ES2270335T7 - Composicion farmaceuta de efecto. - Google Patents

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Description

Composición farmacéutica de efecto rápido.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de acción rápida para la administración sublingual o intranasal de un agente farmacéutico, a un método para preparar tal composición, y al uso de tal composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos.
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Antecedentes de la invención
Los trastornos agudos y/o severos son causa común de tratamiento o de hospitalización de emergencia. Uno de los trastornos más comunes de este tipo es el dolor agudo o intenso. En pacientes de cáncer, el dolor es usualmente tratado con fármacos no esteroideos anti-inflamatorios (FNEAF) y opiáceos solos o en combinación. Los pacientes con dolor por cáncer que requieren opioides reciben por lo general opioides de liberación lenta (morfina o ketobemidona o fentanil intradérmico de lenta liberación). Una característica distintiva del dolor en el cáncer son los períodos de analgesia inadecuada (dolor intenso). Más a menudo estos son debidos a un incremento en la actividad física del paciente. Sin embargo, el tratamiento del dolor intenso mediante administración de dosis incrementadas dependientes del tiempo de analgésicos de larga duración causa efectos secundarios adversos tales como un exceso de sedación, náuseas, y estreñimiento.
Otros trastornos y afecciones que requieren un tratamiento de acción rápida son, por ejemplo, el edema pulmonar, reflujo gastroesofágico, insomnio y nefrolitiasis.
Las formulaciones orales, rectales, intranasales o sublinguales actualmente disponibles tienen tiempos de inicio relativamente largos o características irregulares de absorción que no son adecuados para controlar trastornos agudos.
Las afecciones de dolor agudo operativo/post-operativo o traumático/post-traumático así como el dolor debido a una enfermedad severa (p. ej infarto de miocardio, nefroliatisis, etc.) son por lo general tratadas con analgésicos opioides que son administrados parenteralmente (mediante administración intravenosa o intramuscular) para obtener un rápido inicio de analgesia. En tales casos, las alternativas orales de comienzo rápido son de interés terapéutico considerable. También para el tratamiento de otros trastornos agudos, es de considerable interés proporcionar composiciones terapéuticas de acción rápida que puedan ser administradas oralmente o vía intranasal en vez de parenteral o rectalmente.
Sin embargo, muchos agentes farmacéuticamente activos que serían ventajosos para administrarse oralmente no son adecuados para ser tragados. Pueden, por ejemplo, ser desactivados por los líquidos gastrointestinales, tener una acción lenta debido a una baja solubilidad en medio acuoso, o ser muy susceptibles al metabolismo por enzimas gastrointestinales y tener propiedades escasas de absorción, como es ejemplificado para las hormonas peptídicas. Por lo tanto es más preferible disponer para que el componente activo sea tomado por las membranas mucosas de la cavidad oral o nasal. Para la cavidad bucal, la vía más preferida de administración es por la ruta sublingual. En esta administración, una dosis unitaria de la composición farmacéutica es colocada bajo la lengua, y el componente activo es absorbido a través de las membranas mucosas circundantes. Sin embargo, con esta vía de administración, el riesgo de que el paciente trague el medicamento al tragar la saliva es bien conocido.
Para el tratamiento del dolor agudo puede usarse fentanil, N-(1-fenetil-4-piperidil)-propioanilida, o una de su sales farmacéuticamente aceptables. Este compuesto es un opioide agonista y comparte muchos de los efectos farmacodinámicos de los opiáceos como la morfina y la meperidina. Sin embargo, comparado con estos opiáceos, el fentanil exhibe poca actividad hipnótica, raramente induce liberación de histamina, y la depresión respiratoria es más efímera. El fentanil está disponible comercialmente para administración intravenosa, intrabucal (pastilla-transmucosal) e intradérmica.
Después de la administración parenteral del fentanil, la acción analgésica es más rápida y menos prolongada que la de la morfina y la meperidina. El inicio de la analgesia después de una administración i.v. es rápido. La analgesia máxima es obtenida en unos pocos minutos. Después de la administración intrabucal por una pastilla, el consumo de la pastilla es completo por lo general en 30 minutos y el máximo de las concentraciones plasmáticas aparece después de alrededor de 20 minutos, como descrito por p. ej. Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst, 1998, 90 (8), p. 611-616. La analgesia es aparente dentro de 5-15 minutos y alcanza su punto máximo alrededor de los 20-50 minutos. Mientras esto es una mejora sobre la administración oral para la absorción gastrointestinal, un inicio más rápido de la analgesia sería un beneficio sustancial para el paciente. Además, cantidades sustanciales de fentanil administrado por pastilla son tragadas por el paciente. Esto no es deseable y resulta en la administración de cantidades excesivas del fármaco, lo que puede dar lugar a efectos secundarios.
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Objetos de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar el tratamiento de trastornos agudos mediante administración vía oral o intranasal de al menos un agente farmacéuticamente activo en una manera que aumente los niveles farmacológicamente efectivos en plasma de dicho agente o agentes en corto tiempo después de su administración.
Es otro objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica conveniente para ese propósito.
Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método para hacer tal composición.
Es un objeto adicional de la invención proporcionar un uso de un medicamento para administración sublingual o intranasal conteniendo una dosis fisiológicamente eficaz de al menos un compuesto farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos.
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Descripción del dibujo
La única figura del dibujo muestra el resultado de un ensayo de la fuerza bioadherente de una composición de acuerdo a la invención. Es un diagrama que muestra el máximo de resistencia a la tracción contra la concentración.
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Resumen de la invención
De acuerdo a la invención, el tratamiento vía oral de trastornos agudos comprende la administración sublingual de una mezcla ordenada que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo. Dicho agente o agentes son administrados sublingualmente en combinación con un compuesto promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia. En la misma manera, la misma composición es también útil para la administración intranasal.
Además según la invención, se provee también una composición farmacéutica de dosis única para administración sublingual o intranasal, que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo. Dicha composición también contiene un compuesto promotor de la bioadherencia o la mucoadherencia. Esta composición reduce la absorción errática del fármaco por la saliva tragada y permite la administración de pequeñas cantidades de dicho agente o agentes. Por lo tanto, reduce considerablemente el riesgo de efectos secundarios y la variación intrapaciente así como interpaciente de la respuesta terapéutica. Así el riesgo de la acumulación del fármaco es reducido, haciendo la preparación farmacéutica apropiada para dosis repetidas en pacientes que sufren trastornos agudos.
La cantidad de agente o agentes activos contenidos en la composición farmacéutica de la invención es obviamente dependiente de un número de factores, que deben ser evaluados por el médico del tratamiento. Entre estos factores pueden ser mencionados el agente específico usado y el tipo de trastorno tratado, el estado médico del paciente, y otros.
Cuando se usa fentanil para el tratamiento del dolor agudo o intenso, la composición de la invención debería contener de 0,05 hasta 20 por ciento en peso de fentanil o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Más preferentemente, las composiciones contienen de 0,05 a 5 por ciento en peso de fentanil, y sobre todo de 0,1 a 1 por ciento en peso. Los contenidos también pueden ser expresados como la cantidad de fentanil en una dosis unitaria de la composición, como una pastilla. En este caso, una dosis unitaria debería contener de 0,025 a 10 mg, y preferentemente de 0,05 a 2 mg de fentanil. Cuando el fentanil es usado en forma de sal, estos porcentajes y cantidades deberían ser recalculados en consecuencia.
Aún más de acuerdo a la invención, la composición sublingual o intranasal comprende una mezcla ordenada de uno o más sustancias portadoras bioadherentes y/o mucoadherentes cubiertas con un agente o agentes farmacéuticamente activos en una forma particulada fina. Según la invención, la sustancia o sustancias portadora(s) son insolubles o poco solubles en agua y se definen a continuación. El término "mezcla ordenada" es utilizado para denotar el uso de una cualidad de partícula fina de el(los) ingrediente(s) activo(s) íntimamente mezclado con partículas excipientes más gruesas. Entonces, las partículas finas del fármaco se unen esencialmente como partículas principales en la superficie de las partículas excipientes (portadoras). También términos como "mezcla interactiva" "o mezcla adherente" pueden ser usados de modo intercambiable, en este contexto.
Se prefiere formular la composición según la invención por el uso de una variante tecnológica para la formulación de composiciones de mezclas ordenadas que se disuelven rápidamente revelada en la patente europea EP 0 324 725. En estas composiciones, el fármaco en un estado finamente dispersado cubre la superficie de partículas portadoras solubles en agua considerablemente mayores. Tales composiciones se desintegran rápidamente en agua, dispersándose así su contenido de partículas microscópicas del fármaco.
La disolución de un fármaco en partículas finas de mezclas ordenadas ha sido hasta ahora asociada con el uso de portadores solubles. Este enfoque se caracteriza por una disolución rápida del portador, liberando así rápidamente las partículas finas del fármaco. Estas partículas del fármaco, presentadas ahora como unidades discretas, se disolverán rápidamente, debido a la hidrodinámica favorable. Este enfoque ha sido previamente limitado por el uso de volúmenes grandes de fluido disolvente. Se ha entendido que es sólo cuando las partículas del fármaco son liberadas a volúmenes mayores del líquido disolvente que la disolución no es dificultada por el fenómeno de saturación o por una hidrodinámica desfavorable.
Sin embargo, en la solicitud PCT publicada No. WO 00/16750, el uso de mezclas ordenadas con portadores solubles ha sido aplicada a la administración sublingual. A pesar del volumen limitado del fluido disolvente (saliva) en la cavidad bucal se encontró que podría conseguirse una disolución rápida y el subsiguiente consumo del fármaco. Ha sido ahora, inesperadamente, percibido que también portadores insolubles o poco solubles pueden ser usados con el mismo resultado. Se cree que la exposición óptima de partículas discretas del fármaco (es decir, en una forma no aglomerada) en la superficie de las partículas más gruesas del portador representa un factor determinante para la disolución rápida. Ya que el fármaco se coloca en la superficie del componente principal de la pastilla, la gran área superficial que toma parte en la disolución dará una rápida disolución a pesar del hecho de que esas partículas de fármaco no son liberadas del portador insoluble, antes de la disolución. Así, la disolución puede tener lugar rápidamente también de partículas del fármaco unidas a un portador, mientras el fármaco esté en una forma particulada y se presente como unidades no aglomeradas discretas. Otro requisito previo es que el fármaco sea usado en proporciones bajas. Preferentemente la dosis debería ser menor que 10 mg y más preferentemente menor que 2 mg.
Una ventaja de los portadores insolubles sobre los portadores solubles es su tendencia mejorada de adherirse a la mucosa después de ser revestidos con un componente bio/mucoadherente más fino. Se ha encontrado que un portador soluble, después de su administración pronto empezará por disolverse y así la mucoadherencia disminuirá. Un portador insoluble cubierto con partículas bioadherentes, por otra parte, permanecerá unido a la mucosa durante un tiempo más largo y resultará en una mucoadherencia mejorada. Este se explica más adelante en el ejemplo 1.
El agente promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia es adicionalmente añadido a las partículas portadoras de acuerdo a la invención. El agente promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia es eficaz para hacer que el agente o agentes activo(s) se adhieran a la mucosa oral o nasal y puede, además, poseer propiedades para hincharse y expandirse en contacto con agua El agente promotor de bio/mucoadherencia debe estar presente entonces en la superficie de las partículas portadoras.
La expresión "mucoadherencia" pretende denotar una adherencia a las membranas mucosas que están cubiertas por mucosidad, como los de la cavidad bucal, mientras la expresión "bioadherencia" pretende denotar una adherencia a las superficies biológicas más en general, incluyendo las membranas mucosas que no están cubiertas por mucosidad. Estas expresiones generalmente se solapan como definiciones, y pueden por lo general usarse de modo intercambiable, aunque la expresión "bioadherente" tiene alcance un poco más amplio. En la presente especificación y en las reivindicaciones, las dos expresiones sirven al mismo objetivo en cuanto a los objetos de la invención, y esto ha sido expresado por el uso del término común "bio/mucoadherencia".
Apropiadamente las partículas portadoras contienen de 0,1 hasta un 40 por ciento en peso del compuesto promotor de bio/mucoadherencia, en base a la composición total. En la práctica, se ha encontrado que contenidos por debajo de 1 por ciento en peso tienen efecto insuficiente en la bio/mucoadherencia. El rango preferido del contenido del agente promotor de bio/mucoadherencia es de 2 a 25 por ciento en peso.
Se prefiere que el agente promotor de bio/mucoadherencia sea una sustancia polimérica, preferentemente una sustancia con un peso molecular medio por encima de 5,000 (peso promedio). El nivel de hidratación de la interfaz del agente promotor de adherencia a la mucosa es de importancia en el desarrollo de fuerzas bio/mucoadherentes. Por lo tanto, mientras más rápido sea el hinchamiento del polímero, más rápida es la iniciación de la bio/mucoadherencia. La hidratación de compuestos bioadherentes también los hace útiles como potenciadores de absorción según la invención.
Preferentemente, el tamaño de las partículas portadoras es menor que 750 \mum, y más preferentemente de 50 a 500 \mum. Aunque pueden usarse tamaños de partícula fuera del rango indicado, se experimentan dificultades prácticas al formular preparaciones farmacéuticas de partículas que tienen tales tamaños. El portador usado puede comprender cualquier sustancia que sea farmacéuticamente aceptable, que sea insoluble o poco soluble en agua, y que pueda ser formulada en partículas adecuadas para la incorporación del agente promotor de bio/mucoadherencia. Un número de tales sustancias son conocidas por los expertos en la técnica. Como ejemplos convenientes pueden ser mencionados polímeros como celulosas (p. ej, celulosa microcristalina), derivados de la celulosa, almidón, derivados del almidón, polímeros reticulados basados en p. ej almidón, celulosa y polivinilpirrolidona. Además, pueden ser usadas sales inorgánicas, como el fosfato bicálcico dihidratado. Mezclas o calidades co-procesadas de los materiales mencionados arriba también pueden ser usadas.
En concordancia con un aspecto particularmente preferido de la invención, el portador también posee un comportamiento de fragmentación. Por comportamiento de fragmentación se quiere decir que el portador es hasta cierto punto un material frágil que es fácilmente triturado o destrozado cuando una composición farmacéutica de la que forma parte es compactada en pastillas. Este efecto es especialmente pronunciado cuando el agente promotor de bio/mucoadherencia también sirve como un disgregante. Se ha encontrado que los fosfatos bicálcicos son particularmente adecuados como agentes promotores de fragmentación.
La adición de un surfactante farmacéuticamente aceptable a la composición es también un rasgo preferido de la invención. El efecto de incremento de la humidificación del surfactante mejora la humidificación de las partículas portadoras, lo cual resulta en una iniciación más rápida de la bio/mucoadherencia. El surfactante debería estar en una forma finamente dispersada e íntimamente mezclado con el agente o agentes activo(s). La cantidad de surfactante debería ser de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, y preferentemente de 0,5 a 3 por ciento en peso.
Como ejemplos de surfactantes adecuados pueden ser mencionados el lauril sulfato de sodio, los polisorbatos, sales del ácido biliar y mezclas de ellos.
Varios polímeros conocidos en la técnica pueden ser usados como agentes promotores de bio/mucoadherencia. Además de su naturaleza polimérica, su capacidad de hincharse es importante. Por otra parte, es también importante que sean sustancialmente insolubles en agua. Su factor de hinchamiento por volumen cuando es puesto en contacto con agua o saliva debería ser preferentemente de al menos 10, mientras un factor de al menos 20 es más preferido. Ejemplos de tales agentes promotores de bio/mucoadherencia incluyen derivados de la celulosa, como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxietil celulosa (HEC), hidroxipropil celulosa (HPC), metilcelulosa, etilhidroxietil celulosa, carboximetil celulosa y carboximetil celulosa sódica (NaCMC); derivados del almidón como almidones moderadamente reticulados; polímeros acrílicos como el carbómero y sus derivados (Polcarbophyl, Carbopol etc.); óxido de polietileno (OPE); quitosana (poli-(D-glucosamina)); polímeros naturales como la gelatina, alginato de sodio, pectina; escleroglucano; goma xantana; goma guar; poli co-(metilvinil éter/anhídrido maleico); y croscarmelosa. Combinaciones de dos o más polímeros bio/mucoadherentes pueden también ser usadas. Más generalmente, cualquier agente fisiológicamente aceptable que muestre características bio/mucoadherentes puede ser usado con éxito para ser incorporado al portador. La bio/mucoadherencia puede determinarse in vitro, p. ej según G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16: 420, 1989.
Algunas fuentes comerciales convenientes para polímeros biomucoadherentes representativos incluyen:
Carbopol ® copolímero acrílico -BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;
HPMC- Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;
HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;
OPE- Aldrich Chemicals, USA;
Alginato de Sodio, - Edward Mandell Co., Inc., armel, NY, USA;
Pectina- BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;
Ac-Di-Sol® (goma de celulosa modificada con alta hinchabilidad) - FMC Corp., USA;
Actigum, - Mero-Rousselot-Satia, Bauple, France;
Satiaxane - Sanofi Bioindustries, París, France;
Gantrez® - ISP, Milán, Italy;
Chitosan - Sigma, St Louis, MS, USA.
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En dependencia del tipo y la proporción del agente promotor de bio/mucoadherencia usado, la velocidad e intensidad de la bio/mucoadherencia puede ser variada. Según uno de los aspectos preferidos de la invención, son preferidas sustancias con una capacidad alta y rápida de hinchamiento.
Para que la composición farmacéutica de la invención funcione correctamente cuando se le adicione un agente promotor de bio/mucoadherencia, este agente debe ser colocado en las superficies de las partículas portadoras. El agente promotor de bio/mucoadherencia puede ser entonces mezclado a las partículas portadoras de varias formas. En una realización preferida de la invención, un agente promotor de bio/mucoadherencia con característica de partículas finas es mezclado junto con el portador más basto durante un tiempo suficiente para producir una mezcla ordenada, en donde las partículas más finas existen como partículas principales discretas adheridas a las superficies de las partículas portadoras. Así, el agente promotor de bio/mucoadherencia es mezclado del mismo modo que el compuesto activo descrito en la patente europea Nº 0 324 725.
Apropiadamente el agente promotor de bio/mucoadherencia tiene un tamaño de partícula entre 1 y 100 \mum. Cuando las partículas de este agente deben ser mezcladas con las partículas portadoras para formar una mezcla ordenada, sus tamaños caen dentro de la parte inferior del intervalo de tamaños, y apropiadamente su tamaño está entonces por debajo de 10 \mum.
La invención está particularmente dirigida a la administración de fármacos que son usados para el tratamiento de afecciones médicas en las que se desea un efecto rápido y transiente, como dolor, insomnio, condiciones alérgicas y edema pulmonar. Como ejemplos no limitantes de estos fármacos pueden ser mencionados la morfina (analgésico), fentanil (analgésico), alfentanil (analgésico), sufentanil (analgésico), buprenorfina (analgésico), pizotifeno (analgésico), sumatriptan (analgésico), indometacina (analgésico), sulindac (analgésico), diclofenac (analgésico), ketorolac (analgésico), piroxicam (analgésico), tenoxicam (analgésico), ibuprofeno (analgésico), naproxeno (analgésico), ketoprofeno (analgésico), butazolidina (analgésico), fenilbutazona (analgésico), diazepam (insomnio), oxazepam (insomnio), zopiclona (insomnio), zolpidem (insomnio), propiomazina (insomnio), valeriana (insomnio), levomepromazina (insomnio), ciclizina (alergia), cetirizina (alergia), terfenadina (alergia), acrivastina (alergia); fexofenadina (alergia) y furosemida (diurético).
Otros fármacos que se benefician de una absorción mejorada y que pueden ser usados para afecciones médicas en las que se desea un inicio rápido de la acción incluyen, sin limitación de ningún tipo, varios péptidos y enzimas, como los péptidos auriculares natriuréticos (PAN, ANF, auriculina) (diuréticos), péptidos natriuréticos del cerebro (diuréticos), inhibidores de la agregación de plaquetas (anticoagulantes), estreptoquinasa (anticoagulante), heparina (anticoagulante), uroquinasa (anticoagulante), inhibidores de la renina (hipertensión), insulina (antidiabético), y péptido inductor del sueño (insomnio).
Ejemplos adicionales de fármacos en donde la exposición al ácido gástrico tiene que ser evitada y en donde el tragado de saliva conteniendo fármaco activo puede ser reducido al mínimo por medio de las propiedades bio/mucoadherentes de las formulaciones presentes incluyen, sin limitación de ningún tipo, derivados de benzimidazol usados como inhibidores de H^{+}, K^{+} y de la ATPasa (reducción del ácido gástrico), como el omeprazol, pantoprazol, perprazol y lansoprazol. Otros inhibidores de H^{+}, K^{+} y de la ATPasa incluyen el alil isotiocianato, trifluorperazida, bromuro de nolinium, RP 40749 y la fenoctimina.
La invención es particularmente adecuada para la administración de fentanil y sus sales farmacológicamente aceptables, como el citrato o maleato, las cuales no son fácilmente solubles en agua. Las partículas de fentanil o las sales de él tendrán apropiadamente un tamaño de partícula máximo de aproximadamente 24 \mum, pero no será preferentemente mayor que 24 \mum. Se hace adherir el fentanil a las partículas portadoras p. ej. por mezcla seca de los ingredientes durante un período de tiempo suficiente. Este período de tiempo puede variar según el equipo de mezcla usado. Una persona experta en la técnica no tendrá ninguna dificultad en determinar por experimentación un tiempo de mezcla conveniente para una combinación dada de sustancia activa, agente promotor de bio/mucoadherencia y portador, al usar un equipo de mezcla particular.
Un aspecto preferido adicional de la invención comprende la incorporación de un agente disgregante en la composición de la invención. Dicho agente acelerará la dispersión de las partículas portadoras. Ejemplos de agentes disgregantes según la invención incluyen polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil almidón, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa y mezclas de éstos. Un contenido preferido de agente disgregante es 1% a 10% de la composición. Como puede verse, las definiciones de agente disgregante y agente promotor de bio/mucoadherencia se solapan algo, y puede preferirse que ambas funciones sean servidas por la misma sustancia. Sin embargo, es importante notar que estas dos categorías de excipientes no son equivalentes, y hay disgregantes que funcionan eficazmente que no poseen propiedades bio/mucoadherentes, y viceversa.
Las mezclas ordenadas preparadas de acuerdo con la invención presente pueden ser usadas como tales para administración intranasal. Normalmente la mezcla en polvo es luego insuflada a la cavidad nasal con la ayuda de algún tipo de dispositivo de administración. La mezcla ordenada también puede ser incorporada a varias clases de preparaciones farmacéuticas destinadas para administración sublingual. Independientemente de la forma dada a la preparación, es importante que la preparación esté esencialmente libre de agua, ya que su carácter promotor de bio/mucoadherencia resulta de su hidratación prácticamente instantánea cuando es puesto en contacto con agua o saliva. Una hidratación prematura disminuiría drásticamente las propiedades promotoras de mucoadherencia y daría lugar a una disolución prematura de la sustancia activa.
Una composición farmacéutica para la administración preferida por vía sublingual puede ser obtenida combinando una mezcla ordenada antes mencionada con aditivos y excipientes farmacéuticos convencionales usados en la técnica para preparaciones sublinguales. Los métodos de formulación apropiados son conocidos por los expertos en la técnica; ver, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman HA et al.; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, p. 354-356, y literatura citada allí. Los aditivos convenientes comprenden agentes portadores adicionales, conservantes, lubricantes, agentes deslizantes, disgregantes, aromas, y colorantes.
Así, la invención proporciona una forma de dosificación que es de fabricación fácil y barata, permite una rápida liberación de la sustancia activa, promueve una absorción rápida del agente o agentes activo(s) a través de la mucosa oral o nasal, e mejora la absorción de sustancias de otro modo poco solubles, como péptidos. El uso de una dosis baja de agente activo se proporciona para apoyar una duración corta de acción permitiendo al tiempo un esquema de dosificación repetida para pacientes que requieren tratamiento para trastornos agudos recurrentes.
La invención será ahora ilustrada más detalladamente en cuanto a ejemplos.
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Ejemplo 1 Materiales
Se usaron fosfato bicálcico dihidratado (PCD) (Emcompress, Edward Mendell Co, Inc, USA) con baja solubilidad acuosa y Manitol (calidad granulada, Roquette, Francia) con una alta solubilidad acuosa como materiales portadores no bioadherentes en la preparación de mezclas ordenadas. Una fracción de tamaño de 180-355 \mum para cada material fue obtenida por tamizado seco (Retsch, Alemania).
Sodio carboximetil celulosa reticulada (Ac-Di-Sol, FMC, Corcho, Irlanda) se usó en una forma dividida fina para representar un material con propiedades mucoadherentes/bioadherentes. La fracción de tamaño de partícula fina de Ac-Di-Sol fue obtenida moliendo en un mortero (Retsch, Alemania) seguido de una clasificación por aire (100 MZR, Alpine, Alemania).
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Caracterización principal de los materiales de ensayo
Todos los polvos fueron almacenados a 40% de humedad relativa y temperatura ambiente, durante al menos 48 horas antes de la caracterización y la mezcla. El área superficial externa de las fracciones de tamaño más grueso (180-355 \mum) del Manitol y PCD fue determinada usando permeametría de Friedrich (n=3) (Eriksson et al., 1990). La permeametría de Blaine fue usada para determinar el área de superficie externa del polvo de Ac-Di- de Sol (Alderborn et al., 1985) (Tabla 1).
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Preparación de mezclas interactivas/ordenadas
Ac-Di-Sol molido (Tabla 1) fue añadido a Manitol o PCD (ambos 180-355 \mum) en variadas proporciones para obtener diferentes concentraciones de Ac-Di-Sol. Los polvos fueron mezclados en jarras de vidrio en un mezclador Turbula de 2 L (W.A. Bachofen AG, Basilea, Suiza) a 120 rpm durante 24 horas. La mezcla fue realizada de acuerdo con estudios anteriores (Westerberg 1992; Sundell-Bredenberg y Nyströn 2001) y la homogeneidad de la mezcla fue visualmente confirmada.
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Medidas de las propiedades bioadherentes/mucoadherentes Materiales y caracterización de la mucosa
Se recogió intestino fresco de cerdo en un matadero (Swedish Meat AB, Uppsala, Suecia) y se usó fresco o fue congelado hasta que fuera requerido. Antes de su uso, el intestino congelado fue descongelado en solución buffer a 4ºC durante toda la noche. La solución buffer usada fue bicarbonato Krebs-Ringer (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Alemania) con un pH de 7.4.
Para probar la calidad de la capa de mucosidad y el efecto del manejo de la mucosa, varios especímenes de tejido fueron coloreados con azul Alcain, en parte según el método de Corne et al I (1974). Tanto los tejidos frescos como congelados fueron entonces empapados durante dos horas en una solución de sacarosa tamponada con TRIS (TRIZMAHydrochloride, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Alemania) almacenado (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Alemania) con azul Alcian 8 GX, (Certistain, Merck, Alemania) (1 mg/ml). Los tejidos fueron enjuagados en buffer de TRIS/sacarosa y estudiados visualmente. Al evaluar la calidad de la capa de mucosidad y el efecto de manejar el tejido, se notó que ni el proceso de descongelación (en solución buffer a 4ºC) ni el manejo afectaron la calidad de la mucosa, es decir, la capa de mucosidad permaneció intacta, y en consecuencia tanto la mucosa fresca como congelada fueron usadas en este estudio.
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Ensayo de Adherencia
Un analizador de textura TA-HDi (Sistemas Micro Estables, Haslemere, Reino Unido) con una célula de carga de 5 kg y software asociado fue usado para los estudios de bioadherencia. El intestino de cerdo fue cortado en pedazos de aproximadamente 2 cm^{2} y colocado en un soporte de tejidos. Las mezclas en polvo [usando cintas de doble lado (Scotch, 3M Svenska AB, Sollentuna, Suecia)] fueron unidas a la sonda superior. La aplicación de las mezclas en polvo fue realizada sumergiendo la sonda en un lecho de polvo y después la sonda fue suavemente sacudida para quitar cualquier exceso, a fin de conseguir una monocapa de partículas, la cual fue validada visualmente. Después de extender 30 \mul de buffer con una pipeta sobre la mucosa para estandarizar la hidratación, el material estudiado fue puesto en contacto con la mucosa bajo una fuerza de 0,5 N por más de 30 segundos. La sonda fue entonces levantada a una velocidad constante de 0,1 mm/s y la fuerza de separación fue registrada como una función del desplazamiento. La fuerza de separación fue medida con una velocidad de muestreo de 25 mediciones/segundo en todo el ciclo de medición. La máxima fuerza controlada, es decir la fuerza de fractura, fue determinada usando el software informático Texture Expert Exceed (Stable Microsystems, Haslemere, Reino Unido). La tensión de tracción (N/cm2) fue obtenida dividiendo la fuerza de separación por el área de la sonda.
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Resultados en cuanto al uso de mezclas ordenadas/interactivas (adición de partículas finas bioadherentes) para aumentar las propiedades bioadherentes de un material portador Efecto de la cantidad de componente bioadherente/mucoadherente
La fuerza de tracción entre la mucosa y las partículas portadoras no bioadherentes fue mejorada (p 0,0001) cuando el PCD o el Manitol grueso fueron mezclados con el tamaño fino de partícula de Ac-Di-Sol (Fig. 1). Las propiedades bioadherentes mejoraron (p 0,05) inicialmente con aumentos en la concentración de Ac-Di-Sol.
Las mezclas ordenadas de PCD conteniendo las dos concentraciones más altas de Ac-Di-Sol (28.2 y el 39.3% p/p) dieron valores de fuerza de tracción considerablemente más altos (p 0,05) que para los polvos de Ac-Di-Sol puro (Fig. 1). Este efecto no fue visto sin embargo (p gt; 0,1) para mezclas que contienen Manitol, probablemente debido a la solubilidad en agua más alta del Manitol, como se discute abajo. Como vemos en la Fig. 1, el aumento en la fuerza bioadherente es significativo (p lt;0,01) hasta una cierta cantidad de Ac-Di-Sol añadido. Cuando la cantidad excede aproximadamente el 20% p/p, hay un incremento significativo (p gt; 0,1) en la fuerza de tracción.
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Efecto de la solubilidad del portador
Las mezclas de PCD fueron considerablemente más (p lt;0,02) bioadherentes (tenían una fuerza de tracción más alta que las mezclas de Manitol). Esto puede ser resultado de la mayor solubilidad en agua del Manitol. Así, la fractura de las mezclas de Manitol podía tener lugar a través de regiones periféricas disueltas de las mezclas interactivas y no enteramente a través de las capas de mucosidad.
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TABLA 1 Características principales de los materiales de ensayo. Valores medios (\pm d.s)
1 
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Conclusiones
La fuerza de tracción entre la mucosa y los polvos gruesos de Manitol o PCD fue mejorada (p lt;0,0001) cuando éstos fueron mezclados con el Ac-Di-Sol en partículas finas. Esto indica que la adición de materiales con una tendencia de adherencia más alta incrementará la adherencia de otro, material menos bioadherente, como los materiales del portador.
El uso de mezclas interactivas de polvos bioadherentes con portadores insolubles en medio acuoso más que con portadores solubles en medio acuoso es inesperadamente superior, especialmente en una proporción cercana a la cobertura de la superficie monoparticulada.
Por ello, se concluye que tales mezclas interactivas, usando portadores poco solubles, son un instrumento de formulación interesante en el desarrollo de formulaciones bioadherentes como formulaciones de liberación inmediata para administración sublingual.
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Ejemplo 2 Preparación de una pastilla de disgregación rápida con propiedades promotoras de bio/mucoadherencia
Un lote de 1000 pastillas fue producido a partir de las composiciones siguientes: 82,5 g de fosfato bicálcico dihidratado (PCD) teniendo un tamaño de partícula de aproximadamente 250 a 450 micras, fue mezclado con 500 mg de fentanil micronizado durante un período de 50 horas. La mezcla resultante fue mezclada con 10,0 g de alginato de sodio micronizado (agente promotor de bio/mucoadherencia) por un período de 5 horas. Después de ello, se mezclaron 5,0 g de Avicel ® Ph 101 (actuando como ligante) y 2,0 g de Ac-Di- Sol ® (goma de celulosa modificada actuando como disgregante efectivo) durante 60 minutos. La mezcla resultante fue mezclada con 0,5 g de estearato de magnesio (lubricante) por 2 minutos y la masa final de la pastilla fue entonces compactada en pastillas con una presión de compactación de 200 MPa, teniendo cada pastilla un peso de 100 mg y conteniendo 0,5 mg. de fentanil.
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Ejemplo 3 Preparación de pastillas de disgregación rápida para la administración del péptido auricular natriurético (PAN)
Se prepararon pastillas de rápida disgregación con propiedades bio/mucoadherentes que además potencian la absorción de grandes moléculas en la administración sublingual según el Ejemplo 2, conteniendo cada pastilla 0,7 mg de PAN. Sin embargo, en esta composición el alginato de sodio fue eliminado y la adición de Ac-Di-Sol® fue aumentada hasta 5,0 g actuando ahora tanto como disgregante como componente bioadherente. Las pastillas muestran una rápida liberación de PAN y una absorción mejorada de PAN a través de la mucosa oral en comparación con formulaciones convencionales por vía oral. La preparación puede ser usada para el tratamiento del edema pulmonar.
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Ejemplo 4 Preparación de pastillas de disgregación rápida para la administración de omeprazol
Se prepararon pastillas de rápida disgregación con propiedades bio/mucoadherentes para la administración sublingual de acuerdo al ejemplo 3, conteniendo cada pastilla 10 mg de omeprazol. Las pastillas muestran una rápida liberación del omeprazol y una absorción mejorada del omeprazol a través de la mucosa oral, así como una reducción del tragado de omeprazol en la saliva, en comparación con formulaciones orales convencionales. La preparación puede ser usada para el tratamiento del reflujo gastroesofágico.
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Ejemplo 5 Preparación de un polvo intranasal de péptido auricular natriurético (PAN)
Se prepararon mezclas ordenadas con propiedades bio/mucoadherentes para administración intranasal de acuerdo al ejemplo 2, conteniendo 0,7 mg de PAN cada volumen dosificado de polvo. En contraste con la composición del ejemplo 2, ninguna pastilla fue comprimida y posteriormente no se hizo ninguna adición de ligando (Avicel® Ph 101), disgregante (Ac-Di-Sol ®), ni lubricante (estearato de magnesio). Después de insuflarse en la cavidad nasal el polvo mostró una rápida disolución del PAN y una absorción mejorada del PAN a través de la mucosa nasal en comparación con formulaciones orales convencionales. La preparación puede ser usada para el tratamiento del edema pulmonar.
En la anterior especificación, se ha descrito la presente invención con referencia a varios ejemplos y realizaciones preferidas. Sin embargo, para una persona experta en la técnica, está claro que el alcance de la invención no está limitado a estos ejemplos y realizaciones, y que son posibles modificaciones y variaciones adicionales sin apartarse de la idea inventiva. El alcance de la invención sólo es así limitado por las reivindicaciones añadidas.
Referencias
Alderborn, G., Pasanen, K., Nyström, C. (1985) Studies on direct compression of tablets. XI. Characterization of particle fragmentation during compaction by permeametry measurements of tablets. Int. J. Pharm. 23: 79-86.
Corne, S.J., Morrisey, S.M., Bosques, R.J. (1974) A method for the quantitative estimation of gastric barrier mucosidad. J. Physiol. 242: 116P-117P.
Eriksson, M., Nyström, C., Alderborn, G. (1990) Evaluation of a permeametry technique for surface area measurements of coarse particulate materials. Int. J. Pharm. 63: 189-199.
Sundell-Bredenberg, S., Nyström, C. (2001) The possibility of achieving an interactive mixture with high dose homogeneity containing an extremely low proportion of a micronised drug. Eur. J. Pharm. Sci. 12: 285-295.
Westerberg, M. (1992) Studies on ordered mixtures for fase release and dissolution of drugs with low aqueous solubility. Ph.

Claims (23)

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos agudos por administración sublingual o intranasal, que comprende una mezcla ordenada de micropartículas esencialmente libre de agua de al menos un agente farmacéuticamente activo adherido a las superficies de partículas portadoras, dichas partículas siendo sustancialmente mayores que dichas micropartículas y siendo insolubles o poco solubles en agua, y un agente promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia adherido a la superficie de las partículas portadoras, en la que las partículas portadoras comprenden al menos un material seleccionado entre el grupo que consiste de polímeros farmacéuticamente aceptables, una sal inorgánica farmacéuticamente aceptable seleccionada de fosfato bicálcico dihidratado y mezclas o calidades co-procesadas de estos materiales
2. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que las micropartículas de dicho agente o agentes activo(s) tienen un diámetro medio en base al peso menor de 10 \mum.
3. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el diámetro medio de tamiz de las partículas portadoras es menor que 750 \mum, preferentemente de 50 a 500 \mum.
4. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que las partículas portadoras comprenden un material frágil que se fragmentará fácilmente cuando sea comprimido.
5. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que las partículas portadoras contienen de 0,1 a 40 por ciento en peso del agente promotor de bio/mucoadherencia, preferentemente desde 2 a 25 por ciento en peso, en base a la composición total.
6. Una composición de acuerdo a la reivindicación 5, en la que el agente promotor de bio/mucoadherencia es seleccionado del grupo que consiste de polímeros reticulados, polímeros acrílicos, derivados de celulosa, polímeros naturales que tienen propiedades bio/mucoadherentes, y mezclas de ellos.
7. Una composición de acuerdo a la reivindicación 6, en la que el agente promotor de bio/mucoadherencia es seleccionado del grupo que consiste de derivados de celulosa y que comprende hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, sodio carboximetil celulosa, metil celulosa, etil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa y goma de celulosa modificada; croscarmelosa; almidón modificado; polímeros acrílicos que comprenden carbómero y sus derivados; óxido de polietileno; quitosana; gelatina; alginato de sodio; pectina; escleroglucano; goma xantana; goma guar; poli - co-(metilvinil éter - anhídrido maleico); y mezclas de éstos.
8. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además un surfactante farmacéuticamente aceptable en una forma finamente dispersada e íntimamente mezclado con el agente o agentes activo(s).
9. Una composición de acuerdo a la reivindicación 8, en la que el surfactante está presente en una cantidad de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, preferentemente de 0,5 a 3 por ciento en peso.
10. Una composición de acuerdo a las reivindicaciones 8 o 9, en la que el surfactante es seleccionado del grupo que consiste de lauril sulfato de sodio, polisorbatos, sales del ácido biliar y mezclas de éstos.
11. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que las partículas portadoras comprenden al menos uno de los materiales seleccionados del grupo que consiste en celulosa, derivados de celulosa, almidón, derivados de almidón, polímeros reticulados basados en almidón o celulosa, o polivinilpirrolidona.
12. Una composición sublingual de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que la composición contiene al menos un agente farmacéutico disgregante que promueve la dispersión de las partículas portadoras con el agente o agentes activo(s) mezclado(s), sobre la mucosa sublingual.
13. Una composición sublingual de acuerdo a la reivindicación 12, en la que el agente disgregante es seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil almidón, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de ellos.
14. Una composición sublingual de acuerdo a las reivindicaciones 12 o 13, en la que el agente disgregante está presente en una cantidad de 1 a 10 por ciento en peso de la composición.
15. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que el agente farmacéuticamente activo es fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
16. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para el tratamiento de trastornos agudos mediante administración sublingual.
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17. Una composición de acuerdo a la reivindicación 16, para el tratamiento de dolor agudo o intenso mediante administración sublingual de fentanil o una sal de éste farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o 15, para el tratamiento de trastornos agudos mediante administración intranasal.
19. Una composición de acuerdo a la reivindicación 18, para el tratamiento de dolor agudo o intenso mediante administración intranasal de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
20. El uso de una composición farmacéutica esencialmente libre de agua que contiene una cantidad eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo en forma de micropartículas adheridas a las superficies de partículas portadoras, que son sustancialmente mayores que dichas micropartículas y son esencialmente insolubles o poco solubles en agua, y un agente promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia adherido a la superficie de las partículas portadoras para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos, en el que a un individuo aquejado de dicho trastorno se le administra sublingualmente o intranasalmente al menos una dosis unitaria de esa composición.
21. Un uso de acuerdo a la reivindicación 20, en el que el agente farmacéuticamente activo es fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
22. Un uso de acuerdo a la reivindicación 21, en el que el fentanil es administrado en una cantidad desde 0,025 a 10 mg, preferentemente de 0,05 a 2 mg, por dosis unitaria.
23. El uso de una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos, en el que a un individuo aquejado de dicho trastorno se le administra sublingualmente o intranasalmente al menos una dosis unitaria de esa composición.
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