EP1233763B1 - Transdermale therapeutische systeme mit verbesserter stabilität und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Transdermale therapeutische systeme mit verbesserter stabilität und ein verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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EP1233763B1
EP1233763B1 EP00985090A EP00985090A EP1233763B1 EP 1233763 B1 EP1233763 B1 EP 1233763B1 EP 00985090 A EP00985090 A EP 00985090A EP 00985090 A EP00985090 A EP 00985090A EP 1233763 B1 EP1233763 B1 EP 1233763B1
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EP
European Patent Office
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transdermal therapeutic
therapeutic system
active substance
derivatives
formulation constituents
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Walter Müller
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • Transdermal Therapeutic Systems can be used without neglecting a distinction is made between less common special forms into two basic groups, the so-called matrix systems and the so-called reservoir systems.
  • matrix systems in the simplest case, the active ingredient in one self-adhesive layer dissolved or partly only in the form of crystals suspended.
  • Reservoir systems provide a sort of bag from an inert backing layer and a drug-permeable membrane, wherein the active ingredient in a liquid preparation is located in this bag.
  • the membrane is with a Adhesive layer, which serves to anchor the system on the skin.
  • active oxygen is of course the oxygen of the air.
  • An effective means to protect the active substance contained in the TTS against this oxygen is to pack the TTS under a nitrogen atmosphere and / or to additionally add antioxidants into the pack.
  • hydroperoxides can be formed according to the autoxidation reactions described in the literature according to the following mechanism: R-H ⁇ R ⁇ + H ⁇
  • the so-called induction phase free radicals are formed by the action of heat, light with the assistance of heavy metal traces with loss of a hydrogen atom.
  • the so-called propagation phase these radicals react with oxygen to form peroxy radicals.
  • These peroxy radicals now attack other molecules to form hydroperoxides and a new free radical.
  • a chain reaction has been used which continues until this chain breaks off by the reaction of two radicals, as shown in the equation below, for example.
  • antioxidants used to protect oxidation-sensitive drugs or Stabilizers can intervene in this reaction chain.
  • Antioxidants can a distinction is made in so-called radical scavengers and oxygen scavengers.
  • radical scavengers such as. Tocopherol and its derivatives remove or inactivate radicals and thereby interrupt the chain mechanism of autoxidation.
  • Oxygen scavengers such as. Ascorbyl palmitate, react directly with the oxidative agent and prevent so the start of the chain reaction.
  • antioxidants / stabilizers only makes sense if not already contain the starting materials oxidatively acting hydroperoxides and the Dosage form is protected by the packaging from the ingress of oxygen.
  • peroxide number POZ indicates the amount of milliequivalents of active oxygen per kg of substance.
  • peroxide number POZ indicates the amount of milliequivalents of active oxygen per kg of substance.
  • raw material function POZ Hydrocarbon resin Matrix component 180 Kollidon Matrix component 110 partially hydrogenated glycerol ester of rosin tackifiers 190 hydrogenated glycerol ester of rosin tackifiers 80 Poly- ⁇ -pinene tackifiers 150 Dieethylenglykolmonoethylether Solvent / permeation enhancer 120 oleyl Solvent / permeation enhancer 50 limonene permeation 15
  • the object underlying the present invention is a transdermal therapeutic system (TTS), in which the formation of oxidative degradation products of the oxidation sensitive in this TTS containing Active ingredients during storage of the TTS is reduced.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the solution of this Task is, as already stated above, therein, in the production of a TTS containing one or more oxidation-sensitive agents, only to use such formulation ingredients that are largely free of Hydroperoxides are.
  • these are such formulation constituents, which together in the proportions given by the recipe for the TTS one Peroxide number (POZ) of not more than 20, preferably of not more than 10, particularly preferably have a maximum of 5.
  • POZ Peroxide number
  • formulation constituents is to be understood as meaning all substances of the TTS, apart from the pharmaceutical active substance (s), in which the active ingredient (s) are contained. These include: As building blocks of the single- or multi-layered matrix or the reservoir system: z.
  • Hydrocarbons such as polyethylenes, polypropylenes, polyacrylates, polymethacrylates, polyurethanes, polyisobutylenes, polyvinylpyrrolidone; Hydrocarbon resins; silicones; Rubber; Copolymers of vinylpyrrolidone with acrylic acids, acrylic acid derivatives, ethylene and / or vinyl acetate; Resins based on rosin derivatives and / or polyterpenes.
  • terpenes or terpene derivatives unsaturated fatty acids or their derivatives, esters of long-chain fatty acids, diethylene glycol or its derivatives; Alkylmethyl sulfoxides, azone and limonenes; Crystallization inhibitors such.
  • polyvinylpyrrolidone Polyacrylic acid or cellulose derivatives; Solvents such.
  • polyethylene glycol diethylene glycol and / or its derivatives, propanediol or oleyl alcohol.
  • the solution of hydrogen sulfite is sufficiently concentrated, the small amount of water introduced can usually be tolerated without any problems. This is especially true if, during coating and drying, the water is removed along with other solvents. Liquid auxiliaries can also be reacted with an aqueous solution of sodium hydrogen sulfite without additional solvent.
  • the limit of 10 is shown by the following example calculation on a typical transdermal therapeutic matrix system having a size of 20 cm 2 and a coating weight of 100 g / m 2 and an active ingredient concentration of 10% g / g.
  • the system accordingly contains 20 mg or 0.1 mmol of active ingredient and at a peroxide value of 10 a total of 0.2 ⁇ 10 -2 mmol of active oxygen. This means that a maximum of 2% of the drug in the system can be oxidized. Considering that this reaction takes time and slows down in the consumption of active oxygen, with a peroxide value of 10, and possibly an upper limit of 20, there is a good chance that the system will be sufficiently stable over 2 years ,
  • the peroxide load is further lowered (preferably to a POZ of 5 or below); by a Treatment of the peroxide-loaded auxiliaries with sulfites according to the described Process or by the choice of excipients that are not used to form peroxides tend.
  • Matrix 2a Peroxide Number 38 Styrene / polyisobutylene / styrene block polymer 16% oleyl 10% Hydrocarbon resin 22% Glycerol esters of partially hydrogenated rosin 22% polyisobutylene 7% Paraffin, liquid 3% N-0923 base 20%
  • Matrix 2b Peroxide Number 2.6 polyacrylate 60% oleyl 10% N-0923 base 30% Active ingredient content after 3 months based on the initial content of 100% Matrix 2a Matrix 2b 25 ° C 85% 99.5% 40 ° C 44% 89.9%
  • Matrix 3a Peroxide Number 35 polyacrylate 16% glycerin 10% Glycerol esters of partially hydrogenated rosin 22% estradiol 20%
  • Matrix 3b peroxide number 2 - 3, corresponds to matrix 3a, but use of treated with Na-bisulfite solution glycerol ester of partially hydrogenated rosin
  • Matrix Composition bopindolol 15% polyacrylate 65% Glycerol esters of partially hydrogenated rosin 20%
  • Matrix 4a prepared with glycerol ester of partially hydrogenated rosin with a POZ of 160
  • Matrix 4b prepared with glycerol ester of partially hydrogenated rosin treated with nabisulfite solution Matrix 4a Matrix 4b 30 days at 40 ° C brown discoloration without discoloration
  • Reservoir 5a prepared with diethylene glycol monoethyl ether with a POZ of 150,
  • Reservoir 5b prepared with diethylene glycol monoethyl ether treated with sodium bisulfite solution 30 days Reservoir 5a Abbauprod. I Reservoir5b Abbauprod. I 25 ° C 1.6% not quantifiable 40 ° C 4.5% 0.3%
  • Degradation product II was due to the low concentration in not found in the systems.
  • Matrix 6a POZ: approx. 32 pergolide 10% polyacrylate 70% Glycerol esters of partially hydrogenated rosin 20% Matrix 6b, POZ: ca 2-3 pergolide 10% polyacrylate 90% 30 days Matrix 6a sulfoxide Matrix 6b sulfoxide 25 ° C 0.8% not quantifiable 40 ° C 4.2% not quantifiable
  • the raw material to be treated is dissolved in a water-miscible solvent, preferably in methanol or ethanol, dissolved and stirred with about 10-30 percent solution of sodium bisulphite (sodium bisulfite).
  • sodium bisulphite sodium bisulfite
  • the amount Sodium bisulfite solution is such that stoichiometrically all or one sufficient degree all peroxides are destroyed.
  • the precipitated reaction product of sodium bisulfite, Sodium hydrogen sulfate may, if desired or necessary, by centrifugation or sedimentation or filtration are separated.

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Description

Transdermale Therapeutische Systeme (TTS) können unter Vernachlässigung von wenig gebräuchlichen Sonderformen in zwei Grundgruppen unterschieden werden, die sogenannten Matrixsysteme und die sogenannten Reservoirsysteme. Bei den sogenannten Matrixsystemen ist im einfachsten Fall der Wirkstoff in einer selbstklebenden Schicht gelöst bzw. zum Teil auch nur in Form von Kristallen suspendiert. Reservoirsysteme stellen eine Art Beutel aus einer inerten Rückschicht und einer wirkstoffdurchlässigen Membran dar, wobei sich der Wirkstoff in einer flüssigen Zubereitung in diesem Beutel befindet. Meistens ist die Membran mit einer Kleberschicht versehen, die der Verankerung des Systems auf der Haut dient.
Unabhängig von speziellen Ausführungsformen des transdermalen Systems wird der Wirkstoff durch Diffusion bei Gebrauch an die Haut abgegeben und muß deshalb zumindest zum Teil in gelöster Form vorliegen.
In dieser Form ist der Wirkstoff besonders empfindlich für Reaktionen mit Bestandteilen der Formulierung, die zur Beeinträchtigung der Stabilität führen können. Solche Reaktionen sind z. B.:
  • a) die Bindung des Wirkstoffs über eine Amid- oder Esterbindung an Carboxyl- oder Estergruppen der verwendeten Polymere oder Permeationsenhancern;
  • b) die Reaktion einer Carboxyl- oder Estergruppe des Wirkstoffs mit alkoholischen Gruppen von klebrigmachenden Harzen oder Permeationsenhancern;
  • c) die Hydrolyse bzw. Alkoholyse von Estergruppen durch Wasser bzw. Alkohole.
    • Solche Reaktionen, die sich unmittelbar ableiten lassen aus den funktionellen Gruppen des Wirkstoffs und der Hilfsstoffe sind für den Fachmann keine Überraschung. Entsprechende Stabilitätsrisiken werden deshalb gewöhnlich sehr schnell durch entsprechende Kompatibilitätsuntersuchungen bei erhöhter Temperatur aufgedeckt und können dann durch entsprechende Umformulierungen ungünstiger Wirkstoff-Hilfsstoffkombinationen vermieden werden.
    Desweiteren kann die Stabilität des Wirkstoffs und der Hilfsstoffe durch die Reaktion mit aktivem Sauerstoff gefährdet sein.
    Solch aktiver Sauerstoff ist natürlich der Sauerstoff der Luft. Ein wirksames Mittel, den im TTS enthaltenen Wirkstoff gegen diesen Sauerstoff zu schützen ist es, das TTS unter einer Stickstoffatmosphäre zu verpacken und/oder Antioxidantien zusätzlich in die Packung hineinzugeben.
    Trotz dieser Vorsichtsmaßnahmen mußte man bisher jedoch bei längerer Lagerung eines TTS mit oxidationsempfindlichen Wirkstoffen oftmals eine mehr oder weniger starke Abnahme des Wirkstoffgehalts in Kauf nehmen. Die Ursachen dafür waren bisher nicht bekannt.
    Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Rohstoffe, die für die Herstellung von TTS benutzt werden, in erheblichem Maße aktiven Sauerstoff in einer anderen Form, nämlich in Form von Hydroperoxiden, enthalten können.
    Diese Hydroperoxide können sich gemäß der in der Literatur beschriebenen Autoxidationsreaktionen nach folgenden Mechanismus bilden: R―H → R· + H·
    Figure 00020001
    Figure 00020002
    Im ersten Schritt, der sogenannten Induktionsphase, werden durch Einwirkung von Wärme, Licht unter Begünstigung von Schwermetallspuren unter Verlust eines Wasserstoffatoms freie Radikale gebildet.
    Im zweiten Schritt, der sogenannten Propagationsphase, reagieren diese Radikale mit Sauerstoff unter Bildung von Peroxyradikalen.
    Diese Peroxyradikale greifen nun weitere Moleküle an unter Bildung von Hydroperoxiden und einem neuen freien Radikal. Damit hat eine Kettenreaktion eingesetzt, die solange weiterläuft bis diese Kette durch die Reaktion von zwei Radikalen miteinander, wie z.B. in untenstehender Gleichung dargestellt, abbricht.
    Figure 00030001
    Das als Kettenüberträger fungierende Peroxidradikal greift aufgrund seiner relativ geringen Reaktivität besonders an den Stellen an, die zu einem energiearmen Radikal am Substrat führen. Solche bevorzugten Stellen sind C-H-Bindungen in Benzyl- oder Allylstellung, tertiäre C-H-Bindungen und C-H-Bindungen in Nachbarschaft von Ethersauerstoffen. Damit sind speziell solche Rohmaterialien für die Bildung von Hydroperoxiden empfänglich, die über solche Gruppen verfügen.
    Die zum Schutz oxidationsempfindlicher Wirkstoffe eingesetzten Antioxidantien bzw. Stabilisatoren können in diese Reaktionskette eingreifen. Antioxidantien können unterschieden werden in sogenannte Radikal- und Sauerstofffänger. Radikalfänger wie z.B. Tocopherol und seine Derivate entfernen bzw. inaktivieren Radikale und unterbrechen dadurch den Kettenmechanismus der Autoxidation. Sauerstofffänger, wie z.B. Ascorbylpalmitat, reagieren direkt mit dem oxidativen Agens und verhindern so den Start der Kettenreaktion.
    Der Zusatz von Antioxidantien/Stabilisatoren ist jedoch nur dann sinnvoll, wenn nicht schon die Ausgangsmaterialien oxidativ wirkenden Hydroperoxide enthalten und die Arzneiform durch die Verpackung vor dem Zutritt von Sauerstoff geschützt ist.
    Überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß es in allen für die Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen verwendeten Rohstoffklassen mit Ausnahme der folienförmigen Materialien Vertreter gibt, die schon bei Anlieferung bzw. kurzzeitiger Lagerung mit erheblichen Mengen an Hydroperoxiden belastet sind. Konkret heißt das, daß Polymere, klebrigmachende Harze, Permeationsenhancer und Lösemittel bzw. Löslichkeitsvermittler einen Hydroperoxidgehalt haben können, der in erheblichem Maße die Stabilität eines oxidationsempfindlichen Wirkstoffs beeinträchtigen kann.
    Gewöhnlich wird der Gehalt an Peroxiden durch die sogenannte Peroxidzahl POZ ausgedrückt, die die Menge an Milliequivalenten aktiven Sauerstoffs pro kg Substanz angibt. Für die Bestimmung der Peroxidzahl gibt es verschiedene Methoden. Am gebräuchlichsten ist die Umsetzung einer definierten Menge Substanz in einer Chloroform/ Eisessig-Lösung mit einem Überschuß an Jodidionen und anschließender Rücktitration des gebildeten Jods mit Natriumthiosulfat. Weniger gebräuchlich und auf wässrige Lösungen beschränkt ist die Umsetzung der Substanz mit Titan (IV)-ionen und die photometrische Vermessung des sich bildenden Peroxokomplexes.
    Besonders leicht durchzuführen ist ein semiquantitativer Test auf Peroxide mit käuflichen Teststäbchen.
    In der untenstehender Tabelle sind die gemessene Peroxidzahlen von einigen exemplarischen, für die Herstellung von Reservoir- und Matrixsystemen genutzten Substanzen nach ca. 6 Monaten Lagerung bei Raumtemperatur aufgelistet. Die Peroxidzahlen wurden gemäß den beiden zuerst erwähnten Methoden gemessen.
    Rohstoff Funktion POZ
    Kohlenwasserstoffharz Matrixbestandteil 180
    Kollidon Matrixbestandteil 110
    partiell hydrierter Glycerolester von Kolophonium Klebrigmacher 190
    hydrierter Glycerolester von Kolophonium Klebrigmacher 80
    Poly-β-pinen Klebrigmacher 150
    Dieethylenglykolmonoethylether Lösemittel/ Permeationsenhancer 120
    Oleylalkohol Lösemittel/ Permeationsenhancer 50
    Limonen Permeationsenhancer 15
    Die Peroxidzahl der fertigen Pflaster kann nach der gleichen Methode bestimmt werden. Allerdings ist es etwas schwierig, genügend Pflaster in einer nicht zu großen Menge Chloroform zu lösen.
    Einfacher ist es, die Peroxidbelastung der Einzelstoffe zu messen und die Peroxidzahl des wirkstoffhaltigen Teils der Pflaster nach folgender Formel zu berechnen:
    Figure 00050001
    n :
    Anzahl der Formulierungsbestandteile des wirkstoffhaltigen Teils des Systems
    N :
    prozentualer Gehalt der Formulierungsbestandteile in den wirkstoffhaltigen Bestandteilen des Systems (numerischer Wert)
    POZ :
    Peroxidzahl der Einzelbestandteile des wirkstoffhaltigen Teils des Systems Experimentell wurde gefunden, daß die in den Rohstoffen enthaltenen Hydroperoxide auf vielfältige Art und Weise mit dem mit ihnen in Kontakt kommenden Wirkstoff reagieren können. Als besonders empfindlich haben sich dabei Wirkstoffe gezeigt, die über eine der folgenden Teilstrukturen verfügen:
    • sekundäre oder tertiäre Aminogruppen
    • C-C- Doppelbindungen
    • C-H-Gruppen in Allylstellung
    • benzylische C-H-Gruppen
    • tertiäre C-H-Gruppen
    • Sulfid oder Sulfoxidgruppen
    Die entsprechenden Reaktionsprodukte sehen dabei wie folgt aus:
    Figure 00060001
    Figure 00060002
    Figure 00060003
    Figure 00060004
    Figure 00060005
    Figure 00060006
       R = organischer Rest
    In vielen Fällen sind diese Reaktionen an den entsprechenden funktionellen Gruppen der Wirkstoffe von Folgereaktionen begleitet.
    So wurde z.B. gefunden, daß im Falle des 17-β-Estradiols zuerst eine Hydroxylierung in der Benzylposition ( C 9) erfolgt, wobei die Hydroxylgruppe dann als Wasser unter Bildung von Δ 9(11) 17-β-Estradiol eliminiert wird. Diese Reaktion ist begünstigt, da dadurch eine konjugierte Doppelbindung entsteht.
    Figure 00070001
    Im Falle eines Wirkstoffs mit einem aminsubstituierten Tetrahydronaphtolfragment ( N- 0923 ) wurde gefunden, daß sich zuerst ein N-Oxid bildet, das dann in einer Eliminierungsreaktion ( Cope-Eliminierung ) gemäß untenstehendem Reaktionsschema weiterreagiert zu einem Dihydronaphtol und einem Hydroxylamin.
    Figure 00080001
    Bei Calciumantagonisten vom Typ der Dihydropyridine wurde folgender Abbaumechanismus gefunden.
    Figure 00080002
    Es ist unklar ob der erste Angriff am Stickstoff oder der tertiären C-H-Bindung des Dihydropyridinrings erfolgt. Auf jeden Fall folgt auch hier eine Wasserabspaltung, die wegen der Ausbildung eines aromatischen Zustands energetisch begünstigt ist.
    Die Weiterreaktion zum N-Oxid nach erfolgter Oxidation des Dihydropyridinrings wird nur in der Reaktion mit t-Butylhydroperoxid gemäß Gleichung 5b beobachtet. In Pflastersystemen ist die gebildete Menge zu klein, um bei geringen Umsätzen beobachtet zu werden.
    Die oben geschilderten Beispiele zeigen, daß an den Reaktionsprodukten oft nicht erkennbar ist, daß an der Abbaureaktion unmittelbar Hydroperoxide beteiligt sind. Für die Ermittlung der Empfindlichkeit des Wirkstoffs für Oxidationsreaktionen mit Hydroperoxiden wurde eine einfach durchzuführende Testreaktion entwickelt. Dazu wird der Wirkstoff in Chloroform oder einem anderen geeigneten Lösemittel mit t-Butylhydroperoxid unter Rückfluß umgesetzt. Werden in dieser Reaktionsmischung oxidative Abbauprodukte des Wirkstoffs gefunden, sind sie auf die Reaktion mit dem Hydroperoxid zurückzuführen. Oftmals erkennt man einen Abbau des Wirkstoffs auch sehr einfach an einer Verfärbung der Testlösung. Aus einem positiven Ausgang der Testreaktion ist die praktische Schlußfolgerung zu ziehen, daß bei der Formulierung eines transdermalen Systems mit diesem Wirkstoff nur solche Hilfsstoffe zu verwenden sind, die weitgehend frei von Hydroperoxiden sind.
    Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht darin, ein transdermales therapeutisches System (TTS) bereitzustellen, in dem die Bildung von oxidativen Abbauprodukten der in diesem TTS enthaltenden oxidationsempfindlichen Wirkstoffen während der Lagerung des TTS verringert ist. Die Lösung dieser Aufgabe liegt, wie bereits vorstehend ausgeführt, darin, bei der Herstellung eines TTS, welches einen oder mehrere oxidationsempfindliche Wirkstoffe enthält, nur solche Formulierungsbestandteile zu verwenden, die weitgehend frei von Hydroperoxiden sind. Erfindungsgemäß sind das solche Formulierungsbestandteile, die zusammen in den durch die Rezeptur für das TTS gegebenen Anteilen eine Peroxidzahl (POZ) von maximal 20, bevorzugt von maximal 10, besonders bevorzugt von maximal 5 aufweisen.
    Unter dem Begriff Formulierungsbestandteile sind alle Stoffe des TTS- außer dem oder den pharmazeutischen Wirkstoffen - zu verstehen, in denen der oder die Wirkstoff(e) enthalten sind.
    Dazu gehören: Als Bausteine der ein- oder mehrschichtigen Matrix bzw. des Reservoirsystems: z. B. Polymere von Kohlenwasserstoffen wie Polyethylene, Polypropylene, Polyacrylate, Polymethacrylate, Polyurethane, Polyisobutylene, Polyvinylpyrolidon; Kohlenwasserstoffharze; Silicone; Kautschuk; Copolymere des Vinylpyrrolidons mit Acrylsäuren, Acrylsäurederivaten, Ethylen und/oder Vinylacetat; Harze auf der Basis von Kolophoniumderivaten und/oder Polyterpenen.
    Als funktionale Zusatzstoffe oder Hilfsstoffe: z. B. Weich- bzw. Klebrigmacher wie Kolophoniumester, z. B. hydrierte oder partiell hydrierte Glyzerolester von Kolophonium, Polyterpene; Permeationsenhancer wie z. B. Terpene oder Terpenderivate, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate, Ester von langkettigen Fettsäuren, Diethylenglykol oder dessen Derivate; Alkylmethylsulfoxide, Azone und Limonene; Kristallisationsinhibitoren wie z. B. Polyvinylpyrrolidon; Polyacrylsäure oder Cellulosederivate; Lösungsmittel wie z. B. Polyethylenglykol, Diethylenglykol und/oder dessen Derivate, Propandiol oder Oleylalkohol.
    Falls Formulierungsbestandteile, welche für die Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen mit oxidationsempfindlichen Wirkstoffen bestimmt sind, schon bei Anlieferung mit erheblichen Mengen von Hydroperoxiden belastet sind, müssen diese Stoffe vor der Verwendung weitgehend von Hydroperoxiden befreit werden. Das kann dadurch geschehen, daß man Hydroperoxide durch stark reduzierende Substanzen zerstört. Ein sehr geeignetes Reduktionsmittel und pharmazeutisch erlaubter Hilfsstoff ist z.B. Natriumbisulfit bzw. Natriumhydrogensulfit. In wässriger oder überwiegend wässriger Lösung können mit dieser Substanz Peroxide in schneller Reaktion problemlos zerstört werden. Leider sind jedoch die meisten für transdermale Systeme eingesetzten Polymere und Hilfsstoffe entweder nicht in Wasser löslich oder aber Wasser ist nicht kompatibel mit den anderen eingesetzten Hilfsstoffen. Überraschenderweise wurde nun ferner gefunden, daß die Zerstörung von Hydroperoxiden auch möglich ist, wenn der feste Stoff in einem mit Wasser mischbaren Lösemittel, bevorzugt Ethanol oder Methanol, gelöst wird und unter Rühren langsam mit einer wässrigen Lösung eines anorganischen Sulfites, z.B. Natriumhydrogensulfit, versetzt wird. Obwohl es bei der Zugabe zu der Lösung des Hilfsstoffs sehr schnell zu Ausfällungen kommt, haben die Sulfite noch genug Zeit, um die Hydroperoxide reduktiv zu zerstören.
    Ist die Lösung des Hydrogensulfits genügend konzentriert, kann der kleine Wassereintrag meistens ohne Probleme toleriert werden. Dies gilt besonders, wenn während der Beschichtung und Trocknung das Wasser zusammen mit anderen Lösemitteln entfernt wird.
    Flüssige Hilfsstoffe können auch ohne zusätzliches Lösemittel mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogensulfit umgesetzt werden.
    Nach dieser Behandlung sind die Materialien praktisch frei von Peroxiden und können selbst bei vorheriger erheblichen Belastung bedenkenlos eingesetzt werden. Eine zusätzliche Verbesserung der Stabilität kann dann noch erreicht werden durch den Zusatz von Antioxidantien, die die Bildung von neuen Peroxiden während der Lagerung der Systeme unterdrücken bzw. verlangsamen.
    Bezüglich der tolerierbaren oberen Grenze des Peroxidgehalts, der mit dem Wirkstoff in Kontakt befindlichen Bestandteile, sollte eine Obergrenze der Peroxidzahl von 20, besser jedoch von 10, bevorzugt von 5, nicht überschritten werden.
    Die Grenze von 10 ergibt sich aus folgender beispielhaften Rechnung an einem typischen transdermalen therapeutischen Matrixsystem mit einer Größe von 20 cm2 und einem Beschichtungsgewicht von 100 g/ m2 und einer Wirkstoffkonzentration von 10 %g/g.
    Bei einem angenommenem Molekulargewicht des Wirkstoffs von 200 Dalton enthält das System demgemäß 20 mg oder 0,1 mMol Wirkstoff und bei einer Peroxidzahl von 10 insgesamt 0,2 · 10-2 mMol aktiven Sauerstoff. Dies bedeutet, daß maximal 2 % des sich im System befindlichen Wirkstoffs oxidiert werden können. In Anbetracht der Tatsache, daß diese Reaktion Zeit braucht und sich durch den Verbrauch an aktivem Sauerstoff verlangsamt, ergibt sich bei einer Peroxidzahl von 10, und unter Umständen bei einer Obergrenze von 20, eine gute Chance, daß das System über 2 Jahre genügend stabil ist.
    Eine bessere Stabilität erreicht man natürlich dadurch, daß die Peroxidbelastung weiter erniedrigt wird (bevorzugt auf eine POZ von 5 oder darunter); durch eine Behandlung der peroxidbelasteten Hilfsstoffe mit Sulfiten gemäß dem beschriebenen Verfahren bzw. durch die Wahl von Hilfsstoffen, die nicht zur Bildung von Peroxiden neigen.
    Beispiele: Beispiel 1:
    Zu 0,5 g des Wirkstoffs werden 80 ml Chloroform und 1 g t-Butylhydroperoxid gegeben und unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung bezüglich ihrer Farbe beurteilt bzw. mit einer geeigneten chromatographischen Methode auf gebildete Abbauprodukte untersucht.
    Beipiel 2: Stabilität von N-0923 Base in Matrices mit Peroxidzahl 38 und Peroxidzahl 2,6 Abbau gemäß Gleichung 4, oxidatives identifiziertes Abbauprodukt: 1,2-Dihydronapht-8-ol
    Matrix 2a: Peroxidzahl 38
    Styrol/Polyisobutylen/Styrol-Blockpolymer 16 %
    Oleylalkohol 10 %
    Kohlenwasserstoffharz 22 %
    Glycerolester von partiell hydriertem
    Kolophonium 22 %
    Polyisobutylen 7 %
    Paraffin, flüssig 3 %
    N-0923 Base 20 %
    Matrix 2b: Peroxidzahl 2,6
    Polyacrylatkleber 60 %
    Oleylalkohol 10 %
    N-0923 Base 30 %
    Wirkstoffgehalt nach 3 Monaten bezogen auf den Ausgangsgehalt von 100 %
    Matrix 2a Matrix 2b
    25 °C 85 % 99,5 %
    40 °C 44 % 89,9 %
    Oxidatives Abbauprodukt 1,2-Dihydro-napht-8-ol in Flächenprozenten der HPLC-Chromatogramme
    Matrix 2a Matrix 2b
    25 °C 8,1 % nicht quantifizierbar
    40 °C 34,1 % 0,4 %
    Identifiziertes Abbauprodukt, gefunden in Reaktion mit t-Butylhydroperoxid gemäß Beispiel 1: 1,2-Dihydro-napht-8-ol
    Beispiel 3: Stabilität von Estradiol in Matrices mit Peroxidzahl 35 und Peroxidzahl 2
    Matrix 3a: Peroxidzahl 35
    Polyacrylatkleber 16 %
    Glycerin 10 %
    Glycerolester von partiell hydriertem
    Kolophonium 22 %
    Estradiol 20 %
    Matrix 3b: Peroxidzahl 2 - 3,
    enspricht Matrix 3a, aber Einsatz von mit Na-bisulfitlösung behandeltem Glycerolester von partiell hydriertem Kolophonium
    Gehalt an Δ 9(11) 17-β-Estradiol in Matrices nach 6 Monaten, Flächenprozente in HPLC-Chromatogrammen
    Matrix 3a Matrix 3b
    25 °C 0,43 % nicht nachweisbar
    40 °C 0,75 % nicht nachweisbar
    Beispiel 4: Stabilität von Bopindolol in peroxidreicher und peroxidarmer Matrix
    Matrixzusammensetzung:
    Bopindolol 15 %
    Polyacrylatkleber 65 %
    Glycerolester von partiell hydriertem Kolophonium 20 %
    Matrix 4a:
    hergestellt mit Glycerolester von partiell hydriertem Kolophonium mit einer POZ von 160
    Matrix 4b:
    hergestellt mit Glycerolester von partiell hydriertem Kolophonium, behandelt mit Nabisulfitlösung
    Matrix 4a Matrix 4b
    30 Tage bei 40 °C braune Verfärbung ohne Verfärbung
    Die Reaktion mit t-Butylhydroperoxid gemäß Beispiel 1 liefert sehr schnell eine gelbliche, dann ins stark braune übergehende Verfärbung.
    Die Struktur der Abbauprodukte konnte nicht aufgeklärt werden.
    Beispiel 5: Stabilität von Nifedipine in peroxidreichem und peroxidarmem Reservoir Abbauprodukte nach Oxidation mit t-Butylhydroperoxid
  • I.) Aromatisierung des Dihydropyridinrings gemäß Gleichung 5a
  • II) N-oxid-Bildung gemäß Gleichung 5b
    Nifedipine : 10 %
    Diethylenglykolmonoethylether 90 %
    • Reservoir 5a:
    hergestellt mit Diethylenglykolmonoethylether mit einer POZ von 150,
    POZdes Reservoirs: 90
    Reservoir 5b:
    hergestellt mit Diethylenglykolmonoethylether behandelt mit Natriumbisulfitlösung
    30 Tage Reservoir 5a
    Abbauprod. I    		 Reservoir5b
    Abbauprod. I
    25 °C 1,6 % nicht quantifizierbar
    40 °C 4,5 % 0,3 %
    Abbauprodukt II, gemäß Gleichung 5b, wurde wegen der geringen Konzentration in den Systemen nicht gefunden.
    Beispiel 6: Stabilität von Pergolide in peroxidreicher und peroxidarmer Matrix Identifiziertes Abbauprodukt nach Oxidation mit t-Butylhydroperoxid: Oxidation des Sulfidschwefels zum Sulfoxid
    Matrix 6a, POZ: ca 32
    Pergolide 10 %
    Polyacrylatkleber 70 %
    Glycerolester von partiell hydriertem Kolophonium 20 %
    Matrix 6b, POZ: ca 2-3
    Pergolide 10 %
    Polyacrylatkleber 90 %
    30 Tage Matrix 6a
    Sulfoxid    		 Matrix 6b
    Sulfoxid
    25 °C 0,8 % nicht quantifizierbar
    40 °C 4,2 % nicht quantifizierbar
    Beispiel 7: Zerstörung von Peroxiden mit Natriumbisulfitlösung
    Der zu behandelnde Rohstoff wird in einem mit Wasser mischbaren Lösemittel, bevorzugt in Methanol oder Ethanol, gelöst und unter Rühren mit einer etwa 10 - 30 prozentigen Lösung von Natriumbisulft ( Natriumhydrogensulfit ) versetzt. Die Menge an Natriumbisulfitlösung ist so bemessen, daß stöchiometrisch alle bzw. zu einem ausreichenden Grad alle Peroxide zerstört werden.
    Das ausfallende Reaktionsprodukt des Natriumhydrogensulfits, Natriumhydrogensulfat, kann, wenn gewünscht oder notwendig, durch Zentrifugation oder Sedimentation oder Filtration abgetrennt werden.

    Claims (11)

    1. Transdermales therapeutisches System (TTS), worin die Bildung von oxidativen Abbauprodukten von mindestens einem, in diesem System enthaltenen und durch Hydroperoxide oxidierbaren Wirkstoff während der Lagerung des TTS verringert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Summe der Peroxidzahlen (POZ) der mit dem oder den Wirkstoff(en) in Kontakt stehenden Formulierungsbestandteilen in der durch die Rezeptur für das TTS gegebenen anteilsmäßigen Gewichtung höchstens 20 beträgt.
    2. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Summe der Peroxidzahlen höchstens 10, bevorzugt höchstens 5 beträgt.
    3. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Wirkstoffe jeweils mindestens über eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, eine Doppelbindung, eine CH-Bindung in Allylstellung, eine C-H-Bindung in Benzylstellung, eine tertiäre CH-Gruppe und/oder eine Sulfidgruppe verfügen.
    4. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein ein- oder mehrschichtiges Matrixsystem ist und die den oder die Wirkstoffe enthaltende Matrix Kohlenwasserstoffharze, Polyvinylpyrrolidon oder Copolymere des Vinylpyrrolidons mit Acrylsäuren, Acrylsäurederivaten, Ethylen und/oder Vinylacetat enthält.
    5. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer oder mehreren selbstklebenden wirkstoffhaltigen Schichten mit klebrigmachenden Harzen auf der Basis von Kolophoniumderivaten und/oder Polyterpenen besteht.
    6. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß zu den Formulierungsbestandteilen Permeationsenhancer und/oder Kristallisationsinhibitoren gehören.
    7. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4 dadurch gekennzeichnet, daß es ein Reservoirsystem ist und der oxidierbare Wirkstoff in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch gelöst ist, das über mindestens einen Ethersauerstoff, ein tertiäres Kohlenstoffatom und/oder eine CH-Gruppe in Allylstellung verfügt.
    8. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehrere der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß als Permeationsenhancer Terpene oder Terpenderivate, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate, Fettalkohole oder deren Derivate oder Diethylenglykol oder dessen Derivate verwendet werden.
    9. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß entweder
      a) Formulierungsbestandteile ausgewählt werden, deren durch die Rezeptur für das TTS gegebenen Anteile Peroxidzahlen aufweisen, welche in der Summe eine Zahl von höchstens 20 ergeben, oder
      b) hydroperoxidhaltige Formulierungsbestandteile in einer niederalkanolischen Lösung mit der wässerigen Lösung eines anorganischen Sulfits oder Hydrogensulfits behandelt werden, gegebenenfalls die ausgefallenen Reaktionsprodukte abgetrennt werden, und aus den Formulierungsbestandteilen gemäß a) oder den gemäß b) behandelten Formulierungsbestandteilen zusammen mit mindestens einem Wirkstoff auf üblichem Wege das transdermale therapeutische System hergestellt wird.
    10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die festen oder flüssigen Formulierungsbestandteile in niederalkanolischer Lösung mit Natriumsulfit oder Natriumhydrogensulfit in wässriger Lösung behandelt werden.
    11. Verfahren gemäß Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierungsbestandteile in methanolischer oder ethanolischer Lösung behandelt werden.
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