DE602004001209T2

DE602004001209T2 - Schnell wirkende pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE602004001209T2
Application number: DE602004001209T
Authority: DE
Inventors: Christer Nyström; Susanne Bredenberg
Original assignee: Orexo AB
Current assignee: Orexo AB
Priority date: 2003-01-31
Filing date: 2004-01-15
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2024-01-16
Also published as: ES2270335T7; WO2004067004A1; CA2512559A1; EP1587514A1; CY1106154T1; NZ541167A; AU2004208644B2; US20060216352A1; PL378051A1; EP1587514B3; NO20053277L; AU2004208644A1; PL211224B1; DE602004001209T3; EP1587514B1; ES2270335T3; JP2006516616A; KR20050096950A; NO20053277D0; RU2345791C2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine rasch wirkende pharmazeutische Zusammensetzung zur sublingualen oder intranasalen Verabreichung eines pharmazeutischen Mittels, ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung und die Verwendung einer derartigen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung akuter Störungen.
Hintergrund der Erfindung
Akute und/oder schwere Störungen sind eine häufige Ursache einer Notfallbehandlung oder Krankenhauseinlieferung. Eine der häufigsten Störungen dieser Art ist akuter oder Durchbruchschmerz. Bei Krebspatienten wird Schmerz üblicherweise mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) und Opiaten allein oder in Kombination behandelt. Patienten mit ein Opioid erfordernden Krebsschmerzen erhalten üblicherweise Opiate mit langsamer Freisetzung (Morphin mit langsamer Freisetzung oder Ketobemidon oder transdermales Fentanyl). Ein charakteristisches Kennzeichen von Krebsschmerz sind Perioden einer inadäquaten Analgesie (Durchbruchschmerz). Sehr häufig beruhen Sie auf erhöhter physischer Aktivität des Patienten. Jedoch verursacht eine Behandlung von Durchbruchschmerz durch die Verabreichung erhöhter zeitabhängiger Dosen langwirkender Analgetika nachteilige Nebenwirkungen, wie übermäßige Sedierung, Übelkeit und Verstopfung.
Andere Störungen und Zustände, die eine schnellwirkende Behandlung erfordern, sind beispielsweise ein Lungenödem, gastroösophagealer Reflux, Schlaflosigkeit und Nephrolithiasis.
Die derzeit verfügbaren oralen, rektalen, intranasalen oder sublingualen Formulierungen weisen relativ lange Wirkungseinsatzzeiten oder unberechenbare Absorptionseigenschaften auf, die zur Kontrolle akuter Störungen nicht gut geeignet sind.
Zustände von akutem operativem/postoperativem oder traumatischem/posttraumatischem Schmerz sowie Schmerz aufgrund einer schweren Erkrankung (beispielsweise Myokardinfarkt, Nephrolithiasis und dgl.) werden üblicherweise mit Opioidanalgetika behandelt, die parenteral (durch intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung) verabreicht werden, um ein rasches Einsetzen der Analgesie zu erhalten. In derartigen Fällen sind orale Alternativen mit raschem Einsetzen von beträchtlichem therapeutischem Interesse. Ferner ist zur Behandlung anderer akuter Störungen die Bereitstellung schnellwirkender therapeutischer Zusammensetzungen, die oral oder auf intranasalem Weg statt parenteral oder rektal verabreicht werden können, von beträchtlichem Interesse.
Jedoch sind viele pharmazeutisch aktive Mittel, die für eine orale Verabreichung vorteilhaft wären, zum Schlucken nicht geeignet. Sie können beispielsweise durch die Gastrointestinalflüssigkeiten inaktiviert werden, wegen geringer Löslichkeit im wässrigen Medium geringe Wirkung aufweisen oder für Metabolisierung durch gastrointestinale Enzyme hoch empfänglich sein und schlechte Absorptionseigenschaften, was beispielsweise für Peptidhormone gilt, aufweisen. Es ist daher günstiger, eine Anordnung zu treffen, dass die aktive Komponente über die Schleimhautmembranen der Mund- oder Nasenhöhle aufgenommen wird. Für die Mundhöhle ist der am stärksten bevorzugte Verabreichungsweg der sublinguale Weg. Bei dieser Verabreichung wird eine Dosierungseinheit der pharmazeutischen Zusammensetzung unter der Zunge platziert und die aktive Komponente wird durch die umgebenden Schleimhautmembranen absorbiert. Jedoch ist bei diesem Verabreichungsweg das Risiko, dass der Patient die Medikation durch Schlucken von Speichel schluckt, bekannt.
Zur Behandlung von akutem Schmerz kann Fentanyl, N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)-propioanilid, oder eines von dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzen verwendet werden. Diese Verbindung ist ein Opioidagonist und sie teilt viele der pharmakodynamischen Wirkungen von Opiaten, wie Morphin und Meperidin. Jedoch zeigt Fentanyl im Vergleich zu diesen Opiaten eine geringe hypnotische Aktivität, es induziert selten eine Histaminfreisetzung und die Atemdepression ist kurzlebiger. Fentanyl ist für intravenöse, intrabukkale (Pastillen-transmukosal) und transdermale Verabreichung kommerziell erhältlich.
Nach einer parenteralen Verabreichung von Fentanyl ist die analgetische Wirkung rascher einsetzend und länger als die von Morphin und Meperidin. Das Einsetzen der Analgesie nach i.v. Verabreichung ist schnell. Der Spitzenwert der Analgesie wird innerhalb weniger Minuten erhalten. Nach transbuckaler Verabreichung durch eine Pastille ist der Verbrauch der Pastille üblicherweise innerhalb von 30 min vollständig und Spitzenplasmakonzentrationen treten nach etwa 20 min gemäß der Beschreibung bei beispielsweise Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90 (8), S. 611-616, auf. Eine Analgesie ist innerhalb von 5-15 min offensichtlich und sie erreicht einen Spitzenwert bei etwa 20-25 min. Während dies eine Verbesserung gegenüber einer oralen Verabreichung zur gastrointestinalen Aufnahme ist, wäre ein rascheres Einset zen einer Analgesie von wesentlichem Vorteil für den Patienten. Ferner werden wesentliche Mengen von durch eine Pastille verabreichtem Fentanyl durch den Patienten geschluckt. Dies ist nicht günstig und führt zur Verabreichung von übermäßigen Mengen des Arzneistoffs, was zu Nebenwirkungen führen kann.
Aufgaben der Erfindung
Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung der Behandlung akuter Störungen durch perorale oder intranasale Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Mittel auf eine Weise, die zu pharmakologisch wirksamen Plasmaspiegeln des Mittels oder der Mittel innerhalb eines kurzen Zeitraums nach der Verabreichung führt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für diesen Zweck geeignet ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung eines Medikaments zur sublingualen oder intranasalen Verabreichung, das eine physiologisch wirksame Dosis von mindestens einer pharmazeutisch aktiven Verbindung enthält, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung akuter Störungen.
Beschreibung der Zeichnung
Die einzige Figur der Zeichnung zeigt das Ergebnis eines Tests der Bioadhäsionsfestigkeit einer Zusammensetzung ge mäß der Erfindung. Sie ist ein Diagramm, das die maximale Zugfestigkeit gegen die Konzentration zeigt.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der Erfindung umfasst die perorale Behandlung akuter Störungen die sublinguale Verabreichung eines bestimmten Gemischs, das eine pharmakologisch wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Mittel umfasst. Das Mittel oder die Mittel werden sublingual in Kombination mit einer die Bioadhäsion und/oder Mukoadhäsion fördernden Verbindung verabreicht. In gleicher Weise ist die gleiche Zusammensetzung auch zur intranasalen Verabreichung verwendbar.
Ferner wird gemäß der Erfindung auch eine pharmazeutische Einzeldosiszusammensetzung zur sublingualen oder intranasalen Verabreichung, die eine pharmakologisch wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Mittel umfasst, bereitgestellt. Die Zusammensetzung enthält auch eine die Bioadhäsion oder Mukoadhäsion fördernde Verbindung. Diese Zusammensetzung verringert eine unberechenbare Arzneistoffabsorption über geschluckten Speichel und sie ermöglicht die Verabreichung kleiner Mengen des Mittels oder der Mittel. Daher verringert sie das Risiko von Nebenwirkungen und die Variation der therapeutischen Antwort bei einem Patienten sowie zwischen Patienten wesentlich. Dadurch wird das Risiko einer Arzneistoffansammlung verringert, was die pharmazeutische Zubereitung zur wiederholten Dosierung bei an akuten Störungen leidenden Patienten gut geeignet macht.
Die Menge eines aktiven Mittels oder von aktiven Mitteln, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung enthalten ist, hängt offensichtlich von einer Zahl von Faktoren ab, die von dem behandelnden Arzt beurteilt werden sollen. Von diesen Faktoren können das spezielle verwendete Mittel und die Art der zu behandelnden Störung, der medizinische Status des Patienten und andere genannt werden.
Wenn Fentanyl zur Behandlung von akutem oder Durchbruchschmerz verwendet wird, sollte die Zusammensetzung der Erfindung 0,05 bis 20 Gew.-% an Fentanyl oder einem von dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzen enthalten. Noch günstiger enthalten die Zusammensetzungen 0,05 bis 5 Gew.-% an Fentanyl und insbesondere 0,1 bis 1 Gew.-%. Der Gehalt kann auch als die Fentanylmenge in einer Dosiseinheit der Zusammensetzung, beispielsweise einer Tablette, ausgedrückt werden. In diesem Falle sollte eine Dosiseinheit 0,025 bis 10 mg und vorzugsweise 0,05 bis 2 mg Fentanyl enthalten. Wenn das Fentanyl in der Form eines Salzes verwendet wird, sollten diese Prozentangaben und Mengen entsprechend neu berechnet werden.
Ferner umfasst die sublinguale oder intranasale Zusammensetzung gemäß der Erfindung ein bestimmtes Gemisch von einer oder mehreren bioadhäsiven und/oder mukoadhäsiven Trägersubstanzen, die mit dem pharmazeutisch aktiven Mittel oder den pharmazeutisch aktiven Mitteln in einer feinteiligen Form beschichtet sind. Gemäß der Erfindung sind die Trägersubstanz oder Trägersubstanzen in Wasser unlöslich oder kaum löslich. Der Ausdruck "geordnetes Gemisch" bedeutet, dass er die Verwendung einer feinteiligen Qualität eines Wirkstoffs bzw. von Wirkstoffen, die mit gröberen Streckmittelteilchen innig gemischt sind, bezeichnet. Dann sind die feinen Arzneistoffteilchen im wesentlichen als primäre Teilchen auf der Oberfläche der Streckmittel(träger)teilchen befestigt. Auch können in diesem Zusammenhang Ausdrücke wie "interaktives Gemisch" oder "adhäsives Gemisch" austauschbar verwendet werden.
Vorzugsweise wird die Zusammensetzung gemäß der Erfindung durch Verwendung einer Variante der Technologie zur Formulierung von sich rasch auflösenden Zusammensetzungen eines geordneten Gemischs gemäß der Offenbarung im europäischen Patent EP 0 324 725 formuliert. In diesen Zusammensetzungen bedeckt der Arzneistoff in einem fein dispergierten Zustand die Oberfläche von wesentlich größeren wasserlöslichen Trägerteilchen. Derartige Zusammensetzungen zerfallen rasch in Wasser, wodurch deren Gehalt an mikroskopischen Arzneistoffteilchen dispergiert wird.
Die Auflösung eines feinteiligen Arzneistoffs ausgehend von geordneten Gemischen wurde bisher mit der Verwendung löslicher Träger in Verbindung gebracht. Dieser Ansatz ist durch eine rasche Auflösung des Trägers, wodurch die feinen Arzneistoffteilchen schnell freigesetzt werden, gekennzeichnet. Diese Arzneistoffteilchen, die nun als diskrete Einheiten präsentiert werden, lösen sich aufgrund günstiger Hydrodynamik rasch auf. Dieser Ansatz war bisher auf die Verwendung großer Volumina einer auflösenden Flüssigkeit beschränkt. Es war klar, dass nur, wenn Arzneistoffteilchen in größere Volumina einer auflösenden Flüssigkeit freigesetzt werden, die Auflösung nicht durch ein Sättigungsphänomen oder ungünstige Hydrodynamik behindert wird.
Jedoch wurde in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 00/16750 die Verwendung geordneter Gemische mit löslichen Trägern zur sublingualen Verabreichung angewandt. Trotz des beschränkten Volumens einer auflösenden Flüssigkeit (Speichel) in der Mundhöhle wurde ermittelt, dass eine rasche Auflösung und anschließende Arzneistoffaufnahme erreicht werden konnte. Es wurde nun unerwarteterweise realisiert, dass auch unlösliche oder kaum lösliche Träger mit dem gleichen Ergebnis verwendet werden können. Es wird angenommen, dass die optimale Exposition diskreter Arznei stoffteilchen (d.h. in einer nicht-agglomerierten Form) auf der Oberfläche der gröberen Trägerteilchen einen bestimmenden Faktor für die rasche Auflösung darstellt. Da der Arzneistoff auf der Oberfläche der Haupttablettenkomponente positioniert ist, ergibt die große Oberfläche, die an der Auflösung beteiligt ist, eine rasche Auflösung trotz der Tatsache, dass diese Arzneistoffteilchen vor der Auflösung von dem unlöslichen Träger nicht freigesetzt werden. Daher kann eine Auflösung auch von an einem Träger befestigten Arzneistoffteilchen rasch stattfinden, sofern der Arzneistoff in sehr feinteiliger Form ist und als diskrete, nicht-agglomerierte Einheiten vorhanden ist. Eine andere Vorbedingung besteht darin, dass der Arzneistoff in geringen Anteilen verwendet wird. Vorzugsweise sollte die Dosis weniger als 10 mg und noch besser weniger als 2 mg betragen.
Ein Vorteil bei unlöslichen Trägern gegenüber löslichen Trägern ist deren verbesserte Tendenz, nach der Beschichtung mit einer feineren, bio/mukoadhäsiven Komponente an der Schleimhaut zu haften. Es wurde ermittelt, dass sich ein löslicher Träger bald nach der Verabreichung aufzulösen beginnt und dadurch die Mukoadhäsion abnimmt. Ein mit bioadhäsiven Teilchen beschichteter unlöslicher Träger bleibt andererseits an der Schleimhaut über einen längeren Zeitraum befestigt und es ergibt sich folglich eine verbesserte Mukoadhäsion. Dies ist in Beispiel 1 weiter erklärt.
Ein die Bioadhäsion und/oder Mukoadhäsion förderndes Mittel wird zusätzlich zu den Trägerteilchen gemäß der Erfindung gegeben. Das die Bioadhäsion und/oder Mukoadhäsion fördernde Mittel bewirkt eine Adhäsion des aktiven Mittels oder der aktiven Mittel an der Mund- oder Nasenschleimhaut und kann ferner Eigenschaften zur Quellung und Expansion in Kontakt mit Wasser besitzen. Das die Bio/Mukoadhäsion för dernde Mittel muss dann auf der Oberfläche der Trägerteilchen vorhanden sein.
Der Ausdruck "Mukoadhäsion" soll die Adhäsion an Schleimhautmembranen, die von Schleim bedeckt sind, wie die in der Mundhöhle, bedeuten, während der Ausdruck "Bioadhäsion" die Adhäsion an biologischen Oberflächen allgemeiner, die nicht von Schleim bedeckte Schleimhautmembranen umfassen, bezeichnen soll. Diese Ausdrücke überlappen sich generell als Definitionen und sie können austauschbar verwendet werden, obwohl der Ausdruck "bioadhäsiv" einen etwas weiteren Umfang hat. In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen dienen die zwei Ausdrücke dem gleichen Zweck im Hinblick auf die Aufgaben der Erfindung und dies wurde durch die Verwendung des gemeinsamen Ausdrucks "Bio/Mukoadhäsion" ausgedrückt.
Günstigerweise enthalten die Trägerteilchen 0,1 bis 40 Gew.-% der Bio/Mukoadhäsion fördernden Verbindung, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung. In der Praxis wurde ermittelt, dass Gehalte unter 1 Gew.-% eine unzureichende bio/mukoadhäsive Wirkung ergeben. Der bevorzugte Bereich des Gehalts an dem die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittel ist 2 bis 25 Gew.-%.
Vorzugsweise ist das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel eine Polymersubstanz, vorzugsweise eine Substanz mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von über 5000 (Massemittel). Der Hydratationsgrad der Mucosa-Adhäsionsförderungsmittel-Grenzfläche ist bei der Entwicklung bio/mukoadhäsiver Kräfte von Bedeutung. Daher ist das Initiieren der Bio/Mukoadhäsion um so schneller, je schneller das Quellen des Polymers ist. Die Hydratation bioadhäsiver Verbindungen macht sie auch als Absorptionsverstärker gemäß der Erfindung verwendbar.
Vorzugsweise beträgt die Trägerteilchengröße weniger als 750 μm und noch besser 5 bis 500 μm. Obwohl Teilchengrößen außerhalb des angegebenen Bereichs verwendet werden können, ergeben sich praktische Schwierigkeiten, wenn pharmazeutische Zubereitungen aus Teilchen mit derartigen Größen formuliert werden. Der verwendete Träger kann jede Substanz umfassen, die pharmazeutisch akzeptabel ist, in Wasser unlöslich oder kaum löslich ist und die in zur Einarbeitung eines die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittels passende Teilchen formuliert werden kann. Eine Zahl derartiger Substanzen ist dem Fachmann geläufig. Als geeignete Beispiele können Polymere, wie Cellulosen (beispielsweise mikrokristalline Cellulose), Cellulosederivate, Stärke, Stärkederivate, vernetzte Polymere auf der Basis von beispielsweise Stärke, Cellulose und Polyvinylpyrrolidon, genannt werden. Ferner können anorganische Salze, wie Calciumphosphat, Dicalciumphosphathydrat, Dicalciumphosphatdihydrat, Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat und Bariumsulfat, verwendet werden. Gemische oder co-verarbeitete Qualitäten der oben genannten Materialien können ebenfalls verwendet werden.
Gemäß einem speziell bevorzugten Aspekt der Erfindung kann der Träger auch Fragmentierungsverhalten besitzen. Fragmentierungsverhalten bedeutet, dass der Träger in gewissem Maße ein sprödes Material ist, das ohne weiteres zerkleinert oder zerbrochen wird, wenn eine pharmazeutische Zusammensetzung, von der er einen Teil bildet, zu Tabletten kompaktiert wird. Diese Wirkung ist besonders deutlich, wenn das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel auch als Disintegrationsmittel dient. Dicalciumphosphate wurden als eine Fragmentierung fördernde Mittel besonders geeignet ermittelt.
Die Zugabe eines pharmazeutisch akzeptablen grenzflächen aktiven Mittels zur Zusammensetzung ist ebenfalls ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung. Die erhöhte Benetzungswirkung des grenzflächenaktiven Mittels erhöht die Benetzung der Trägerteilchen, was zu einem schnelleren Initiieren der Bio/Mukoadhäsion führt. Das grenzflächenaktive Mittel sollte in einer fein zerteilten Form und in innigem Gemisch mit dem aktiven Mittel oder den aktiven Mitteln sein. Die Menge eines grenzflächenaktiven Mittels sollte 0,5 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-% der Zusammensetzung betragen.
Als Beispiele für geeignete grenzflächenaktive Mittel können Natriumlaurylsulfat, Polysorbate, Gallensäuresalze und Gemische dieser genannt werden.
Eine Vielzahl einschlägig bekannter Polymere kann als die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel verwendet werden. Zusätzlich zu deren polymerer Natur ist deren Fähigkeit zum Quellen wichtig. Andererseits ist es auch wichtig, dass sie in Wasser im wesentlichen unlöslich sind. Ihr Quellfaktor, bezogen auf das Volumen, bei Inkontaktbringen mit Wasser oder Speichel sollte vorzugsweise mindestens 10 betragen, während ein Faktor von mindestens 20 günstiger ist. Beispiele für derartige, die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel umfassen Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Methylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC); Stärkederivate, wie mäßig vernetzte Stärke; Acrylpolymere, wie Carbomer und dessen Derivate (Polycarbophyl, Carbopol^® und dgl.); Polyethylenoxid (PEO); Chitosan (Poly(D-glucosamin)); natürliche Polymere, wie Gelatine, Natriumalginat, Pektin; Skleroglucan; Xanthangummi; Guargummi; Poly-co-(methylvinylether/maleinsäureanhydrid); und Croscarmellose. Kombinationen von zwei oder mehreren bio/mukoadhäsiven Polymeren können ebenfalls verwendet werden. Allgemeiner kann jedes physiologisch akzeptable Mittel, das bio/mukoadhäsive Eigenschaften zeigt, erfolgreich zur Einarbeitung in den Träger verwendet werden. Die Bio/Mukoadhäsionsfähigkeit kann in vitro, beispielsweise gemäß G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release, Bioact. Mat., 16: 420, 1989, bestimmt werden.
Einige geeignete kommerzielle Quellen für repräsentative bio/mukoadhäsive Polymere umfassen:

Carbopol^® Acrylic Copolymer – BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;
HPMC – Dow Chemical Co., Midland), MI, USA;
NEC (Natrosol) – Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;
HPC (Klucel^®) – Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC – Hercules Inc. Wilmington, DE., USA;
PEO – Aldrich Chemicals, USA;
Natriumalginat – Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
Pektin – BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-Sol^® (modifizierter Cellulosegummi mit hoher Quellbarkeit) – FMC Corp., USA;
Actigum – Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Frankreich;
Satiaxane – Sanofi BioIndustries, Paris, Frankreich;
Gantrez^® – ISP, Mailand, Italien;
Chitosan – Sigma, St. Louis, MS, USA.

Abhängig von der Art und dem Anteil des verwendeten, die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittels kann die Rate und Intensität der Bio/Mukoadhäsion variiert werden. Gemäß einem der bevorzugten Aspekte der Erfindung sind Substanzen mit hohem und raschem Quellvermögen bevorzugt.
Damit die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in passender Weise funktioniert, wenn ein die Bio/Mukoadhäsion förderndes Mittel zu dieser gegeben wird, muss dieses Mittel an den Oberflächen der Trägerteilchen positioniert sein. Das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel kann dann auf mehrere Weisen zu den Trägerteilchen gemischt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine feinteilige Qualität des die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittels zusammen mit dem groben Träger über einen ausreichenden Zeitraum, um ein geordnetes Gemisch, wobei die feineren Teilchen als diskrete Primärteilchen, die an den Oberflächen der Trägerteilchen befestigt sind, existieren, zu produzieren, gemischt. Daher wird das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel auf die gleiche Weise wie die aktive Verbindung gemäß der Beschreibung im europäischen Patent 0 324 725 eingemischt.
Das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel weist günstigerweise eine Teilchengröße zwischen 1 und 100 μm auf. Wenn die Teilchen dieses Mittels mit den Trägerteilchen unter Bildung eines geordneten Gemischs gemischt werden sollen, liegen deren Größe im unteren Teil des Größenintervalls und günstigerweise dann unter 10 μm.
Die Erfindung ist insbesondere auf die Verabreichung von Arzneimitteln gerichtet, die zur Behandlung medizinischer Zustände, bei denen eine rasche und vorübergehende Wirkung gewünscht wird, wie Schmerz, Schlaflosigkeit, allergische Zustände und Lungenödem, verwendet werden. Als nichtbeschränkende Beispiele derartiger Arzneimittel können Morphin (Analgetikum), Fentanyl (Analgetikum), Alfentanyl (Analgetikum), Sufentanyl (Analgetikum), Buprenorphin (Analgetikum), Pizotifen (Analgetikum), Sumatriptan (Analgetikum), Indomethacin (Analgetikum), Sulindac (Analgetikum), Diclofenac (Analgetikum), Ketorolac (Analgetikum), Piroxicam (Analgetikum), Tenoxicam (Analgetikum), Ibuprofen (Analgetikum), Naproxen (Analgetikum), Ketoprofen (Analge tikum), Butazolidin (Analgetikum), Phenylbutazon (Analgetikum), Diazepam (Schlaflosigkeit), Oxazepam (Schlaflosigkeit), Zopiclon (Schlaflosigkeit), Zolpidem (Schlaflosigkeit), Propiomazin (Schlaflosigkeit), Valeriana (Schlaflosigkeit), Levomepromazin (Schlaflosigkeit), Cyclizin (Allergie), Cetirizin (Allergie), Terfenadin (Allergie), Acrivastin (Allergie), Fexofenadin (Allergie) und Furosemid (Diuretikum) genannt werden.
Weitere Arzneimittel, die aus einer verstärkten Absorption Vorteile ziehen und für medizinische Zwecke, bei denen ein rasches Einsetzen der Wirkung erwünscht ist, verwendet werden können, umfassen ohne beschränkende Absicht, verschiedene Peptide und Enzyme, wie atriale natriuretische Peptide (ANP, ANF, Auriculin) (Diuretika), natriuretische Peptide des Hirns (Diuretika), Plättchenaggregationsinhibitoren (Antikoagulantien), Streptokinase (Antikoagulantium), Heparin (Antikoagulantium), Urokinase (Antikoagulantium), Renininhibitoren (Hypertonie), Insulin (Antidiabetikum) und ein Schlaf induzierendes Peptid (Schlaflosigkeit).
Weitere Beispiele für Arzneistoffe, bei denen das Einwirken von Magensäure vermieden werden sollte und bei denen das Schlucken von aktiven Arzneistoff enthaltendem Speichel mittels der bio/mukoadhäsiven Eigenschaften der vorliegenden Formulierungen minimiert werden kann, umfassen ohne beschränkende Absicht Benzimidazolderivate, die als H⁺-, K⁺- und ATPase-Inhibitoren (Magensäureverringerung) verwendet werden, wie Omeprazol, Pantoprazol, Perprazol und Lansoprazol. Andere H⁺-, K⁺- und ATPase-Inhibitoren umfassen Allylisothiocyanat, Trifluorperazid, Noliniumbromid, RP 40749 und Fenoctimin.
Die Erfindung ist insbesondere zur Verabreichung von Fentanyl und dessen pharmakologisch akzeptablen Salzen, wie dem Citrat oder Maleat, die in Wasser nicht ohne weiteres löslich sind, geeignet. Die Teilchen von Fentanyl oder einem Salz desselben weisen günstigerweise eine maximale Teilchengröße von etwa 24 μm auf, sind jedoch vorzugsweise nicht größer als etwa 10 μm. Die Haftung von Fentanyl an den Trägerteilchen wird beispielsweise durch trockenes Mischen der Bestandteile während eines Zeitraums ausreichender Länge bewirkt. Dieser Zeitraum kann entsprechend der verwendeten Mischeinrichtung variieren. Ein Fachmann hat keine Schwierigkeiten, durch Experimentieren eine geeignete Mischdauer für eine gegebene Kombination von einer aktiven Substanz, einem die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittel und einem Träger unter Verwendung einer speziellen Mischeinrichtung zu bestimmen.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung umfasst die Einarbeitung eines Disintegrationsmittels in die Zusammensetzung der Erfindung. Ein derartiges Mittel beschleunigt die Dispersion der Trägerteilchen. Beispiele für Disintegrationsmittel gemäß der Erfindung umfassen vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylstärke, natürliche Stärke, mikrokristalline Cellulose, Cellulosegummi und Gemische dieser. Ein bevorzugter Gehalt an dem Disintegrationsmittel beträgt 1 bis 10 % der Zusammensetzung. Wie ersichtlich ist, überlappen die Definitionen des Disintegrationsmittels und des die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittels in gewisser Weise und es kann günstig sein, dass beide Funktionen von der gleichen Substanz bedient werden. Es ist jedoch wichtig, festzustellen, dass diese zwei Kategorien von Streckmitteln nicht äquivalent sind und es wirksam funktionierende Disintegrationsmittel gibt, die keine bio/mukoadhäsiven Eigenschaften besitzen, und umgekehrt.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten geordneten Gemische können als solche zur intranasalen Verabrei chung verwendet werden. Normalerweise wird das Pulvergemisch dann in die Nasenhöhle mittels einer Art einer Zufuhrvorrichtung insuffliert. Das geordnete Gemisch kann auch in verschiedene Arten pharmazeutischer Zubereitungen, die zur sublingualen Verabreichung geplant sind, eingearbeitet werden. Ungeachtet der für die Zubereitung gegebenen Form ist es wichtig, dass die Zubereitung im wesentlichen frei von Wasser ist, da deren die Bio/Mukoadhäsion fördernder Charakter aus der praktisch unmittelbaren Hydratation bei Inkontaktbringen mit Wasser oder Speichel resultiert. Eine vorzeitige Hydratation würde die die Bio/Mukoadhäsion fördernden Eigenschaften drastisch verringern und zu einer vorzeitigen Auflösung der aktiven Substanz führen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung für den bevorzugten sublingualen Verabreichungsweg kann durch Kombination eines im vorhergehenden genannten geordneten Gemischs mit herkömmlichen pharmazeutischen Additiven und Streckmitteln, die auf dem Gebiet für sublinguale Zubereitungen verwendet werden, erhalten werden. Geeignete Formulierungsverfahren sind dem Fachmann geläufig; siehe beispielsweise Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Band 1, 2. Auflage, H. A. Lieberman et al., Hrsg., Marcel Dekker, New York und Basel 1989, S. 354-356, und dort angegebene Literatur. Geeignete Additive umfassen zusätzliche Trägermittel, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Disintegrationsmittel, Aromatisierungsmittel und Farbstoffe.
Daher stellt die Erfindung eine Dosierungsform bereit, die leicht und kostengünstig herzustellen ist, eine rasche Freisetzung der aktiven Substanz ermöglicht, eine rasche Aufnahme des aktiven Mittels oder der aktiven Mittel durch die Mund- oder Nasenschleimhaut fördert und die Aufnahme von sonst schlecht löslichen Substanzen, wie Peptiden, verstärkt. Die Verwendung einer niedrigen Dosis eines aktiven Mittels wird bereitgestellt, wobei diese eine kurze Wirkdauer unterstützt, während sie ein wiederholtes Dosierungsprogramm für Patienten, die eine Behandlung wiederkehrender akuter Störungen benötigen, ermöglicht.
Die Erfindung wird nun detaillierter unter Bezug auf Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Materialien
Dibasisches Calciumphosphatdihydrat (DCP) (Emcompress, Edward Mendell Co, Inc, USA) mit niedriger Wasserlöslichkeit und Mannit (granulierte Qualität, Roquette, Frankreich) mit hoher Wasserlöslichkeit wurden als nicht-bioadhäsive Trägermaterialien bei der Herstellung geordneter Gemische verwendet. Eine Größenfraktion von 180-355 μm für jedes Material wurde durch trockenes Sieben erhalten (Retsch, Deutschland).
Vernetztes Carboxymethylcellulose-natrium (Ac-Di-Sol, FMC, Cork, Irland) wurde in einer fein zerteilten Form, die ein Material mit mukoadhäsiven/bioadhäsiven Eigenschaften darstellt, verwendet. Die Größenfraktion feiner Teilchen von Ac-Di-Sol wurde durch Mahlen in einem Mörsermahlwerk (Retsch, Deutschland) und anschließende Luftklassierung (100 MZR, Alpine, Deutschland) erhalten.
Primäre Eigenschaften von Testmaterialien
Alle Pulver wurden bei 40 % relativer Luftfeuchtigkeit und Raumtemperatur während mindestens 48 h vor der Charakterisierung und dem Mischen gelagert. Die äußere Oberfläche der gröberen Größenfraktionen (180-355 μm) von Mannit und DCP wurde unter Verwendung von Friedrich-Permeametrie (n = 3) Eriksson et al., 1990) bestimmt. Blaine-Permeametrie wurde zur Bestimmung der äußeren Oberfläche des Ac-Di-Sol-Pulvers verwendet (Alderborn et al. 1985) (Tabelle 1).
Herstellung geordneter/interaktiver Gemische
Gemahlenes Ac-Di-Sol (Tabelle 1) wurde zu Mannit oder DCP (beide 180-355 μm) in variierenden Anteilen gegeben, wobei verschiedene Konzentrationen von Ac-Di-Sol erhalten wurden. Die Pulver wurden in Glastiegel in einem 2-1-Turbula-Mischer (W. A. Bachofen AG, Basel, Schweiz) mit 120 rpm 24 h gemischt. Das Mischen wurde gemäß früheren Untersuchungen (Westerberg 1992, Sundell-Bredenberg und Nyströn 2001) durchgeführt und die Gemischhomogenität wurde optisch festgestellt.
Messungen der bioadhäsiven/mukoadhäsiven Eigenschaften
Materialien und Eigenschaften der Schleimhaut
Frischer Schweinedarm wurde in einem Schlachthaus gewonnen (Swedish Meat AB, Uppsala, Schweden) und frisch verwendet oder eingefroren, bis er erforderlich war. Vor der Verwendung wurde der gefrorene Darm in Pufferlösung bei 4 °C über Nacht aufgetaut. Die verwendete Pufferlösung war Krebs-Ringer Bicarbonat (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Deutschland) mit einem pH-Wert von 7,4.
Zum Testen der Qualität der Schleimschicht und der Wirkung einer Handhabung der Mucosa wurden mehrere Gewebeprüflinge mit Alcain Blue, teilweise gemäß dem Verfahren von Corne et al. (1974) angefärbt. Sowohl frische als auch gefrorene Gewebe wurden dann 2 h in TRIS(TRIZMAHydrochlorid, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Deutschland)-gepufferter Saccharoselösung (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Deutschland) mit Alcain Blue 8 GX (Certistain, Merck, Deutschland) (1 mg/ml) eingeweicht. Die Gewebe wurden in TRIS/Saccharosepuffer gespült und optisch untersucht. Bei der Beurteilung der Qualität der Schleimschicht und der Wirkung einer Handhabung des Gewebes wurde festgestellt, dass weder der Auftauprozess (in Pufferlösung bei 4 °C) noch eine Handhabung die Qualität der Schleimhaut beeinflussten, d.h. die Schleimschicht intakt blieb, und daher wurden sowohl frische als auch gefrorene Schleimhaut in dieser Untersuchung verwendet.
Adhäsionstest
Ein Ta-HDi-Texture Analyser (Stable Micro Systems, Haslemere, UK) mit einer 5-kg-Lastzelle und damit verbundener Software wurde für die Bioadhäsionsuntersuchungen verwendet. Der Schweinedarm wurde in Stücke von etwa 2 cm² geschnitten und in eine Gewebehalterung gesetzt. Die Pulvergemische [unter Verwendung von doppelseitigem Klebeband (Scotch, 3M Svenska AB, Sollentuna, Schweden)] wurden an der oberen Probe befestigt. Die Applikation der Pulvergemische wurde durch Eintauchen der Probe in ein Pulverbad durchgeführt und danach wurde die Probe zur Entfernung eines etwaigen Überschusses leicht geschüttelt, um eine Monoschicht der Teilchen zu erreichen, was visuell validiert wurde. Nach Verteilen von 30 μl Puffer mit einer Pipette auf der Schleimhaut zur Standardisierung der Hydratation wurde das untersuchte Material mit der Schleimhaut unter einer Kraft von 0,5 N über 30 s in Kontakt gebracht. Die Probe wurde dann mit einer konstanten Geschwindigkeit von 0,1 mm/s hochgehoben und die Ablösekraft wurde als Funktion der Verschiebung aufgezeichnet. Die Ablösekraft wurde mit einer Samplingrate von 25 Messungen/Sekunde während des gesamten Messzyklus gemessen. Die aufgezeichnete Maximalkraft, d.h. die Bruchkraft, wurde unter Verwendung der Computersoftware Texture Expert Exceed (Stable Microsystems, Haslemere, UK) bestimmt. Die Zugfestigkeit (N/cm²) wurde durch Division der Ablösekraft durch die Probenfläche erhalten.
Ergebnisse im Hinblick auf die Verwendung geordneter/interaktiver Gemische (Addition feiner bioadhäsiver Teilchen) zur Erhöhung der bioadhäsiven Eigenschaften eines Trägermaterials
Wirkung der Menge einer bioadhäsiven/mukoadhäsiven Komponente
Die Zugfestigkeit zwischen der Schleimhaut und den nicht-bioadhäsiven Trägerteilchen war verbessert (p < 0,0001), wenn das grobe DCP oder Mannit mit dem AC-Di-Sol feiner Teilchengröße gemischt wurde (1). Die bioadhäsiven Eigenschaften verbesserten sich (p < 0,05) anfangs mit Erhöhungen der Konzentration von Ac-Di-Sol.
Geordnete Gemische von DCP, die die zwei höchsten Konzentrationen von Ac-Di-Sol (28,2 und 39,3 % (Gew/Gew)) enthielten, ergaben signifikant höhere (p < 0,05) Werte für die Zugfestigkeit als für Pulver von reinem Ac-Di-Sol (1). Diese Wirkung wurde jedoch bei Mannit enthaltenden Gemischen nicht beobachtet (p > 0,1), wahrscheinlich wegen der höheren Wasserlöslichkeit von Mannit, was im folgenden diskutiert ist. Wie in 1 ersichtlich ist, ist die Zunahme der bioadhäsiven Festigkeit bis zu einer bestimmten Menge von zugesetztem Ac-Di-Sol signifikant (p < 0,01). Wenn die Menge etwa 20 % (Gew/Gew) überstieg, erfolgte eine signifikante Zunahme (p > 0,1) der Zugfestigkeit.
Wirkung der Trägerlöslichkeit
DCP-Gemische waren signifikant stärker (p < 0,02) bioadhä siv (sie wiesen höhere Zugfestigkeit als Mannitgemische auf). Dies kann eine Folge der höheren Wasserlöslichkeit von Mannit sein. Daher kann ein Bruchteil der Mannitgemische durch gelöste periphere Bereiche der interaktiven Gemische und nicht vollständig durch die Schleimschicht gegangen sein. Tabelle 1. Primäre Eigenschaften von Testmaterialien. Mittelwerte. (± Standardabweichung)

^a Messung mit einem Helium-Pyknometer (AccuPyc 1330 Pycnometer, Micromeritics, USA) (n = 3).
^b Messung mit einem Friedrich-Permeameter (Eriksson et al. 1990) oder Blaine-Permeameter (Alderborn et al. 1985) (n = 3).

Folgerungen
Die Zugfestigkeit zwischen der Schleimhaut und den gröberen Mannit- oder DCP-Pulvern war verbessert (p < 0,0001), wenn diese mit dem feinteiligen Ac-Di-Sol gemischt waren. Dies zeigt, dass die Addition von Materialien mit einer höheren Adhäsionstendenz die Adhäsion eines anderen, weniger bioadhäsiven Materials, wie der Trägermaterialien, erhöht. Die Verwendung interaktiver Gemische von bioadhäsiven Pulvern mit wasserunlöslichen Trägern statt mit wasserlöslichen Trägern ist in unerwarteter Weise hervorragend, insbesondere mit einem Anteil nahe einer einteiligen Oberflächenbedeckung. Daher wird gefolgert, dass derartige interaktive Gemische unter Verwendung kaum löslicher Träger ein interessantes Formulierungswerkzeug bei der Entwicklung bioadhäsiver Formulierungen, wie Formulierungen mit sofortiger Freisetzung, zur sublingualen Verabreichung sind.
Beispiel 2. Herstellung einer rasch disintegrierenden Tablette mit die Bio/Mukoadhäsion fördernden Eigenschaften
Eine Charge von 1000 Tabletten wurde aus den im folgenden angegebenen Zusammensetzungen produziert: 82,5 g dibasisches Calciumphosphatdihydrat (DCP) mit einer Teilchengröße von etwa 250-450 μm wurden mit 500 mg mikronisiertem Fentanyl über einen Zeitraum von 50 h gemischt. Das gebildete Gemisch wurde mit 10,0 g mikronisiertem Natriumalginat (die Bio/Mukoadhäsion förderndes Mittel) über einen Zeitraum von 5 h gemischt. Danach wurden 5,0 g Avidel^® Ph 101 (als Bindemittel wirkend) und 2,0 g Ac-Di-Sol^® (modifizierter Cellulosegummi, der als effektives Disintegrationsmittel wirkt) 60 min gemischt. Das gebildete Gemisch wurde mit 0,5 g Magnesiumstearat (Gleitmittel) 2 min gemischt und die fertige Tablettenmasse wurde dann zu Tabletten mit einem Kompaktierungsdruck von 200 MPa kompaktiert, wobei jede Tablette ein Gewicht von 100 mg aufwies und 0,5 mg Fentanyl enthielt.
Beispiel 3. Herstellung von rasch disintegrierenden Tabletten zur Verabreichung von artialem natriuretischem Peptid (ANP)
Rasch disintegrierende Tabletten mit bio/mukoadhäsiven Eigenschaften, die zusätzlich die Absorption großer Moleküle bei sublingualer Verabreichung erhöhen, wurden gemäß Beispiel 2 hergestellt, wobei jede Tablette 0,7 mg ANP enthielt. Jedoch war in dieser Zusammensetzung das Natriumalginat entfernt und die Zugabe von Ac-Di-Sol^® auf 5,0 erhöht, wobei dies nun als sowohl disintegrierende als auch bioadhäsive Komponente wirkte. Die Tabletten zeigten eine raschen Freisetzung von ANP und eine erhöhte Aufnahme von ANP durch die Mundschleimhaut im Vergleich zu herkömmlichen peroralen Formulierungen. Die Zubereitung kann zur Behandlung eines Lungenödems verwendet werden.
Beispiel 4. Herstellung von rasch disintegrierenden Tabletten zur Verabreichung von Omeprazol
Rasch disintegrierende Tabletten mit bio/mukoadhäsiven Eigenschaften zur sublingualen Verabreichung wurden gemäß Beispiel 3 hergestellt, wobei jede Tablette 10 mg Omeprazol enthielt. Die Tabletten zeigten eine rasche Freisetzung von Omeprazol und eine erhöhte Aufnahme von Omeprazol über die Mundschleimhaut sowie ein verringertes Schlucken vom Omeprazol im Speichel im Vergleich zu herkömmlichen oralen Formulierungen. Die Zubereitung kann zur Behandlung von gastroösophagealem Reflux verwendet werden.
Beispiel 5. Herstellung eines intranasalen Pulvers von atrialem natriuretischem Peptid (ANP)
Geordnete Gemische mit bio/mukoadhäsiven Eigenschaften zur intranasalen Verabreichung wurden gemäß Beispiel 2 hergestellt, wobei jedes Dosierungsvolumen des Pulvergemischs 0,7 mg ANP enthielt. Im Gegensatz zur Zusammensetzung von Beispiel 2 wurden keine Tabletten komprimiert und infolgedessen erfolgte keine Zugabe von Bindemittel (Avicel^® Ph 101), Disintegratiosmittel (Ac-Di-Sol^®) noch Gleitmittel (Magnesiumstearat). Nach Insufflation in die Nasenhöhle zeigte das Pulver eine rasche Auflösung von ANP und eine erhöhte Aufnahme von ANP durch die Nasenschleimhaut im Vergleich zu herkömmlichen peroralen Formulierungen. Die Zubereitung kann zur Behandlung eines Lungenödems verwendet werden.
In der vorhergehenden Beschreibung wurde die vorliegende Erfindung unter Bezug auf verschiedene Beispiele und bevorzugte Ausführungsformen beschrieben. Jedoch ist es für einen Fachmann klar, dass der Umfang der Erfindung nicht auf diese Beispiele und Ausführungsformen beschränkt ist und dass weitere Modifikationen und Variationen ohne Abweichen von der erfinderischen Idee möglich sind. Der Umfang der Erfindung ist daher nur durch die angehängten Ansprüche beschränkt.
Literaturverweise

Alderborn, G., Pasanen, K., Nyström, C. (1985) Studies on direct compression of tablets. XI. Characterization of particle fragmentation during compaction by permeametry measurements of tablets. Int. J. Pharm. 23: 79-86
Come, S. J., Morrisey, S. M., Woods, R. J. (1974) A method for the quantitative estimation of gastric barrier mucus. J. Physiol. 242: 116P-117P
Eriksson, M., Nyström, C., Alderborn, G. (1990) Evaluation of a permeametry technique for surface area measurements of coarse particulate materials. Int. J. Pharm. 63: 189-199
Sundell-Bredenberg, S., Nyström, C. (2001) The possibility of achieving an interactive mixture with high dose homogeneity containing an extremely low proportion of a micronised drug. Eur. J. Pharm. Sci. 12: 285-295
Westerberg, M. (1992) Studies on ordered mixtures for fast release and dissolution of drugs with low aqueous solubility. Ph.D. Thesis. Uppsala University, Reprocentralen, HSC, Uppsala, Sweden

Claims

Pharmazeutisch Zusammensetzung zur Behandlung akuter Störungen durch sublinguale oder intranasale Verabreichung, umfassend ein im wesentlichen wasserfreies geordnetes Gemisch aus Mikroteilchen von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Mittel, die an den Oberflächen von Trägerteilchen haften, wobei die Teilchen im wesentlichen größer als die Mikroteilchen sind und in Wasser unlöslich oder kaum löslich sind, und einem die Bioadhäsion und/oder Mukoadhäsion fördernden Mittel, das an der Oberfläche der Trägerteilchen haftet.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Mikroteilchen des aktiven Mittels oder der aktiven Mittel auf Massebasis einen mittleren Durchmesser von weniger als 10 μm aufweisen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der mittlere Siebdurchmesser der Trägerteilchen weniger als 750 μm, vorzugsweise dann 50 bis 500 μm beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Trägerteilchen ein sprödes Material umfassen, das, wenn es zusammengepresst wird, ohne weiteres fragmentiert.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Trägerteilchen 0,1 bis 40 Gew.-% an dem die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittel, vorzugsweise dann 2 bis 25 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel aus der Gruppe von vernetzten Polymeren, Acrylpolymeren, Cellulosederivaten, natürlichen Polymeren mit bio/mukoadhäsiven Eigenschaften und Gemischen derselben ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel aus der Gruppe von Cellulosederivaten, die Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose und modifizierten Cellulosegummi umfassen; Croscarmellose; modifizierter Stärke; Acrylpolymeren, die Carbomer und dessen Derivate umfassen; Polyethylenoxid; Chitosan; Gelatine; Natriumalginat; Pektin; Skleroglucan; Xanthangummi; Guargummi; Poly-co-(methylvinylether-maleinsäureanhydrid); und Gemischen derselben ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die ferner ein pharmazeutisch akzeptables grenzflächenaktives Mittel in einer fein dispergierten Form und in innigem Gemisch mit dem aktiven Mittel oder den aktiven Mitteln umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das grenzflächenaktive Mittel in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise dann 0,5 bis 3 Gew.-vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, wobei das grenzflächenaktive Mittel aus der Gruppe von Natriumlaurylsulfat, Polysorbaten, Gallensäuresalzen und Ge mischen derselben ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Trägerteilchen mindestens ein Material, das aus der Gruppe von pharmazeutisch akzeptablen Polymeren, pharmazeutisch akzeptablen anorganischen Salzen und Gemischen oder gemeinsam verarbeiteten Qualitäten dieser Materialien ausgewählt ist, umfassen.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die Trägerteilchen mindestens eines der Materialien, die aus der Gruppe von Cellulose, Cellulosederivaten, Stärke, Stärkederivaten, vernetzten Polymeren auf der Basis von Stärke oder Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon ausgewählt sind, umfassen.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das anorganische Salz aus der Gruppe von Calciumphosphat, Dicalciumphosphatdihydrat, Dicalciumphosphatdihydrat, Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat und Bariumsulfat ausgewählt ist.
Sublinguale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-13, wobei die Zusammensetzung mindestens ein pharmazeutisches, den Zerfall förderndes Mittel enthält, das die Dispersion der Trägerteilchen mit dem zugemischten aktiven Mittel oder den zugemischten Mitteln über die sublinguale Mukosa fördert.
Sublinguale Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das den Zerfall fördernde Mittel aus der Gruppe von vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylstärke, natürlicher Stärke, mikrokristalliner Cellulose, Cellulosegummi und Gemischen derselben ausgewählt ist.
Sublinguale Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15, wobei das den Zerfall fördernde Mittel in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel Fentanyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-17 zur Behandlung von akuten Störungen durch sublinguale Verabreichung.
Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Behandlung von akutem oder Durchbruchschmerz durch sublinguale Verabreichung von Fentanyl oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-13 oder 17 zur Behandlung von akuten Störungen durch intranasale Verabreichung.
Zusammensetzung nach Anspruch 20 zur Behandlung von akutem oder Durchbruchschmerz durch intranasale Verabreichung von Fentanyl oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben.
Verwendung einer im wesentlichen wasserfreien pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Mittel in der Form von Mikroteilchen, die an den Oberflächen von Trägerteilchen haften, die im wesentlichen größer als die Mikroteilchen sind und essentiell wasserunlöslich oder kaum wasserlöslich sind, und ein die Bioadhäsion und/oder Mukoadhäsion förderndes Mittel, das an der Oberfläche der Trägerteilchen haftet, enthält, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung akuter Störungen, wobei einem Individuum, das von der Störung betroffen ist, sublingual oder intranasal mindestens eine Dosiseinheit der Zusammensetzung verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel Fentanyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei das Fentanyl in einer Menge von 0,025 bis 10 mg, vorzugsweise dann 0,05 bis 2 mg, pro Dosiseinheit verabreicht wird.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung akuter Störungen, wobei einem Individuum, das von der Störung betroffen ist, sublingual oder intranasal mindestens eine Dosiseinheit der Zusammensetzung verabreicht wird.