JPH05306227A - 徐放性口腔内疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸
（塩）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の水
溶性高分子からなる基剤に、塩酸テトラサイクリン、塩
酸ミノサイクリン等のテトラサイクリン系抗生物質また
はその塩と、亜硫酸アルカリ金属塩、亜硫酸水素アルカ
リ金属塩またはピロ亜硫酸金属塩とを配合し、ｐＨを
７．０〜１１．０とした、フィルム状ないしシート状の
徐放性口腔内疾患治療剤。 【効果】 有用な口腔内疾患治療薬であるテトラサイク
リン系抗生物質を、長期にわたって安定化して配合でき
る。少ない違和感で歯周ポケット、歯髄等に挿入でき、
局所的に確実に、かつ、徐放的に薬効を発揮し、歯周
炎、歯髄炎を治療できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、テトラサイクリン系抗
生物質またはその医薬状許容される塩を安定に配合し
た、フィルム状またはシ−ト状の徐放性口腔内疾患治療
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】細菌学を中心とした基礎的研究の発展に
より、歯肉縁下プラ−クの細菌が歯周疾患の病因の一つ
であると言われている。一方、臨床面においても、歯肉
縁下プラ−ク及び歯肉縁下歯石などの歯根面への沈着物
を徹底的に除去すれば、著しい治療効果の認められるこ
とが報告されている。近年、歯肉縁下プラ−クをコント
ロ−ルする方法として、歯周疾患治療薬物を水溶性フィ
ルムに含有させたフィルムまたはシ−トを歯周ポケット
内に挿入する方法（特開昭５９−２２２４０６号公報、
同６２−２２３１１２号公報、同６２−２２３１１３号
公報、同６２−２２３１１４号公報）が有効な方法とし
て注目されている。

【０００３】この方法は、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｓｙｓｔｅｍに基づいて開発された剤形であり、全身
投与に比較し薬物投与量を極めて少なくすることができ
るため副作用の危険性は少なく、局所患部に直接投与す
るため少投与量で長時間の有効性を持続できると期待さ
れている。

【０００４】しかしながらこの方法においては、口腔内
疾患治療に有効で繁用されるテトラサイクリン系抗生物
質を、長期の経時安定性を確保して配合することが困難
であるという問題点があった。

【０００５】テトラサイクリン系抗生物質には、テトラ
サイクリンやミノサイクリンをはじめとして数種の類縁
化合物が包含されるが、これらはいずれも非常に不安定
な物質であり、従来からテトラサイクリン系抗生物質の
医薬品への安定化配合について様々な検討がなされてお
り、例えば以下の方法が報告されている。

【０００６】 ２−ピロリドン水溶液中でマグネシウ
ム化合物のようなアルカリ土類金属化合物を用いてオキ
シテトラサイクリン、ドキシサイクリン、テトラサイク
リン、クロルテトラサイクリンまたはその塩をキレ−ト
化することによりこれらの安定化を図る方法（特開昭５
２−９０６１６号公報）。

【０００７】 アルカリ土類金属イオン、ポリビニル
ピロリドンおよび脂肪族アミドを配合しかつｐＨ５．０
〜７．５にすることにより、オキシテトラサイクリンの
安定化を図る方法（特開昭５３−９４０２８号公報）。

【０００８】 マグネシウムイオンおよびイソニコチ
ン酸アミドなどのピリジン誘導体で、テトラサイクリン
の安定化を図る方法（米国特許３３３５０５５号明細
書）。 マグネシウムを含有する多価アルコールからなる基
剤を用いて、ミノサイクリンの安定化を図る方法（特開
昭６１−１３０２２８号公報）。

【０００９】しかしながら、上述〜の方法は、いず
れもフィルム状またはシ−ト状以外の剤形における安定
化の試みであり、フィルム状またはシ−ト状製剤に、テ
トラサイクリン系抗生物質を安定化配合することは依然
として困難な状況である。

【００１０】フィルム状またはシ−ト状製剤に、テトラ
サイクリン系抗生物質を安定化配合する試みとして、特
開昭６２−２８９５１８号公報に、マグネシウム化合物
を配合した水溶性高分子を基剤とすることによりミノサ
イクリンの安定化配合を図ったフィルム状またはシ−ト
状組成物が開示されているが、長期での十分な安定化効
果は認められていない。

【００１１】一方、歯髄炎治療においても同様の問題が
あり、歯髄に確実に薬剤投与ができ、薬剤の徐放性が可
能なフィルム状またはシ−ト状製剤に、テトラサイクリ
ン系抗生物質またはその医薬上許容される塩を安定に配
合した口腔内疾患治療剤の開発が望まれていた。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の問題
点を解決し、テトラサイクリン系抗生物質の安定性を十
分に確保した、フィルム状またはシ−ト状の製剤形を有
する徐放性口腔内疾患治療剤を提供するものである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、水溶性高分子
を基剤としたフィルム状又はシ−ト状の製剤であって、
（ａ） テトラサイクリン系抗生物質またはその医薬上
許容される塩、及び（ｂ） 亜硫酸アルカリ金属塩、亜
硫酸水素アルカリ金属塩、ピロ亜硫酸アルカリ金属塩か
ら選ばれる１種または２種以上を含有し、かつｐＨが
７．０〜１１．０の範囲である事を特徴とし、これによ
りテトラサイクリン系抗生物質又はその医薬上許容され
る塩の安定性を十分に確保したフィルム状またはシ−ト
状の徐放性口腔内疾患治療剤を得たものである。

【００１４】

【発明の実施態様】本発明の徐放性口腔内疾患治療剤
は、水溶性高分子を基剤としているので柔軟なフィルム
状とすることができ、違和感もなく歯周ポケットや歯髄
に挿入することができる。

【００１５】又、挿入後は、ポケット内浸出液、唾液等
により基剤が徐々に溶解し、薬物の徐放性、局所持続性
が実現する。基剤として用いる水溶性高分子の具体例と
しては以下のものが挙げられる。

【００１６】（１） 非イオン性水溶性高分子 ・メチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、
ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等のセルロ−ス低
級アルキルエ−テル化合物 ・ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ−ル等のビ
ニル化合物 ・プルラン、でんぷん等の多糖類及びその誘導体 ・ポリアクリルアミド ・ポリエチレンオキサイド ・高分子量ポリエチレングリコ−ル等のポリオキシアル
キレン類

【００１７】（２） アニオン性水溶性高分子 ・カルボキシビニルポリマ− ・カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセル
ロ−スカルシウム等の塩類 ・ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム等の塩類 ・アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アン
モニウム、アルギン酸トリエタノ−ルアミン等の塩類 ・トラガント ・メタアクリル酸、スチレンあるいはビニル形エ−テル
モノマ−等をアクリル酸と共重合したコポリマ−及びそ
の塩類

【００１８】（３） その他の水溶性高分子 ・ゼラチン等のポリペプチド ・グア−ガム ・アラビアゴム ・キチン、キトサン

【００１９】本発明の徐放性口腔内疾患治療剤では、口
腔内疾患治療に有効で繁用されるテトラサイクリン系抗
生物質が配合される。テトラサイクリン系抗生物質の具
体例としては以下のものが挙げられる。

【００２０】・オキシテトラサイクリン及びその塩類 ・クロルテトラサイクリン及びその塩類 ・テトラサイクリン及びその塩、または誘導体類 ・デメチルクロルテトラサイクリン及びその塩類 ・ドキシサイクリン及びその塩類 ・ミノサイクリン及びその塩類 ・メタサイクリン及びその塩類

【００２１】又、本発明においては、亜硫酸アルカリ金
属塩、亜硫酸水素アルカリ金属塩、ピロ亜硫酸アルカリ
金属塩のうち一種または二種以上のもの（亜硫酸アルカ
リ金属塩等）が用いられる。アルカリ金属塩としてはナ
トリウム塩、カリウム塩などが用いられ、特に好ましく
は亜硫酸ナトリウムが用いられる。

【００２２】亜硫酸アルカリ金属塩等の配合量は組成物
に対し、０．０１〜１０重量％が好ましく、特に好まし
くは０．１〜２．０重量％である。この配合量が０．０
１重量％未満の場合には、テトラサイクリン系抗生物質
及びその塩類の酸化分解物の生成を抑制することができ
ない。一方、１０重量％を越える場合には、組成物を溶
解した液から溶媒除去してフィルム製剤を作成する際、
亜硫酸アルカリ金属塩等の結晶が析出し、均一なフィル
ムが形成されない。

【００２３】本発明の徐放性口腔内疾患治療剤は、水に
分散、溶解したときのｐＨは７．０〜１１．０であるこ
とが必要であり、好ましくは８．０〜９．５の範囲であ
る。ｐＨが上記の範囲から外れると、テトラサイクリン
系抗生物質を安定に保持できない。

【００２４】本発明のｐＨをコントロールするｐＨ調整
剤としては、医薬上許容される酸、塩基物質であれば特
に限定するものではなくいずれもが必要に応じて使用で
き、例えば、塩酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、ホ
ウ酸、硫酸、炭酸塩、リン酸塩、アンモニア水、水酸化
ナトリウム、エタノ−ルアミン、ジエタノ−ルアミン、
トリエタノ−ルアミン、塩化ナトリウムなどが用いられ
る。

【００２５】さらに、本発明の治療剤中には、その他必
要に応じて各種添加剤を配合することができる。これら
の一例を挙げれば、以下の通りである。

【００２６】（１） 可塑剤 ポリエチレングリコ−ル（２００〜６０００）、グリセ
リン、プロピレングリコ−ル、１，３−ブチレングリコ
−ル、ソルビット、酸化エチレン・酸化プロピレン共重
合体、ジエチルフタレ−ト、ジブチルフタレ−ト、ブチ
ルフタリルブチルグリコレ−ト、エチレングリコ−ル、
ジプロピレングリコ−ル、トリアセチン、スパン型脂肪
酸ラウリン酸など。

【００２７】（２） 着色剤 タ−ル色素など。 （３） 矯味矯臭剤 天然または合成香料、サッカリン、クエン酸、フマ−ル
酸、メント−ル、ハッカ油、酒石酸、アスパルテ−ムな
ど。

【００２８】（４） 溶解調整剤 シェラック、ステアリン酸、パルミチン酸等の高級脂肪
酸、エチルセルロ−ス等の水不溶性高分子、オイドラギ
ッドＥ，Ｌ，Ｓ等のｐＨ感応性高分子、セタノ−ル等の
高級アルコ−ル、ＨＬＢ１〜８の親油性界面活性剤、酸
化チタン等の無機粉体など。

【００２９】（５） 高分子架橋化剤 安全性や使用感の良さからマグネシウム、カルシウム、
バリウム、亜鉛、銅、鉄、アルミニウム、スズ等の二価
以上の無機または有機金属塩が好ましい。

【００３０】本発明の治療剤の形状は、適用部位により
適宜決定される。例えば、歯周ポケットまたは歯周部に
挿入する場合、形状はフィルム状、シ−ト状または棒状
が好ましく、歯髄に挿入する場合は棒状が好ましい。

【００３１】又、治療剤の大きさは、患部の大きさ、状
態により決定されるが、通常ポケット挿入用には、幅
０．５〜２．０ｍｍ、長さ３〜１５ｍｍ、厚さ０．０２
〜１．２ｍｍのものが一般的である。一方、歯髄挿入用
には、幅０．１〜１．５ｍｍ、長さ０．５〜５ｍｍ、厚
さ０．０２〜１．０ｍｍのものが挙げられる。

【００３２】尚、本発明の治療剤は湿式法により製造す
ることができる。すなわち、組成物を溶解した溶液を流
延、溶媒除去後キュアリングすることにより、所望の形
状及び厚さを有するフィルム状またはシ−ト状の製剤が
得られる。

【００３３】

【発明の効果】本発明の徐放性口腔内疾患治療剤によれ
ば、違和感が少なく基剤を歯周ポケット底部まで確実に
到達させることができ、しかも、従来は長期の経時安定
性の確保が困難であることから配合が難しかった、きわ
めて有用な口腔内疾患治療薬であるテトラサイクリン系
抗生物質が安定化配合されていることから、長時間にわ
たって局所的に薬効を発現せしめることが可能となり、
歯周疾患の根本的な治療薬を実現できる。同様に、急
性、慢性の歯髄炎等の他の口腔内疾患に対しても、テト
ラサイクリン系抗生物質を炎症部位等に確実に投与で
き、しかも徐放的に放出できるので、歯髄炎等の治療に
有用である。

【００３４】

【実施例】

実施例１及び比較例１〜３ 比較例１ １４０ｇの水に以下の各成分を徐々に加え撹拌して溶解
した。 ポリビニルピロリドン 6.8g ポリアクリル酸ナトリウム 1.0g ポリアクリル酸 1.0g プロピレングリコ−ル 1.0g 塩酸テトラサイクリン 0.2g

【００３５】一夜静置して脱泡したのち清浄なガラス板
に流延し、ドクタ−ナイフを用いて均一な厚さとし、風
乾後４０℃で強制乾燥して厚さが３００μｍのフィルム
状の口腔内疾患治療剤を得た。尚、このフィルム状製剤
２５ｍｇを水１００ｍｌに溶かしｐＨを測定するとき、
ｐＨは６．４であった。

【００３６】比較例２ １４０ｇの水に以下の各成分を徐々に加え撹拌して溶解
した。 ポリビニルピロリドン 6.8g ポリアクリル酸ナトリウム 1.0g ポリアクリル酸 1.0g プロピレングリコ−ル 1.0g 塩酸テトラサイクリン 0.2g

【００３７】さらにこの溶液に１０％水酸化ナトリウム
溶液を適量添加し、撹拌、溶解したのち、比較例１と同
様の手順によりフィルム状口腔内疾患治療剤を作成し
た。このフィルム状製剤のｐＨは８．５であった。

【００３８】比較例３ １４０ｇの水に以下の各成分を徐々に加え撹拌して溶解
した。 ポリビニルピロリドン 6.77g ポリアクリル酸ナトリウム 1.0g ポリアクリル酸 1.0g プロピレングリコ−ル 1.0g 塩酸テトラサイクリン 0.2g 亜硫酸ナトリウム 0.03g

【００３９】比較例１と同様の手順によりフィルム状口
腔内疾患治療剤を作成した。このフィルム状製剤のｐＨ
は６．６であった。

【００４０】実施例１ １４０ｇの水に以下の各成分を徐々に加え撹拌して溶解
した。 ポリビニルピロリドン 6.77g ポリアクリル酸ナトリウム 1.0g ポリアクリル酸 1.0g プロピレングリコ−ル 1.0g 塩酸テトラサイクリン 0.2g 亜硫酸ナトリウム 0.03g

【００４１】さらにこの溶液に１０％水酸化ナトリウム
溶液を適量添加し、撹拌、溶解し、比較例１と同様の手
順によりフィルム状口腔内疾患治療剤を作成した。この
フィルム状製剤のｐＨは８．４であった。

【００４２】実験例１ 比較例１，２，３及び実施例１で得た製剤を４０℃・７
５％条件下において６ヶ月保存した後、水に溶かし水溶
液中の塩酸テトラサイクリンを高速液体クロマトグラフ
ィで定量した。又、製剤の外観変化について評価し、こ
れらの結果を表１に示した。

【００４３】（１） 塩酸テトラサイクリン量の評価法 ◎：塩酸テトラサイクリン含量（保存後塩酸テトラサイ
クリン測定含量／製造直後塩酸テトラサイクリン測定含
量）％が９０％以上 ○：同じく８０％以上９０％未満 △：同じく７０％以上８０％未満 ×：同じく７０％未満

【００４４】（２） 外観変化 ◎：変化なし（黄色） ○：わずかに変化あり △：変化あり（褐色） ×：著しく変化あり（黒褐色）

【００４５】

【表１】 塩酸テトラサイクリン量 外観変化 比較例１ × △ 比較例２ △ × 比較例３ △ ○ 実施例１ ◎ ◎

【００４６】亜硫酸ナトリウムを添加した製剤（ｐＨ未
調整）及びｐＨを７．０〜１１．０に調整した製剤（亜
硫酸ナトリウム無添加）において、４０℃・７５％、６
ヶ月保存後の塩酸テトラサイクリンの安定性の向上が認
められたが、まだ不十分であった。

【００４７】又、亜硫酸ナトリウムを添加した製剤の保
存後の外観変化はわずかであったが、ｐＨを７．０〜１
１．０に調整した製剤の保存後の外観変化は顕著で黒褐
色に変化した。

【００４８】これに対して、亜硫酸ナトリウムを添加
し、かつｐＨを７．０〜１１．０に調整した製剤におい
ては、４０℃・７５％、６ヶ月保存後の塩酸テトラサイ
クリンの安定性が向上し、かつ保存後の外観変化はなか
った。

【００４９】比較例４〜６及び実施例２〜５ 後記表２に示した組成のフィルム状口腔内疾患治療剤
を、比較例１と同様の手順により作成した。但し、フィ
ルム状製剤のｐＨが所定のｐＨとなるように、調製時に
１０％水酸化ナトリウム溶液を適量添加した。

【００５０】実験例２ これらについて、実験１と同様の評価を行い、フィルム
状製剤溶解液中の塩酸ミノサイクリンを高速液体クロマ
トグラフィで定量すると共に、外観変化の観察を行っ
た。結果は、後記表３に示した。

【００５１】（１） 塩酸ミノサイクリン量の評価法 ◎：塩酸ミノサイクリン含量（保存後塩酸ミノサイクリ
ン測定含量／製造直後塩酸ミノサイクリン測定含量）％
が９０％以上 ○：同じく８０％以上９０％未満 △：同じく７０％以上８０％未満 ×：同じく７０％未満

【００５２】（２） 外観変化 ◎：変化なし（黄色） ○：わずかに変化あり △：変化あり（褐色） ×：著しく変化あり（黒褐色）

【００５３】アスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナト
リウムは、いずれも抗酸化作用を有するが、亜硫酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム
を添加したフィルム状製剤においては、アスコルビン
酸、没食子酸プロピルを添加したフィルム状製剤より
も、４０℃・７５％、６ヶ月保存後の塩酸ミノサイクリ
ンの安定性が向上した。これは、塩酸ミノサイクリンの
酸化分解物の生成が、亜硫酸イオンの抗酸化作用により
特異的に抑制されるためと考えられる。

【００５４】

【表２】 比 較 例 実 施 例 No. ４ ５ ６ ２ ３ ４ ５ 組成wt％： ポリビニルアルコ−ル 48.0 48.0 48.0 48.0 48.0 46.4 48.0 カルボキシメチル 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 セルロ−スナトリウム メチルセルロ−ス 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 プロピレングリコ−ル 9.6 9.6 9.6 9.6 9.6 9.6 9.6 塩酸ミノサイクリン 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 塩化マグネシウム 0.4 − − − − − − アスコルビン酸 − 0.4 − − − − − 没食子酸プロピル − − 0.4 − − − − 亜硫酸ナトリウム − − − 0.4 − − − 亜硫酸水素ナトリウム − − − − 0.4 2.0 − ピロ亜硫酸ナトリウム − − − − − − 0.4 計(％) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 性状： 膜 厚(μm) 300 300 300 300 300 300 300 pH(フィルム製剤) 7.8 8.3 7.9 8.8 8.5 8.0 8.2 評価： 塩酸ミノサイクリン量 △ △ △ ◎ ○ ◎ ○ 外観変化 ○ ○ ○ ◎ ○ ◎ ◎

【００５５】比較例７〜８及び実施例６〜８ 以下に示した組成のフィルム状口腔内疾患治療剤を、比
較例１と同様の手順により作成した。

【００５６】 ポリビニルアルコ−ル 10.2 ヒドロキシエチルセルロ−ス 42.9 ヒドロキシプロピルセルロ−ス 5.0 ポリアクリル酸ナトリウム 7.8 カルボキシビニルポリマ− 12.0 プロピレングリコ−ル 19.0 無水亜硫酸ナトリウム 1.0 酢酸ヒドロコルチゾン 0.1 塩酸ミノサイクリン 2.0 計 100.0 ％

【００５７】但し、フィルム状製剤のｐＨが所定のｐＨ
となるように、調製時に１０％水酸化ナトリウム溶液を
適量添加した。

【００５８】実験例３ 比較例７〜８、実施例６〜８について実験例２と同様の
評価を行い（後記表４）、フィルム状製剤溶解液中の塩
酸ミノサイクリンを高速液体クロマトグラフィで定量す
ると共に、外観変化の観察を行った。結果は、後記表５
に示した。

【００５９】フィルム状製剤のｐＨが７．０〜１１．０
の範囲で、４０℃・７５％、６ヶ月保存後の塩酸ミノサ
イクリンの安定性及び外観変化の抑制に向上が認められ
た。ｐＨ７．０未満の場合には、塩酸ミノサイクリンの
分解物であるエピ体の生成が促進される。又、ｐＨ１
１．０を越える場合には、塩酸ミノサイクリンの酸化分
解物の生成が促進される。

【００６０】

【表３】 比較例 実 施 例 比較例 No. ７ ６ ７ ８ ８ 性状： 膜 厚(μm) 300 300 300 300 300 pH(フィルム製剤) 5.8 7.1 8.3 9.8 12.2 評価： 塩酸ミノサイクリン量 △ ○ ◎ ◎ × 外観変化 ○ ◎ ◎ ○ △

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/34 Ｂ 7433−4Ｃ Ｃ 7433−4Ｃ 47/36 Ｂ 7433−4Ｃ Ｃ 7433−4Ｃ 47/38 Ｂ 7433−4Ｃ Ｃ 7433−4Ｃ 47/42 Ｂ 7433−4Ｃ Ｃ 7433−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水溶性高分子を基剤としたフィルム状又
   はシ−ト状の製剤であって、 （ａ） テトラサイクリン系抗生物質またはその医薬上
   許容される塩、及び （ｂ） 亜硫酸アルカリ金属塩、亜硫酸水素アルカリ金
   属塩、ピロ亜硫酸アルカリ金属塩から選ばれる１種また
   は２種以上 を含有し、かつｐＨが７．０〜１１．０の範囲である事
   を特徴とする徐放性口腔内疾患治療剤。