Laufenberg 2,5 0 0,5 2 L 54b/PETP 75 μ Laufenberg 4,5 2 2 1/2 M 52bv/52bv-2/PETP 50 μ Laufenberg 6 2 2 2 N Silphan S50 M030 Siliconature 2 n. t. 2 n. t. O Silflu 50 MD07 Siliconature 4 n. t. 2 2 P Akrosil Release Liner Akrosil 0 n. t. 0 n. t. Q 490 si Adhesives Research 0 n. t. 0 0
  • Alle Release Liner mit einer Beurteilungszahl von maximal 2 sind grundsätzlich geeignet zur Verwendung als Abziehfolie für die beschriebene Gestoden und Ethinylestradiol enthaltende Pflasterformulierung. Dies sind insbesondere: FL 2000 75 μm PET 1 s (78CC), FL 2000 75 μm PET 1 s (RT149), FL 2000 75 μm PET 1 s(RT404), Perlasic LF75, Scotchpak 9744 und Scotchpak 9741, Silphan S50 M030, Akrosil Release Liner und 490 si.
  • Perlasic LF75, Loparex 78CC und Scotchpack 9741 zeichnen sich besonders aus, da die Fläche der genannten Release Liners unter den oben genannten Versuchsbedingungen kristallfrei war.
  • 1 zeigt den Aufbau des Pflasters im Querschnitt:
  • A
    Abdeckfolie (= Rückschicht),
    B
    Klebeschicht mit UV-Absorber,
    C
    Trennschicht,
    D
    wirkstoffhaltige Klebeschicht,
    E
    silikonisierte oder fluorbeschichtete Abziehfolie (Release Liner)
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (13)

  1. Festes transdermales therapeutisches System mit mindestens einer einschichtigen Matrix, die ein mit Gestoden oder einen Gestodenester übersättigtes Matrixpolymer und/oder Ethinylestradiol enthält, und einer direkt zur wirkstoffhaltigen Matrix benachbarten abziehbaren Schutzfolie, dadurch gekennzeichnet, dass kein oder auf weniger als 2% der Pflasterfläche nicht im Matrixpolymer gelöster Anteil an Gestoden oder Gestodenester in Form amorpher oder kristalliner Partikel mit einem mittleren Durchmesser von maximal 200 μm an der Grenzfläche zwischen abziehbarer Schutzfolie und wirkstoffhaltiger Matrix oder in der wirkstoffhaltigen Klebematrix auskristallisiert und dass die Matrix frei von Löslichkeitsvermittlern, Kristallisationsinhibitoren und Dispersionsmitteln ist.
  2. Festes transdermales therapeutisches System mit mindestens einer einschichtigen Matrix, die ein mit Gestoden oder einen Gestodenester übersättigtes Matrixpolymer und/oder Ethinylestradiol enthält, und einer direkt zur wirkstoffhaltigen Matrix benachbarten abziehbaren Schutzfolie, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffhaltige Matrix von einer silikonisierten oder fluorbeschichteten Polyester-Abziehfolie (Release Liner) begrenzt wird.
  3. Festes transdermales therapeutisches System mit mindestens einer einschichtigen Matrix, die ein mit Gestoden oder einen Gestodenester übersättigtes Matrixpolymer und/oder Ethinylestradiol enthält, und einer direkt zur wirkstoffhaltigen Matrix benachbarten abziehbaren Schutzfolie, dadurch gekennzeichnet, dass als Schutzfolie FL 2000 75 μm PET 1 s (78CC), FL 2000 75 μm PET 1 s (RT149), FL 2000 75 μm PET 1 s (RT404), Perlasic LF75, Scotchpak 9744, Scotchpak 9741, Silphan S50 M030, Akrosil Release Liner oder 490 si Release Liner verwendet wird.
  4. Festes transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Release Liner aus der Gruppe Perlasic LF75, Loparex 78CC und Scotchpack 9741 ausgewählt ist.
  5. Festes transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass kein oder auf weniger als 1% der Pflasterfläche nicht im Matrixpolymer gelöster Anteil an Gestoden oder Gestodenester in Form amorpher oder kristalliner Partikel mit einem mittleren Durchmesser von maximal 100 μm an der Grenzfläche zwischen abziehbarer Schutzfolie und wirkstoffhaltiger Matrix auskristallisiert oder in der wirkstoffhaltigen Matrix und dass die Matrix frei von Löslichkeitsvermittlern, Kristallisationsinhibitoren und Dispersionsmitteln ist.
  6. Festes transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichtenfolge am weitesten entfernt von der Haut beginnt mit einer Rückschicht, einer Klebeschicht, einer Trennschicht, der wirkstoffhaltigen Matrix und der abziehbaren Schutzfolie.
  7. Festes transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Klebeschicht einen UV-Absorber enthält.
  8. Festes transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der UV-Absorber Tinosorb ist.
  9. Festes transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei Gestoden in einer Menge von 2.1 mg und Ethinylestradiol von 0.55 mg enthalten sind.
  10. Festes transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 9 mit einer Größe von 11 cm2.
  11. Festes transdermales therapeutisches System (TTS) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das TTS ein Pflaster ist.
  12. Festes transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 11 zur kontinuierlichen Anwendung über eine Zeitraum von 7 Tagen.
  13. Kit enthaltend 1 bis 52, 1 bis 26, 1 bis 13 Pflaster wie in Anspruch 11 definiert zur kontinuierlichen Anwendung für einen Zeitraums von 52, 26 bzw. 13 Wochen jeweils plus 7 Tage ohne Pflaster.
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