CN1195506C - 具有改良稳定性的经皮治疗系统及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种经皮治疗系统(TTS)。在储存过程中，通过至少一种包含在该系统中并可被氢过氧化物氧化的活性物质使氧化降解产物减少。所述系统的特征在于含有按照TTS配方的活性组分的配方的组成部分的最大过氧化数(POZ)为20。本发明还涉及一种制备这种类型的经皮治疗系统的方法。

Description

具有改良稳定性的经皮治疗系统及其制备方法

除少数特殊形式外，经皮治疗系统(TTS)可分为二种基本类型，分别称作基质型(matrix system)及贮库型(reservoir system)。基质型的最简单形式是将活性物质溶于或以晶体形式悬浮于自粘合层。贮库型是包括惰性支承层及活性物质可渗透膜的囊剂(pouch)，活性物质以液态制剂形式贮于囊剂内。通常膜上有粘合剂层以粘着于皮肤上。

除了特例外，经皮系统中活性物质在使用中经扩散直达皮肤，故须至少部分以溶解形式存在。

在此形式中，活性物质对与配方组成的可导致影响稳定性的反应尤为敏感。此类反应的实例包括：

a)活性物质经酰胺键或酯键与聚合物或渗透促进剂中的羧基或酯基结合；

b)活性物质的羧基或酯基与增粘树脂或渗透促进剂的醇基的反应；

c)酯基被水或醇分别水解或醇解。

这类反应可以是直接由活性物质及助剂的官能基引发的反应，对本领域技术人员而言并无意外。通常在升温下进行合适的配伍试验，即可很快发现相关的稳定性风险，而将不利的活性物质/助剂组合重新进行合适的配方即可解决。

另外，若与活性氧反应，活性物质及助剂的稳定性也受影响。

此类活性氧自然就是空气中的氧。保护TTS中活性物质免受氧的影响的有效方法即是将TTS于氮气氛中包装和/或将抗氧化剂加入包装内。

然而，虽然有这些预防措施，但至今为止含氧化敏感的活性物质的TTS于长期保存后，经常仍须经受或多或少的活性物质减量。其原因仍不清楚。

而今意外发现用以制备TTS的原料可能含相当量的另一形式的活性氧，即氢过氧化物。

这些氢过氧化物可由文献中所述的以下机理的抗氧化反应的形成：                  Eq.1a

在称为诱导期的第一步中，暴露于光及/或热中形成自由基，可由痕量重金属促进该反应并损失一氢原子。

在称为链增长期的第二步中，这些自由基与氧反应成过氧自由基。

这些过氧自由基然后攻击其它分子，形成氢过氧化物及新自由基。故链式反应开始，直至二自由基互相反应而终止，如下式所示。

由于其较低反应性，作为链转移剂的过氧化自由基特定攻击反应物上导致低能自由基的部位。此类部位优选是位于苄基或烯丙基上的C-H键，三级C-H键，及醚氧原子邻近的C-H键。结果，有这类基团的原料尤易形成氢过氧化物。

用以保护氧化敏感的活性物质的抗氧化剂或稳定剂可干扰这些反应链。抗氧化剂可分为自由基清除剂及氧清除剂。自由基清除剂，如生育酚及其衍生物，去除或非活化自由基而中断自动氧化的链机理。氧清除剂，如抗坏血酸棕榈酸酯则是直接与氧化剂反应而防止链式反应的开始。

然而，仅在原料本身不含具氧化活性的氢过氧化物及若药物在包装时无氧包入时，加入抗氧化剂/稳定剂才有意义。

意外地，用以制备经皮治疗系统的各类原料，除薄膜状的材料外，均发现有在供应时或短暂储存后即已含相当大量的氢过氧化物。这意味着聚合物、增粘树脂、渗透促进剂及溶剂或增溶剂，其氢过氧化物含量可相当程度地影响氧化敏感活性物质的稳定性。

过氧化物含量一般以所谓过氧化数PON表示，指每公斤物质的活性氧毫当量。过氧化数的测法有多种。最常用的是将一定量物质于氯仿/冰醋酸溶液与过量碘离子反应再以硫代硫酸钠反滴定所生成的碘。一种较少用的方法，只限于水溶液，是以钛(IV)离子与物质反应以分光法测量生成的过氧复合物。

尤其易于进行的过氧化物半定量测试是采用市售测试电极。

下表列出储存约6个月后的用以制备贮库型及基质型的几种示例的物质的过氧化数。该过氧化数是以开始描述的两种方法测定的。

原料	功能	PON
			烃树脂	基质成分	180
胶棉(Collidon)	基质成分	110
			部分氢化松脂甘油酯	增粘剂	190
氢化松脂甘油酯	增粘剂	80
			聚-β-蒎烯	增粘剂	150
二甘醇单乙醚	溶剂/渗透促进剂	120
			油醇	溶剂/渗透促进剂	50
苧烯	渗透促进剂	15

可以以同法测定所制贴剂的过氧化数。但难以将足量的贴剂(patch)溶解于合理量的氯仿之中。

较简易方法是测定个别物质的过氧化物含量，依下式计算贴剂中活性成分的过氧化数：

$\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}(N_i\·\mathrm{PON}/100)$

n：系统中活性物质组分的配方组成

N：系统中活性物质组分的配方组成的百分比(数值)

PON：系统中活性物质组分的个别组成的过氧化数

实验发现，原料中的氢过氧化物可与与其接触的活性物质进行多种反应。经发现特别敏感的活性物质是具有如下结构的那些：

·仲或叔胺基

·C-C双键

·烯丙基中的C-H基

·苄基中的C-H基

·三级C-H基

·硫化物或硫氧化物基团

相关反应产物如下：

R＝有机基

在许多例子中，这些活性物质在相关官能团上的反应均伴随有后续反应。

例如，已有发现，17-β-雌二醇的情况下，在起始的苄基(C9)位的羟基化反应后，以水的形成消去羟基，而形成Δ9(11)17-β-雌二醇。

本反应因其共轭双键的形成而有利。

在具有胺取代的四氢萘酚片段的活性物质(N-0923)的例子中，先形成的N-氧化物再依下式进行消去反应(Cope消去反应)的后形成二氢萘酚及羟胺。

在二氢吡啶型钙结抗物中，发现有以下降解机制。

第一步攻击是否发生于二氢吡啶环的氮或三级C-H键，尚不清楚。总之，其后又是水的消去，其由于芳香态的形成而在能量上有利。

二氢吡啶环氧化后的后续N-氧化物的反应，仅见于式5b的叔丁基氢过氧化物的反应。贴剂系统中，低转化率时其量过低而无从观察。

上例显示，经常无法从反应产物得知氧过氧化物已直接参与降解反应。为测定活性物质对与氢过氧化物反应的敏感度，已研制出简单易行的方法。为此，氯仿或其它合适溶剂中的活性物质在回流下与叔丁基进行过氧化氢反应。若在反应混合物中发现活性物质的氧化降解产物，即可归因于是与氢过氧化物的反应。通常简单由测试液的变色即可得知有活性物质的降解。活性物质的测试反应的阳性结果得出的实用结论是：用该活性物质配制经皮系统时，所用助剂仅包括基本上不含氢过氧化物的物质。

本发明的目的是提供一种经皮治疗系统(TTS)，在其储存期间该TTS中所包含的氧化敏感活性物质的氧化降解产物的形成减少。如上所述，本目的的实现在于制备包括一种或多种氧化敏感活性物质的TTS时只用基本上不含氢过氧化物的配方成分。根据本发明，这些配方成分是在TTS公式中所述的分式中其中过氧化数(PON)之和不超过20，优选以不超过10，特别优选不超过5的那些。

“配方成分”一词涵盖所有除药学活性物质以外的TTS物质，而活性物质存在于其中。

它们包括：用以构成单层或多层基质或贮库系统的，例如，烃聚合物如聚乙烯，聚丙烯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚氨酯，聚异丁烯，聚乙烯吡咯烷酮；烃树脂；聚硅氧烷，橡胶；乙烯吡咯烷酮与丙烯酸、丙烯酸衍生物、乙烯和/或醋酸乙烯酯的共聚物；基于松脂衍生物和/或聚萜烯的树脂等。

功能性添加物或助剂：如增塑剂及增粘剂，例如，氢化或部分氢化的松脂甘油酯，聚萜烯；渗透促进剂，如萜烯或萜烯衍生物，不饱和脂肪酸或其衍生物，长链脂肪酸的酯，二甘醇或其衍生物；烷基甲基亚砜，氮杂酮(azones)及烯；结晶抑制剂，如聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸或纤维素衍生物；溶剂如聚乙二醇，二甘醇和/或其衍生物，丙二醇或油醇。

如果用于制备包含氧化敏感活性物质的经皮治疗系统的配方成分在供应时就已含有相当量的氢过氧化物，则有必要在在很大程度上清除这些氢过氧化物。这可利用强还原剂破坏氢过氧化物。合适的还原剂并且是制药学上允许的助剂包括例如亚硫酸氢钠或酸式亚硫酸钠。在水溶液或主要是水溶液中，此物质可用于破坏过氧化物而不产生问题。然而，可用于经皮系统的助剂及聚合物大都不溶于水或者水与其它助剂不相容。而今意外发现氢过氧化物也可通过溶解固态物质于水混溶性溶剂，优选乙醇或甲醇，再于搅拌下缓慢加入无机亚硫酸盐如亚硫酸氢钠的水溶液中进行破坏。当亚硫酸钠溶液加入到助剂的溶液时，虽然极为迅速地有沉淀生成，但该亚硫酸盐仍然是具有足够时间通过还原破坏氢过氧化物。

对于经皮治疗贮库型系统，其中可氧化活性物质是溶解于具有醚氧、叔碳原子和/或在烯丙基中CH基的溶剂或溶剂混合物中。

若酸式亚硫酸盐溶液具有足够浓度，则所引入的少量水可以允许不致造成问题。在涂覆和干燥过程中，当水与其它溶剂一起被去除的情况更是如此。

液态助剂甚至可在无附加溶剂的情况下与酸式亚硫酸氢钠水溶液反应。

虽然之前会有相当大的含量但在此处理后，该原料已几乎不含过氧化物，可放心使用。稳定性的进一步改良可通过添加抗氧化物实现，以减缓或抑制系统储存中新过氧化物的形成。

至于与活性物质接触的成分中过氧化物可允许的含量上限，须不超越过氧化数限度20，优选10，更优选5。

限度10是尺寸为20cm²涂覆量为100g/cm²且活性物质浓度为10％g/g的典型的经皮治疗基质系统的计算结果。

假定活性物质的分子量为200道尔顿，则该系统含20毫克摩尔0.1毫摩尔的活性物质，并且含有过氧化数10的总共0.2×10^-2毫摩尔的活性氧。此即意味着系统中存在的不超过2％的活性物质可能被氧化。基于此反应需要时间并且因活性氧的消耗而受阻的事实，该系统在过氧化数10，特定情形时20的上限下-可于二年内足够稳定。

改良稳定性当然可由进一步降低过氧化物含量(优选PON在5或更低)；通过上述方法以亚硫酸盐处理含过氧化物的助剂和/或以选用不易形成过氧化物的助剂而达成。

实施例

实施例1：

添加80毫升氯仿及1克叔丁基过氧化氢于0.5克的活性物质中，该系统于搅拌下回流加热6小时。之后检验反应混合物颜色并以适宜的层析法分析所形成的降解产物。

实施例2：

N-0923基料(base)在过氧化数38及过氧化数2.6的基质中的稳定性

根据式4的降解，鉴定出的氧化降解产物：1，2-二氢萘-8-酚

基质2a：过氧化数38

苯乙烯/聚异丁烯/苯乙烯嵌段共聚物           16％

油醇                                   10％

烃树脂                                 22％

部份氢化松脂的甘油酯                   22％

聚异丁烯                               7％

液体石蜡                               3％

N-0923基料                             20％

基质2b：过氧化数2.6

聚丙烯酸酯粘合剂                       60％

油醇                                   10％

N-0923基料                             30％

3个月后活性物质含量，基于起始含量100％

                基质2a                 基质2b

25℃            85％                   99.5％

40℃            44％                   89.9％

氧化降解产物1，2-二氢萘-8-酚在HPLC层析图的面积百分比。

                基质2a                 基质2b

25℃            8.1％                  无法定量

40℃            34.1％                 0.4％

依实施例1与叔丁基过氧化氢反应的降解产物经鉴定为：1，2-二氢萘-8-醇

实施例3：

雌二醇在于过氧化数35及过氧化数2的基质中的稳定性基质3a：过氧化数35

聚丙烯酸酯粘合剂                         16％

甘油                               10％

部分氢化的松脂甘油酯               22％

雌二醇                             20％

基质3b：过氧化数2至3，

对应于基质3a，但所用部份氢化的松脂甘油酯经亚硫酸氢钠溶液处理6个月后Δ19(11)17-β-雌二醇在基质中的含量，HPLC层析图的面积百分比

            基质3a                 基质3b

25℃        0.43％                 不可测

40℃        0.75％                 不可测

实施例4

波吲洛尔在富过氧化物及低过氧化物基质中的稳定性基质组成

波吲洛尔：                           15％

聚丙烯酸酯粘合剂：                   65％

部份氢化的松脂甘油酯：               20％

基质4a：

以PON值为160的部份氢化的松脂甘油酯制备

基质4b：

以经亚硫酸氢钠溶液处理的部份氢化的松脂甘油酯制备

                基质4a                 基质4b

在40℃30日      棕色变色               无变色

根据实施例1与叔丁基过氧化氢反应，快速产生黄色变色然后变成深棕色。

降解产物的结构无法鉴定。

实施例5

硝苯地平在富过氧化物及低过氧化物贮库中的稳定性。

叔丁基过氧化物氧化后降解产物

I)依据式5a的二氢吡啶环的芳构化

II)依据式5b的N-氧化物形成

硝苯地平                         10％

贮库5a：                         90％

以PON值为150的二甘醇单乙醚制备，

贮库的PON：90

贮库：5b：

以经亚硫酸氢钠处理的二甘醇单乙醚制备

30日            贮库5a                  贮库5b

                降解产物1               降解产物1

25℃            1.6％                   无法定量

40℃            4.5％                   0.3％

依据式5b的降解产物II因系统中浓度低而未发现。

实施例6：

培高利特在富过氧化物及低过氧化物基质中的稳定性。叔丁基过氧化氢氧化后降解产物的鉴定：

硫化物的硫氧化成亚砜

基质6a，PON：约32

培高利特                  10％

聚丙烯酸酯粘合剂：        70％

部分氢化的松脂甘油酯      20％

基质6b，PON：约2至3

培高利特              10％

聚丙烯酸酯粘合剂：    90％

30日        基质6a               基质6b

            亚砜                 亚砜

25℃        0.8％               无法定量

40℃        4.2％               无法定量

实施例7

用亚硫酸氢钠溶液破坏过氧化物

溶解将要处理的原料于水混溶性溶剂，优选甲醇或乙醇中，此溶液于搅拌下与约10至30％强度的亚硫酸氢钠(酸式亚硫酸钠)溶液混合。亚硫酸氢钠溶液量是化学计量上可破坏所有过氧化物或使其破坏至一定程度的用量。

亚硫酸氢钠的沉淀反应产物，硫酸氢钠，如果必要时可通过浓缩或沉降或过滤分离。

Claims (11)

1.一种经皮治疗系统，其中在该经皮治疗系统的储存中存在于此系统内并可被氢过氧化物氧化的至少一活性物质的氧化降解产物的形成有所减少，其特征在于其中按该经皮治疗系统配方所定重量比的与该活性物质接触的配方成分的过氧化数之和不超过20。

2.如权利要求1的经皮治疗系统，其中过氧化数之和不超过10。

3.如权利要求1的经皮治疗系统，其中活性物质具有仲或叔胺基、双键、烯丙基中的CH键、苄基中的C-H键、三级CH和/或硫化物基团中的至少一种。

4.如权利要求1的经皮治疗系统，其是一种单层或多层基质系统，而其中包含活性物质的基质包括烃树脂、聚乙烯吡咯烷酮或乙烯吡咯烷酮与丙烯酸、丙烯酸衍生物、乙烯和/或醋酸乙烯酯的共聚物。

5.如权利要求1的经皮治疗系统，包括一层或多层含基于松脂衍生物和/或聚萜烯的增粘剂树脂的自粘活性物质层。

6.如权利要求1的经皮治疗系统，其中配方成分包括渗透促进剂和/或结晶抑制剂。

7.如权利要求1的经皮治疗系统，其是一种贮库型系统，而其中可氧化活性物质是溶解于具有醚氧、叔碳原子和/或在烯丙基中CH基的至少一种的溶剂或溶剂混合物中。

8.如权利要求6的经皮治疗系统，其中所用渗透促进剂包括萜烯或萜烯衍生物，不饱和脂肪酸或其衍生物，脂肪醇或其衍生物或二甘醇或其衍生物。

9.一种制备如权利要求1的经皮治疗系统的方法，包括

a)依该经皮治疗系统配方所定比率选取配方成分，其过氧化数总和不超过20，或

b)以无机亚硫酸盐或亚硫酸氢盐水溶液在水混溶性溶液中处理含氢过氧化物配方成分，如有需要，则分离沉淀的反应产物，并通过常规方法用按照a)处理的配方成分或按照b)处理的配方成分与至少一种活性物质制备经皮治疗系统。

10.如权利要求9的方法，其中固体或液体配方成分在水混溶性溶液中以亚硫酸钠或亚硫酸氢钠水溶液处理。

11.如权利要求9或10的方法，其中该配方成分在甲醇或乙醇溶液中处理。