ES2289829T3 - Tratamiento de desordenes agudos por administracion sublingual de una composicion farmaceutica. - Google Patents

Tratamiento de desordenes agudos por administracion sublingual de una composicion farmaceutica. Download PDF

Info

Publication number
ES2289829T3
ES2289829T3 ES99952867T ES99952867T ES2289829T3 ES 2289829 T3 ES2289829 T3 ES 2289829T3 ES 99952867 T ES99952867 T ES 99952867T ES 99952867 T ES99952867 T ES 99952867T ES 2289829 T3 ES2289829 T3 ES 2289829T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
agent
accordance
use according
active agent
cellulose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99952867T
Other languages
English (en)
Inventor
Anders Pettersson
Christer Nystrom
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orexo AB
Original Assignee
Orexo AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20412702&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2289829(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orexo AB filed Critical Orexo AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2289829T3 publication Critical patent/ES2289829T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/84—Valerianaceae (Valerian family), e.g. valerian
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

El uso de una composición farmacéutica esencialmente libre de agua que consta de una cantidad efectiva de al menos un agente farmacéuticamente activo en forma de micropartículas adheridas a las superficies de partículas portadoras, las que son considerablemente mayores que dichas micropartículas y son solubles en agua, y un agente promotor de bioadhesión y mucoadhesión adherido a la superficie de dicha partícula portadora, para la preparación de al menos una unidad de dosis de un agente médico para el tratamiento de los trastornos agudos por administración sublingual.

Description

Tratamiento de desórdenes agudos por administración sublingual de una composición farmacéutica.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica de acción rápida para la administración sublingual de un agente farmacéutico, un método para preparar tal composición, y el uso de tal composición en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos.
Antecedentes de la invención
Los trastornos graves y/o agudos son una causa común del tratamiento de emergencia u hospitalización. Uno de los trastornos más comunes de este tipo es agudo o con irrupción del dolor. En pacientes de cáncer, el dolor es tratado generalmente con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) y opiatos a solas o en combinación. Los opioides que requieren pacientes con dolor por cáncer normalmente son opiodes de liberación lenta (morfina de liberación lenta o quetobemidona o fentanil transdérmico). Una característica del dolor de cáncer son los períodos de analgesia inadecuada (irrupción del dolor) debido al incremento de la actividad física del paciente. Sin embargo, el tratamiento de la irrupción del dolor por la administración de dosis contingente a tiempo incrementado de analgésicos de acción larga causa efectos secundarios adversos como una sedación excesiva, náuseas, y estreñimiento.
Otros trastornos y condiciones que requieren tratamientos de acción rápida son: por ejemplo, edema pulmonar, reflujo gastroesofágico, insomnio y nefrolitiasis.
Las formulaciones actuales disponibles, oral, rectal, o sublingual tienen características de absorción relativamente largas, irregular o l de inicio no muy adecuadas para el control de trastornos agudos.
Las condiciones de dolor operativo/postoperativo o traumático/postraumático también como el dolor debido a enfermedades graves (por ejemplo. infarto del miocardio, nefrolitiasis, etc.) se tratan con analgésicos opioides que son administrados parenteralmente (por vía intravenosa o intramuscular) para obtener un inicio rápido de analgesia. En tales casos, las alternativas orales de inicio rápido son de considerable interés terapéutico. También para el tratamiento de otros trastornos agudos, es de interés proporcionar compuestos terapéuticos de acción rápida que puedan administrarse de forma oral en lugar de parenteral o rectalmente.
Sin embargo, muchos agentes activos farmaceúticamente que sería ventajosa su administración den forma oral, no son apropiados para ser ingeridos. Pueden ser inactivados, por ejemplo, por los líquidos gastrointestinales, tienen una acción lenta por su baja solubilidad en medio acuoso o son altamente susceptibles al metabolismo por enzimas gastrointestinales y tienen propiedades de absorción pobres como se ejemplifica para las hormonas de péptidos. Es por lo tanto preferible disponer que el componente activo sea tomado a través de las membranas mucosas de la cavidad oral. Aquí, se prefiere para la administración la vía sublingual. En esta administración, una unidad de dosis de la composición farmacéutica se coloca bajo la lengua, y el componente activo es absorbido a través de las membranas mucosas circundante. Sin embargo, con esta manera de administración, se conoce el riesgo de que el paciente trague el medicamento con la saliva.
Para el tratamiento del dolor agudo puede ser usado fentanil, N-(1-fenetil-4-piperidil)-propioanilida ó una de sus sales aceptables farmacéuticamente. Este compuesto es un agonista opioide y comparte muchos de los efectos farmacodinámicos de opiatos como la morfina y meperidina. Sin embargo, comparado con estos opiatos, el fentanil presenta poca actividad hipnótica, rara vez produce liberación de histamina y la depresión respiratoria es de vida más corta. El Fentanil es comercialmente disponible intravenoso, intrabucal (pastilla transmucosa) y administración transdérmica.
Siguiendo la administración parenteral de fentanil, la acción analgésica es más expedita y menos prolongada que la morfina y meperidina. El principio de analgesia es rápido seguido a la administración intravenosa. El pico de analgesia se obtiene a los pocos minutos. Luego de la administración transbucal por una pastilla, el consumo de la pastilla está completo generalmente a los 30 minutos y el pico de concentraciones en plasma aparece después de los 20 minutos, como se describe por Farrar y colaboradores, J. Natl. Cáncer. Inst., 1998, 90 (8), p. 611-616. La analgesia aparece de 5 a 15 minutos y los picos aproximadamente de 20-50 minutos. Mientras ésta es una mejora sobre la administración oral por el consumo gastrointestinal, un inicio más rápido de la analgesia sería de un beneficio considerable al paciente. Además, cantidades considerable de fentanil administrado en pastilla son ingeridos por el paciente. Esto no es deseable y resulta en una administración de cantidades excesivas del fármaco, lo que puede aumentar los efectos secundarios.
Objetos de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar el uso de por lo menos un agente activo farmaceúticamente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos donde dicho medicamento es para administración sublingual, dicho medicamento que aumenta los niveles en plasma eficaces farmacológicamente de dicho agente o agentes a poco tiempo después de la administración.
\newpage
Es otro de los objetos de la invención proporcionar un uso de una composición farmacológicamente apropiado para este propósito.
Un objeto adicional de la invención es proporcionar un método para hacer tal composición.
Es un objeto adicional proporcionar un método de fabricación de un medicamento para la administración sublingual que contiene una dosis efectiva fisiológicamente de al menos un compuesto activo útil en el tratamiento de trastornos agudos.
Descripción del dibujo
La figura única del dibujo muestra el resultado de una prueba de biodisponibilidad del agente activo en una composición de acuerdo con la invención. Es un diagrama de la concentración en plasma del agente contra el tiempo después de la administración.
Sumario de la invención
De acuerdo con la invención se proporciona el uso de una composición farmacéutica libre de agua esencialmente que consta de una cantidad efectiva al menos de un agente activo en forma de micropartículas adheridas a las superficies de partículas portadoras considerablemente mayor que las micropartículas y esencialmente solubles en agua, y un agente promotor de bioadhesión o mucoadhesión adherido a las superficies de dichas partículas portadoras promotoras, para la preparación de al menos una unidad de dosis de un agente médico para el tratamiento de los trastornos agudos por administración sublingual. El uso en el tratamiento peroral de trastornos agudos por la administración sublingual de una mezcla ordenada que comprende una cantidad efectiva farmacológica de al menos un agente activo farmaceúticamente. Dicho agente o agentes son administrados de forma sublingual en combinación con un compuesto promotor de bioadhesión y mucoadhesión.
Más aún de acuerdo con la invención, también se proporciona el uso de una composición farmacéutica de simple dosis para administración sublingual, que comprende de una cantidad efectiva farmacológica de al menos un agente activo farmaceúticamente. Dicha composición también contiene un compuesto promotor de bioadhesión y mucoadhesión. Esta composición reduce la absorción errática del fármaco por vía de la ingesta de saliva y permite la administración de pequeñas cantidades de dicho agente o agentes. Por tanto, él reduce considerablemente el riesgo de los efectos secundarios en el paciente así como la variación entre los pacientes de la respuesta terapéutica. Por esta razón el riesgo de la acumulación del medicamento se reduce, lo que hace a la preparación farmacéutica mucho más disponible para dosis repetidas en pacientes que sufren trastornos agudos.
La cantidad de agente activo o agentes contenidos en la composición farmacéutica son obviamente dependientes de un número de factores, que están siendo evaluados por los médicos. Entre los factores pueden ser mencionados el agente específico usado y el tipo de trastorno a ser tratado, el estado médico del paciente y otros.
Cuando el fentanil es usado para el tratamiento de dolores agudos o irrupción del dolor, la composición debe contener de 0,05 hasta el 20 por ciento en peso de fentanil o una de sus sales aceptables farmacéuticamente. Preferentemente, la composición contiene desde 0,05 a 5 por ciento en peso de fentanil, y particularmente de 0,1 a 1 por ciento en peso. Los contenidos también pueden ser expresados como la cantidad de fentanil en una unidad de dosis de la composición, como una pastilla. En este caso, la unidad de dosis contiene de 0,05 a 20 mg, y preferentemente 0,1 a 5 mg de fentanil. Cuando el Fentanil es usado en forma de una sal, estos porcentajes y las cantidades en consecuencia deben ser recalculadas.
Más adelante de acuerdo con la invención, la composición sublingual comprende una mezcla ordenada de uno ó más sustancias portadoras bioadhesivas y mucoadhesivas fundidas con el agente activo farmacéuticamente o los agentes en forma de partículas finas.
Se prefiere formular la composición con el uso de tecnología para la formulación de composiciones de mezcla ordenadas con formulaciones de rápida disolución reveladas en la Patente Europea EP 0 324 725. En estas composiciones, el fármaco en un estado finalmente dispersado cubre la superficie de las partículas portadoras considerablemente más grande. Tales compuestos se desintegran rápidamente en el agua dispersando así su contenido de partículas de fármaco microscópicas.
Sin embargo, esta técnica anterior emplea una mezcla ordenada de disolución rápida del fármaco que tiene reportado ser apropiada hasta ahora solamente en terapias oral de fármacos convencionales, por ejemplo, para formulaciones de dosis sólidas que se tragan. Para tales preparaciones, la disolución de las partículas del fármaco tiene lugar en el estómago, por ejemplo, en un ambiente dónde existe un volumen relativamente grande de líquido que puede disolver las partículas de fármaco. En la literatura completa anterior a la técnica, la prueba de disolución de mezclas ordenadas se conduce en un volumen de agua mayor, típicamente que 1 litro. La posibilidad de usar mezclas ordenadas para la administración sublingual, donde el volumen de líquido disponible como solvente se limita a pocos mililitros, no ha sido considerado como un enfoque viable. Lo que por lo tanto es inesperado que la forma actual de una preparación en forma de dosis sólida y la ruta de administración da resultado positivo y útil. En esta mezcla ordenada, el agente activo o agentes tienen un tamaño de partícula medio por debajo de las 10 \mum. Este tamaño es determinado sobre una base en peso, como se obtiene directamente por ejemplo, del análisis tamizado seco, como se conoce por los expertos en la técnica.
Un agente promotor de bioadhesión y mucoadhesión se añade a las partículas portadoras de acuerdo con la invención. El agente promotor de bioadhesión y mucoadhesión es efectivo al hacer que el agente activo o los agentes se adhieran a la mucosa oral y puedan tener las propiedades para hincharse y dilatarse, además en contacto con el agua, y por lo tanto la pastilla o partículas portadoras se desintegran cuando se mojan con la saliva. El agente promotor de bio/mucoadhesión tiene entonces que estar presente sobre la superficie de las partículas portadoras, pero puede estar también presente dentro de estas partículas, como se describe más adelante.
La expresión "Mucoadhesión" pretende denotar una adherencia para membranas mucosas que son cubiertas por mucosidad, como aquellas en la cavidad oral, mientras que la expresión "Bioadhesión" es una adherencia a superficies biológicas más en general, que incluyen las membranas mucosas que no están cubiertas por mucosidad. Estas expresiones se superponen como definiciones, en general y puede ser usado indistintamente, aunque la expresión generalmente "bioadhesivo" tiene un alcance más amplio. En la especificación actual y las reivindicaciones, las dos expresiones sirven para el mismo propósito con respecto a los objetos de la invención, y esto ha sido expresado por el uso del término común "bio/mucoadhesión".
Las partículas portadoras contienen desde 0,1 hasta 25 por ciento en peso de compuesto promotor de bio/mu-
coadhesión, sobre la base de la composición total. En la práctica, ha sido encontrado que contenidos por debajo del 1 por ciento del peso provocan un efecto bio/adhesivo insuficiente. El rango preferente de contenido de agente promotor de bio/mucoadhesión es del 1 al 15 por ciento en peso.
Se prefiere que el agente promotor de bio/mucoadhesión sea una sustancia polimérica, preferentemente una sustancia con un peso molecular medio por encima de 5,000 (promedio en peso). El nivel de hidratación de la interfase del agente promotor de adhesión a la mucosa es importante para el desarrollo de fuerza de bio/mucoadhesión. Por lo tanto, lo más rápido al hinchar el polímero, es la iniciación de la bio/mucoadhesión. La hidratación de compuestos bio/adhesivos de acuerdo con la invención también los hace útiles como mejoradores de la absorción.
Preferentemente, el tamaño de la partícula portadora es 50 a 750 \mum, y mejor de 100 a 600 \mum. Aunque los tamaños de partícula fuera del rango indicado pueden ser usados en la práctica se han presentado dificultades en la preparación de formulaciones farmacéuticas de partículas con esos tamaños. El portador usado podría comprender cualquier sustancia que sea farmacéuticamente aceptable, altamente soluble en agua, y pueda ser formulado en un relleno de partículas que incluyan el agente promotor de bio/mucoadhesión. Un número de estas sustancias son conocidas por los expertos en la técnica. Como ejemplos apropiados pueden mencionarse los carbohidratos, como azúcar, manitol y lactosa, o sales inorgánicas aceptables farmacéuticamente, como cloruro de sodio o fosfato de calcio.
Conforme con un aspecto en particular preferido de la invención, el portador también comprende un agente promotor de fragmentación. Un agente promotor de fragmentación significa un material frágil que es fácilmente aplastado o disuelto cuando una composición farmacéutica de la que forma parte se comprime en pastillas. Si el agente promotor de bio/mucoadhesión es también incorporado dentro del portador tan bien como se añade a la superficie del portador, las superficies adicionales del agente promotor de bio/mucoadhesión pueden exponerse por hidratación. Este efecto es especialmente pronunciado cuando el agente sirve como desintegrante. Manitol y lactosa han sido encontrados a ser particularmente apropiado como agentes promotores de fragmentación.
La adición de un agente tensioactivo para la composición es también una característica preferida de la invención. El efecto húmedo incrementado de la superficie del agente tensioactivo aumenta la hidratación de las partículas portadoras, las que resultan en una iniciación más rápida de bio/mucoadhesión. El agente tensioactivo debe estar en una forma finamente dispersado e íntimamente mezclado con el agente activo o los agentes. La cantidad de agente tensioactivo debe ser de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, y preferentemente de 0,5 al 3 por ciento en peso.
Como ejemplos de agentes tensioactivos apropiados pueden mencionarse lauril sulfato de sodio, polisorbatos, sales del ácido biliar y mezclas de estos.
Una variedad de polímeros conocidos pueden ser usados como agentes promotores de bio/mucoadhesión. Además de su naturaleza polimérica, su habilidad de hincharse es importante. Por otro lado, es también importante que sean considerablemente insolubles en agua. Su factor de hinchado por el volumen cuando están en contacto con el agua o la saliva debe ser al menos 10, mientras que un factor al menos 20 es más apropiado. Ejemplos de agentes promotores de bio/mucoadhesión incluyen derivados de celulosa como hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC), hidroxietil-celulosa (HEC), hidroxipropil-celulosa (HPC), metil-celulosa, hidroxietil-celulosa de etilo, carboximetil-celulosa y carboximetil-celulosa de sodio (NaCMC); derivados de almidón tales como almidón reticulado; polímeros acrílicos como carbomer y sus derivados (Polycarbofil, Carbopol®, etcétera.); óxido de polietileno (PEO); quitosana (poli-(D-glucosamina)); polímeros naturales como gelatina, alginato de sodio, pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma de guaracaro; poli-co-(éter metilvinílico/anhídrido maleico); y caramelosa reticulada. Combinaciones de dos ó más polímeros bio/mucoadhesivo también pueden usarse. Más en general, cualquier agente fisiológicamente aceptable que muestre características bio/mucoadhesivas puede usarse con éxito para incorporarse en el portador. La Bio/mucoadhesividad puede determinarse in vitro, Por ejemplo, de acuerdo con G. Sala y colaboradores, Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989.
Algunas fuentes comerciales apropiadas de polímeros bio/mucoadhesivos representativos incluyen:
Carbopol® copolímero acrílico-BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;
HPMC - Dow Chemical Co., Midland), MI, USA;
NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE.,USA;
HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC - Hercules Inc. Wilmington, DE.. USA;
PEO - productos químicos de Aldrich, USA;
Alginato de sodio, Edward Mandell Co., Inc., Carmelo, NY, USAi
Pectina - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA.
Ac-Di-Sol® (goma de celulosa modificada con una máxima hinchabilidad)-FMC Corp., USA;
Actigum, -Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francia;
Satiaxano - Sanofi Biolndustries, París, Francia;
Gantrez® - ISP, Milán, Italia;
Quitosana - Sigma, St. Louis, MS, USA.
Dependiendo del tipo y la proporción del agente promotor de bio/mucoadhesión empleando el por ciento e intensidad del agente usado podría variarse. De acuerdo a uno de los aspectos de la invención, son preferidas las sustancias con una capacidad alta y rápida para hincharse.
Para que la composición farmacéutica funcione apropiadamente cuando un agente promotor de bio/mucoadhesión es añadido a esta, este agente debe posicionarse en las superficies de las partículas portadoras. El agente promotor de bio/mucoadhesión puede ser dosificado a las partículas portadoras en muchos sentidos. En una realización preferida de la invención, el agente promotor de bio/mucoadhesión con una calidad particulada fina en conjunto con el portador grueso a un tiempo suficiente para producir una mezcla ordenada, donde las partículas más finas existen como partículas principales discontinuas adheridas a las superficies de las partículas portadoras. Por lo tanto, el agente promotor de bio/mucoadhesión es dosificado de la misma manera como el compuesto activo descrito en la Patente Europea No. 0 324 725.
En aún otra realización de la invención, el agente promotor de bio/mucoadhesión puede, además de su orientación periférica sobre las superficies de las partículas portadoras, también puede incorporarse dentro de las partículas portadoras de varias maneras. Por ejemplo, el portador finamente dispersado puede granularse con un bio/mucoadhesivo dispersado finamente en un líquido que en el que el agente no se disuelve o cause que él se hinche. En este caso, los constituyentes secos son primero mezclados y luego molidos, con un líquido no disolvente/no hinchable como etanol absoluto. La masa resultante es granulada, por ejemplo forzándolo a través de un filtro. Esto se seca y se muele finamente. Por otra parte, la mole húmeda puede secarse y luego granularse. Otra manera de producir las partículas portadoras de acuerdo con la invención es por disolución del agente portador en un solvente que no pueda disolver el agente promotor de bio/mucoadhesión o cause que se hinche, seguido por la adición ó el agente promotor de bio/mucoadhesión a la solución, a la evaporación del solvente, y la granulación del residuo. Otros métodos también concebido por los expertos. Sin tener en cuenta el método aplicado, una fracción de tamaño de cereal apropiado del agente portador que contiene agente promotor de bio/mucoadhesión se prepara en una etapa final, por ejemplo, pasando las mezclas de partículas a través de una pantalla o tamiz de un tamaño de malla apropiado, por ejemplo tamaño de malla de 35 a 170 U.S.
El agente promotor de bio/mucoadhesión tiene un tamaño de partícula entre 1 y 100 \mum. Cuando las partículas de este agente son mezclado con las partículas portadoras para formar una mezcla ordenada, su tamaño disminuye dentro de la parte más baja del intervalo de tamaño, y adecuadamente está por debajo de las 10 \mum. Cuando el agente promotor de bio/mucoadhesión se incluye en las partículas portadoras, su tamaño de partícula puede estar dentro de la parte superior del intervalo de tamaño.
La invención es dirigida particularmente a la administración de fármacos que son usados para el tratamiento de los estados de salud donde un efecto rápido y pasajero es deseable, como el dolor, el insomnio, las afecciones alérgicas y el edema pulmonar. Entre los ejemplos no restrictivos de estos fármacos podría ser mencionado morfina (analgésico), fentanil (analgésico), alfentanil (analgésico), sufentanil (analgésico), Buprenorfina (analgésico), pizotifeno (analgésico), sumatriptano (analgésico), indometacina (analgésico), sulindac (analgésico), diclofenaco (analgésico), quetorolac (analgésico), Piroxicam (analgésico), tenoxicam (analgésico), ibuprofeno (Analgésico), naproxeno (analgésico), ketoprofeno (analgésico), Butazolidina (analgésico), fenilbutazona (analgésico), diazepam (insomnio), oxazepam (insomnio), zopiclone (insomnio), Zolpidem (insomnio), propiomazina (insomnio), Valeriana (insomnio), levomepromazina (insomnio), ciclizina (Alergia), cetirizina (alergia), terfenadina (alergia), Acrivastina (alergia), fexofenadina (alergia) y furosemida (diurético).
Otros fármacos que benefician una absorción mejorada, y que pueden ser usados para estados de salud donde un inicio rápido de la acción es deseable incluirlo, sin ningún sentido restrictivo, varios péptidos y enzimas, tales como, péptidos de natriuréticos atriales (ANP, ANF, Auriculin) (diuréticos), péptidos natriuréticos cerebrales (diuréticos), inhibidores de conjunto de plaqueta (anticoagulantes), estreptoquinasa (anticoagulante), heparina (anticoagulante), inhibidores de uroquinasa (anticoagulante), inhibidores renina (hipertensión), insulina (antidiabético), y péptido inductor de sueño (insomnio).
Ejemplos adicionales de fármacos donde la exposición al ácido gástrico tiene que ser evitada y donde la ingesta del fármaco activo que contiene saliva puede ser minimizada por medio de las propiedades bio/mucoadhesivas incluidas en la formulación actual, sin cualquier sentido restrictivo, derivados de benzimidazol usados como H^{+}, K^{+} y inhibidores de ATPasa (reducción de ácido gástrico), como omeprazol, pantoprazol, Perprazol e Iansoprazol. Otros inhibidores H^{+}, K^{+} y ATPasa incluyen isotiocianato de alilo, trifluorperazina, Bromuro de nolinio, RP 40749 y fenoctimina.
La invención es particularmente apropiada para la administración de fentanil y sus sales farmacológicamente aceptable, como el citrato o maleato, que no son fácilmente solubles en el agua. Las partículas de fentanil o las sales de este tendrán un tamaño de partícula máximo adecuadamente de 24 \mum. pero será preferible que no más grande que aproximadamente 10 \mum del fentanil cause adherencia a las partículas portadoras por mezclado seco de los ingredientes durante un período de tiempo de suficiente duración. Este período de tiempo puede variar de acuerdo con el equipo de mezclado usado. Los expertos no tendrán ninguna dificultad en determinar por la experimentación el tiempo de mezclado apropiado para una combinación en particular de la sustancia activa, agente promotor de bio/mucoadhesión, y portador, usando un equipamiento de mezclado particular.
Otro aspecto preferido de la invención comprende la incorporación de un agente desintegrante en la composición de la invención. Tal agente acelerará la dispersión de las partículas portadoras. Ejemplos de agente desintegrante de acuerdo con la invención Incluyen polivinilpirrolidona reticulada, Almidón de carboximetilo, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de esa. Un contenido preferido del agente desintegrante es del 1% hasta 10% de la composición. Como puede verse, las definiciones del agente desintegrante y el agente promotor de bio/mucoadhesión se superponen en algo, y podría ser que ambas funciones sean servidas por la misma sustancia. Sin embargo, es importante notar que estas dos categorías de excipientes no son equivalentes, y hay desintegrantes funcionando eficientemente que no poseen propiedades bio/mucoadhesivas, y viceversa.
Las mezclas ordenadas preparadas de acuerdo con la presente invención pueden incluirse en varios tipos de preparaciones farmacéuticos planeadas para la administración sublingual. Sin tener en cuenta la forma dada a los preparaciones, es importante que las preparaciones sean esencialmente libre de agua, ya que de su carácter promotor de bio/mucoadhesión resulta su prácticamente instantánea hidratación cuando entra en contacto con el agua o saliva. La hidratación prematura disminuiría drásticamente las propiedades de promotor de mucoadhesión y resultar una disolución prematura de la sustancia activa.
Una composición farmacéutica para la ruta sublingual de administración preferente puede ser obtenida por la combinación de una mezcla ordenada mencionada anteriormente con aditivos farmacéuticos convencionales y excipientes usados en la técnica para preparaciones sublingual. Métodos de formulación apropiada son bien conocidos por los expertos; vea, por ejemplo, los formularios de dosis farmacéuticos: Pastillas. Volumen 1, 2da Edición, Lieberman H A y colaboradores; Eds.; Marcel Dekker, Nueva York y Basel 1989, p.354-356, y literatura citada allí. Aditivos apropiados comprende a agentes portadores adicionales, conservantes, lubricantes, agentes deslizantes, desintegrantes, condimentos, y pigmentos.
Por lo tanto, la invención proporciona el uso de una forma de dosis que es fácil y barata de fabricar, permite un incremento de sustancia activa rápido, proporciona un consumo rápido del agente activo o los agentes a través de la mucosa oral, y aumenta el consumo por otro lado de sustancias pobremente solubles, como péptidos. El uso de una dosis baja de agente activo es mantenida, soportando una acción de corta duración mientras permite esquema de dosis repetida para pacientes que necesitan de tratamiento de los trastornos agudos recurrentes.
La invención será ilustrada en más detalle ahora por referencia a ejemplos.
Ejemplo 1
Preparación de pastillas de desintegración rápida con propiedades promotoras de bio/mucoadhesión
Un lote de 1000. pastillas es producida de las siguientes composiciones: 81,5 g de manitol y 2,0 g de Ac-Di-Sol® (desintegrante y agente promotor de bio/mucoadhesión) es mezclado con aproximadamente 170 ml de etanol absoluto. La mezcla deshidratada es forzada a través de un tamiz de metal de un ancho de malla 1 mm y la fracción resultante, que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 250 a 450 micras, se mezcla con 500 mg de fentanil micronizado y con 1,0 g lauril-sulfato de sodio finamente pulverizado (agente tensioactivo) durante un período de 50 horas. La mezcla resultante fue mezclado con 5,0 g de Avicel® Ph 101 y 10,0 g de alginato de sodio (desintegrante y agente promotor de bio/mucoadhesión) por un período de 60 minutos. La mezcla resultante es comprimida en pastillas a una presión de compactación de 200 MPa, cada pastilla tiene un peso de 100 mg y contiene 0,5 mg de fentanil.
La proporción de disolución de las pastillas así producidas se investiga de acuerdo con USP XXIII (Método Paddle) a dos velocidades de agitación diferentes, 25 y 100 r.p.m.
Ejemplo 2
Preparación de pastillas de desintegración rápida con propiedades promotoras de bio/mucoadhesión
Un lote de 1000. pastillas es producida de las siguientes composiciones: 91 g de manitol (calidad granular de un tamaño de partícula 250 a 450 \mum) y 1,0 g de Lauril sulfato de sodio y 500 mg de fentanil micronizado se mezcla en un mezclador V por un período de 24 horas. Después de esto, 5,0 g de Avicel® Ph 101 y 2,0 g de Ac-Di-Sol® (aquí se usan ambos como desintegrantes y agente promotor de bio/mucoadhesión) es dosificado por 2 horas adicionales. Finalmente, 0,5 g de estearato de magnesio es dosificado durante 2 minutos. La masa de pastilla resultante se compacta en pastillas a una presión de compactación de 130 Mpa, Cada pastilla contiene 0,5 mg de fentanil.
El tiempo de desintegración se ensaya con uso del equipo descrito en Ph. Eur. (última edición).
El tiempo de desintegración descubierto es menor que 15 segundos.
Para comparar, pastillas de disolución rápida convencionales también se produjeron. Manitol seco con un tamaño de partícula de 250-450 micras se mezcla en seco con Fentanil micronizado sin cualquier adición adicional. El tiempo de mezclado es de 50 horas. La mezcla resultante se comprime en pastillas a una presión de compactación de 200 MPa, cada pastilla contiene 0,5 mg de fentanil.
Los resultados de esta investigación mostraban que la mezcla ordenada con propiedades bio/mucoadhesivas de acuerdo con la invención (ejemplo 1) tiene un porcentaje de disolución igual al de una pastilla de formulación de disolución rápida convencional. La pastilla entera es disuelta a los 2 minutos. Además, la rápida desintegración encontrada para las pastillas del ejemplo 2 es igual o mayor que para las pastillas convencionales.
Ejemplo 3
Evaluación del consumo en la administración sublingual
Para un paciente que sufre de irrupción del dolor debido al cáncer se administra 400 \mug de fentanil como un formulado de pastilla sublingual como se describe en el ejemplo 1. La concentración de fentanil en plasma es monitoreada a un tiempo de 240 minutos después de la administración y los resultados son mostrados en la figura que lo acompaña. Como se observa el consumo de fentanil es rápido, que alcanza un valor máximo después de 5 minutos. Esto muestra que preparaciones sublinguales de acuerdo con la invención provocan un consumo rápido del agente activo, aún a volúmenes muy pequeños de líquido está disponible para la disolución en esta ruta de administración.
Ejemplo 4
Evaluación de propiedades bio/mucoadhesivas
Para la evaluación in vitro de propiedades bio/mucoadhesivas en la formulación de acuerdo con la presente invención, se usa un método que permite la evaluación de propiedades promotoras bio/mucoahesivas directamente sobre las formas de dosis terminadas (Sala, G.E. y colaboradores, Proceed. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). La evaluación se basa sobre las mediciones de la circulación del agua para remover la sustancia activa de la membrana intestinal de un conejo. Una tira de mucosa de conejo es puesta horizontalmente en una cámara de temperatura controlada de 37ºC. El tejido se lava primero con volúmenes de agua predeterminados por medio de una bomba peristáltica. Compuestos precomprimidos de acuerdo con el ejemplo 1 (5-15 mg) se ponen sobre el tejido y se permiten permanecer allí durante 2 minutos para asegurar la disolución correcta. A esto le sigue una elusión con agua alimentada por una bomba peristáltica durante 10 minutos. Se enjuaga y el fentanil se colecta y se determina su cantidad por radioinmunoensayo (RIA) para determinar los porcentajes de fentanil removidos. Pruebas siguientes son llevadas a cabo usando incrementos en el rango de flujo de elución. Los resultados son mostrados en la Tabla 2; El Porciento de remoción a velocidades de flujo altas se relacionan para:
A Una mezcla Bio/mucoadhesiva de acuerdo con la invención (Ejemplo 1);
B Una mezcla Bio/mucoadhesiva de acuerdo con la invención (Ejemplo 2);
C Una mezcla convencional para disoluciones rápidas que no contienen ningún agente promotor de bio/muco-
adhesión.
TABLA 2
1
Ejemplo 5
Preparación de pastillas de desintegración rápida para la administración de furosemida
Pastillas de desintegración rápida con propiedades de biomucoadhesión para la administración sublingual se preparan de acuerdo con el ejemplo 1, cada pastilla contiene 20 mg de furosemida. Las pastillas muestran un incremento rápido de furosemida y un consumo promotor de furosemida a través de la mucosa oral en comparación con la formulación convencional peroral. Los preparados pueden ser usados para el tratamiento de edema pulmonar.
Ejemplo 6
Preparación de pastillas de desintegración rápida para la administración de péptido natriurético atrial (ANP)
Pastillas de desintegración rápida con propiedades biomucoadhesivas que además aumentan la absorción de moléculas grandes en la administración sublingual son preparadas de acuerdo con el ejemplo 1, cada pastilla contiene 0,7 mg de ANP. Las pastillas muestran un incremento rápido de ANP y un consumo mejorado de ANP a través de la mucosa oral en comparación con la formulación convencional peroral. Los preparados pueden ser usados para el tratamiento de edema pulmonar.
Ejemplo 7
Preparación de pastillas de desintegración rápida para la administración de omeprazol
Pastillas de desintegración rápida con propiedades de biomucoadhesión para la administración sublingual se preparan de acuerdo con el ejemplo 1, cada pastilla contiene 10 mg de omeprazol. Las pastillas muestran un incremento rápido de omeprazole y un consumo mejorado de omeprazol a través de la mucosa, así como una ingesta reducido de omeprazol en la saliva, en comparación con la formulación convencional peroral. Los preparados pueden ser usados para el tratamiento de reflujo gastroesofágico.
Ejemplo 8
Preparación de pastillas de desintegración rápida para la administración de diclofenaco
Pastillas de desintegración rápida con propiedades de biomucoadhesión para la administración sublingual se preparan de acuerdo con el ejemplo 1, cada pastilla contiene 50 mg de diclofenaco. Las pastillas muestran un incremento rápido de diclofenaco y un consumo mejorado de diclofenaco a través de la mucosa oral en comparación con la formulación convencional peroral. El preparado puede ser usado para el tratamiento de las condiciones dolorosas como nefrolitiasis.

Claims (33)

1. El uso de una composición farmacéutica esencialmente libre de agua que consta de una cantidad efectiva de al menos un agente farmacéuticamente activo en forma de micropartículas adheridas a las superficies de partículas portadoras, las que son considerablemente mayores que dichas micropartículas y son solubles en agua, y un agente promotor de bioadhesión y mucoadhesión adherido a la superficie de dicha partícula portadora, para la preparación de al menos una unidad de dosis de un agente médico para el tratamiento de los trastornos agudos por administración sublingual.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición es bioadhesiva o mucoadhesiva.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde las micropartículas de dicho agente activo o agentes tienen un diámetro medio en base al peso menor que 10 \mum.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que el diámetro medio por tamiz de las partículas portadoras es menor que 750 \mum.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el diámetro es de 100 a 600 \mum.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde las partículas portadoras constan de un material frágil que fragmenta fácilmente cuando se comprime.
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde las partículas portadoras contienen de 0,1 a 25 por ciento en peso de un agente promotor de biomucoadhesión sobre la base de la composición total.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde las partículas portadoras contienen del 1 al 13 por ciento en peso.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el agente promotor de bio/mucoadhesión es seleccionado de entre un grupo que consta de polímeros acrílicos, derivados de celulosa, polímeros naturales que tienen propiedades bio/mucoadhesivas y mezclas de éstos.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el agente promotor de bio/mucoadhesión es seleccionado entre un grupo que consta de derivados de celulosa y comprende hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxietil-celulosa de etilo, carboximetil-celulosa y goma de celulosa modificada, caramelosa reticulada, almidón modificado, polímeros acrílicos como carbomer y sus derivados; óxido de polietileno; quitosana; gelatina, alginato de sodio, pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma de guaracaro; poli-co-(éter metilvinílico/anhídrido maleico); y mezclas de ésto.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10; que además consta de un agente tensioactivo aceptable farmacéuticamente en forma finamente dispersada e íntimamente mezclada con el agente o los agentes activos.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el agente tensioactivo está presente en una cantidad de 0,5 a 5 por ciento de la composición.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la cantidad es de 0,5 a 3 por ciento en peso.
14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 al 13, en donde el agente tensioactivo es seleccionado entre un grupo que consta de lauril-sulfato de sodio, polisorbatos, sales de ácido biliar y mezclas de estos.
15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de la 11-14, en donde las partículas portadoras comprenden un carbohidrato soluble en agua, farmaceúticamente aceptable y una sal inorgánica.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde las partículas portadoras constan de al menos de uno de los materiales manitol, lactosa, fosfato de calcio y azúcar.
17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de la 1-16, en donde las partículas portadoras contienen al menos un agente desintegrante promotor de la dispersión de las micropartículas del agente activo o los agentes sobre la mucosa sublingual.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el agente desintegrante es seleccionado entre un grupo: polivinilpirrolidona reticulada, almidón carboximetilo, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de éstos.
\newpage
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en donde el agente desintegrante está presente en una cantidad de 1 a 10 por ciento en peso de la composición.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde el agente activo farmacéuticamente es fentanil o una sal aceptable de éste.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, para el tratamiento de dolores agudos o avanzados por administración sublingual de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en donde dicha unidad de dosis contiene de 0,05 a 20 mg de fentanil.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la cantidad de fentanil es de 0,1 a 5 mg.
24. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 al 19, en donde el trastorno es dolor, insomnio, una condición alérgica o edema pulmonar.
25. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 al 19 ó 24, en donde el agente activo es morfina, alfentanil, sufentanil, buprenorfina, pizotifeno, sumatriptano, indometacina, sulindaco, diclofenaco, cetorolaco, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, butazolidina, fenilbutazona, diazepam, oxazepam, zopiclona, zolpidem, propriomazina, valeriana, levomepromazina, un péptido inductor de sueño, ciclizina, cetirizina, terfenadina, acrivastina o fexofenadina.
26. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 24 ó 25, en donde el trastorno es dolor y el agente activo es alfentanil o sufentanil.
27. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 24 ó 25, en donde el trastorno es el insomnio y el agente activo es zolpidem.
28. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el trastorno requiere el uso de un diurético y el agente activo es furosemida, un péptido natriurético atrial o un péptido natriurético cerebral.
29. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el trastorno es la hipercoagulación y el agente activo es un inhibidor de conjunto de plaqueta, estreptoquinasa, heparina o uroquinasa.
30. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el trastorno es la hipertensión y el agente activo es un inhibidor de renina.
31. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el trastorno es la diabetes y el agente activo es insulina.
32. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el trastorno puede ser tratado por la reducción en la producción de ácido gástrico y el agente activo es un inhibidor de H^{+}, K^{+} o ATPasa.
33. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el agente activo es omeprazol, pantoprazol, perprazol, lansoprazol, isotiocianato de alilo, trifluorperazida, bromuro de nolinio, RP 40749 ó fenoctimina.
ES99952867T 1998-09-24 1999-09-24 Tratamiento de desordenes agudos por administracion sublingual de una composicion farmaceutica. Expired - Lifetime ES2289829T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803240 1998-09-24
SE9803240A SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 A pharmaceutical composition having a rapid action

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2289829T3 true ES2289829T3 (es) 2008-02-01

Family

ID=20412702

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10001408.3T Expired - Lifetime ES2498095T3 (es) 1998-09-24 1999-09-24 Composición farmacéutica que comprende fentanil para el tratamiento del cáncer o el dolor intercurrente o agudo mediante administración sublingual
ES14175085.1T Expired - Lifetime ES2644770T3 (es) 1998-09-24 1999-09-24 Una composición farmacéutica que comprende buprenorfina que tiene una acción rápida
ES05077875T Expired - Lifetime ES2433930T3 (es) 1998-09-24 1999-09-24 Composición farmacéutica para administración sublingual
ES10001406.7T Expired - Lifetime ES2507579T3 (es) 1998-09-24 1999-09-24 Composición farmacéutica para el tratamiento del insomnio mediante administración sublingual
ES99952867T Expired - Lifetime ES2289829T3 (es) 1998-09-24 1999-09-24 Tratamiento de desordenes agudos por administracion sublingual de una composicion farmaceutica.

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10001408.3T Expired - Lifetime ES2498095T3 (es) 1998-09-24 1999-09-24 Composición farmacéutica que comprende fentanil para el tratamiento del cáncer o el dolor intercurrente o agudo mediante administración sublingual
ES14175085.1T Expired - Lifetime ES2644770T3 (es) 1998-09-24 1999-09-24 Una composición farmacéutica que comprende buprenorfina que tiene una acción rápida
ES05077875T Expired - Lifetime ES2433930T3 (es) 1998-09-24 1999-09-24 Composición farmacéutica para administración sublingual
ES10001406.7T Expired - Lifetime ES2507579T3 (es) 1998-09-24 1999-09-24 Composición farmacéutica para el tratamiento del insomnio mediante administración sublingual

Country Status (30)

Country Link
US (8) US6761910B1 (es)
EP (5) EP1652518B1 (es)
JP (1) JP3381220B2 (es)
KR (1) KR100760536B1 (es)
CN (1) CN1173694C (es)
AT (1) ATE365540T1 (es)
AU (1) AU764346B2 (es)
BG (1) BG65502B1 (es)
BR (1) BRPI9913945B8 (es)
CA (3) CA2629988C (es)
CY (5) CY1107711T1 (es)
CZ (2) CZ306387B6 (es)
DE (1) DE69936393T2 (es)
DK (5) DK2805716T3 (es)
EE (3) EE04927B1 (es)
ES (5) ES2498095T3 (es)
HK (4) HK1148458A1 (es)
HU (2) HU230468B1 (es)
IL (1) IL142135A0 (es)
LU (1) LU92636I2 (es)
MX (1) MXPA01003068A (es)
NO (1) NO332226B1 (es)
NZ (1) NZ510284A (es)
PL (2) PL204264B1 (es)
PT (5) PT1115383E (es)
RU (1) RU2193879C1 (es)
SE (1) SE9803240D0 (es)
SK (1) SK283302B6 (es)
TR (1) TR200100855T2 (es)
WO (1) WO2000016750A1 (es)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
ES2427976T5 (es) 2000-07-31 2022-04-13 Takeda Pharma As Composición de sal de fentanilo para administración nasal
SI1341528T1 (sl) * 2000-12-07 2012-05-31 Nycomed Gmbh Hitro razpadljiva tableta ki obsega kislinsko labilno aktivno sestavino
US20020106407A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-08 Dennis Coleman Method and apparatus for treating breakthrough pain
JP4850346B2 (ja) * 2001-03-15 2012-01-11 救急薬品工業株式会社 粘膜貼付剤
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
EP2085073A1 (en) * 2002-03-26 2009-08-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drug microparticles
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
EP2218448B1 (en) 2002-12-13 2015-09-23 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
US20060216352A1 (en) * 2003-01-31 2006-09-28 Orexo Ab Rapid-acting pharmaceutical composition
ITRM20030288A1 (it) * 2003-06-10 2004-12-11 Valerio Cioli Somministrazione sublinguale di antinfiammatori non steroidei (fans)
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
NZ548216A (en) * 2003-12-31 2010-02-26 Cima Labs Inc Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
CA2549642C (en) 2003-12-31 2012-10-30 Cima Labs Inc. Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates
WO2005065317A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form
KR20150038745A (ko) * 2004-02-17 2015-04-08 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
US8163114B2 (en) * 2004-04-07 2012-04-24 New Jersey Institute Of Technology Netshape manufacturing processes and compositions
US20060127468A1 (en) * 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
DK2422789T3 (en) * 2004-05-19 2018-02-26 Los Angeles Biomedical Res Inst Harbor Ucla Medical Ct INJECTABLE COMPOSITION CONTAINING SODIUM DEOXYCHOLATE
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
GB0423800D0 (en) 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
DK1836102T3 (da) * 2005-01-14 2012-02-13 Cima Labs Inc Bukke- og afskrælnings-tabletpakke
US20060278558A1 (en) * 2005-01-14 2006-12-14 Michelle Nivala Non-tearable child resistant blister package
EP1845946A2 (en) * 2005-02-10 2007-10-24 Orexo AB Pharmaceutical compositions useful in the transmucosal administration of drugs
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
JP2008534562A (ja) * 2005-03-28 2008-08-28 オレクソ・アクチエボラゲット 偏頭痛の治療に有用な新しい製薬組成物
NZ560826A (en) * 2005-03-28 2009-06-26 Orexo Ab Composition comprising weak acid and particulate L-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
US20080248110A1 (en) * 2005-03-28 2008-10-09 Anders Pettersson Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Pain
KR20080031208A (ko) * 2005-05-25 2008-04-08 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 야반 불면증을 치료하기 위한 고체 조성물 및 방법
ZA200710205B (en) * 2005-05-25 2009-03-25 Transcept Pharmaceuticals Inc Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
US20070104763A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Navinta Llc Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
RU2432950C2 (ru) * 2006-01-25 2011-11-10 Инсис Терапьютикс Инк. Подъязычный спрей на основе фентанила
US20080057129A1 (en) * 2006-04-03 2008-03-06 Lerner E I Drug microparticles
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
ES2565629T3 (es) * 2006-05-23 2016-04-06 Orahealth Corporation Comprimido de adhesión oral bicapa con adhesivo de goma arábiga
ITMI20061117A1 (it) * 2006-06-09 2007-12-10 Michele Bonanomi Una composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di vaccini metodo per la sua preparazione e sui usi
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
DK2101740T3 (da) 2006-12-04 2013-11-18 Orexo Ab Nye ikke-misbrugs-farmaceutiske sammensætninger omfattende opioider
US20110077200A1 (en) * 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
EP2124909A4 (en) 2006-12-19 2010-03-31 Univ Virginia COMBINED EFFECTS OF TOPIRAMATE AND ONDANSETRON ON ALCOHOLIC BEVERAGE
DE102007010109A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Henkel Ag & Co. Kgaa Wirkstoffträgersysteme
JP2011506319A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法
WO2009076236A2 (en) * 2007-12-06 2009-06-18 Pain Therapeutics, Inc. Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same
US8440170B2 (en) * 2008-02-05 2013-05-14 Alpex Pharma Sa Orally disintegrating tablets with speckled appearance
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
SE533540C2 (sv) 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
JP5702526B2 (ja) 2009-04-30 2015-04-15 Ｅｓファイバービジョンズ株式会社 抗ウイルス性を有する硫酸化セルロースを担持させた繊維集合体
CA2775890C (en) 2009-09-30 2016-06-21 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
PL2493457T3 (pl) 2009-10-30 2018-01-31 Ix Biopharma Ltd Szybko rozpuszczalna stała postać dawkowana
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
HUE035574T2 (en) 2010-07-02 2018-05-28 Univ Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug addiction
ITMI20101426A1 (it) * 2010-07-29 2012-01-30 Altergon Sa Composizione contenente condroitin solfato
FR2967066B1 (fr) * 2010-11-04 2013-06-14 Ethypharm Sa Utilisation par voie sublinguale de microgranules non comprimes
US8722636B2 (en) * 2011-01-31 2014-05-13 New Market Pharmaceuticals, LLC Animal treatments
EP2675460A4 (en) 2011-02-18 2014-07-09 Kythera Biopharmaceuticals Inc TREATMENT OF FAT TISSUE UNDER CHIN
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
RU2013154048A (ru) 2011-05-09 2015-06-20 Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн Композиции и способы лечения рака
WO2013036721A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
CN103813785B (zh) 2011-09-19 2017-02-15 奥瑞克索股份公司 新的治疗阿片样物质依赖的抗滥用药物组合物
PL3150199T3 (pl) 2012-05-02 2019-03-29 Orexo Ab Nowa kompozycja zawierająca alfentanyl do leczenia ostrego bólu
MX366159B (es) 2012-11-30 2019-07-01 Acura Pharmaceuticals Inc Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo.
AU2014233453A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
EP3524247A1 (en) 2013-11-11 2019-08-14 Impax Laboratories, Inc. Rapidly disintegrating formulations and methods of use
US10617686B2 (en) 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US9642848B2 (en) 2014-07-08 2017-05-09 Insys Development Company, Inc. Sublingual naloxone spray
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
SG11201704797TA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Acelrx Pharmaceuticals Inc Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
WO2017072774A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Solubest Ltd Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery
WO2017177037A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
CN107157994A (zh) * 2017-06-09 2017-09-15 董鹏 一种托拉塞米的舌下口服制剂

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4206209A (en) * 1978-11-02 1980-06-03 Kracauer Paul Sublingual aspirin tablet
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
GB8522453D0 (en) * 1985-09-11 1985-10-16 Lilly Industries Ltd Chewable capsules
DE3715682A1 (de) * 1987-05-11 1988-11-24 Stefan Dr Lueth Vorrichtung zum herstellen eines zweikomponentengemisches
SE8800080L (sv) 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US4866046A (en) * 1988-05-31 1989-09-12 Top Laboratories, Inc. Low-dosage sublingual aspirin
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
SE8803935L (sv) * 1988-10-31 1990-05-01 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
ES2055280T3 (es) * 1989-12-04 1994-08-16 Searle & Co Sistema monocapa para la administracion transdermica de farmacos.
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
FR2694194B1 (fr) 1992-07-31 1994-11-04 Health Business Dev Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel.
JPH0665103A (ja) 1992-08-13 1994-03-08 ▲寛▼治 ▲高▼田 向精神薬のための速吸収性舌下投与製剤
JPH08504189A (ja) 1992-09-21 1996-05-07 キン、ボーイ 低／非たんでき性オピオイド鎮痛剤の確認及び使用方法
AU691195B2 (en) 1993-07-09 1998-05-14 R.P. Scherer Corporation Method for making freeze dried drug dosage forms
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5948389A (en) * 1995-06-07 1999-09-07 El Khoury & Stein, Ltd. Method of enhancing the analgesic efficacy of locally and topically administered opioids and other local anesthetics
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US5747494A (en) * 1996-06-28 1998-05-05 U C B S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of depressive disorders
DE19652188C2 (de) 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19652268C2 (de) 1996-12-16 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19758564A1 (de) * 1997-11-11 1999-08-26 Gruenenthal Gmbh Formulierung einer Kombination aus Morphin und einem alpha¶2¶-adrenergem Agonisten und deren Verwendung
KR100289471B1 (ko) * 1998-01-19 2001-09-17 김충섭 휀타닐계마취제의이식형서방성제제
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6264974B1 (en) * 1998-07-07 2001-07-24 Salvagnini Italia Spa Buccal and sublingual administration of physostigmine
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
AU7937500A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
CN1290525A (zh) 2000-10-10 2001-04-11 北京万全阳光医药科技有限公司 冷冻干燥的扎来普隆速溶口服组合物
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
WO2003059349A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Biovail Laboratories Inc. Sedative non-benzodiazepine formulations
CN1418631A (zh) 2002-12-19 2003-05-21 王登之 治疗失眠的佐匹克隆口腔崩解片及其制备方法
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets

Also Published As

Publication number Publication date
ES2507579T3 (es) 2014-10-15
DK2805716T3 (en) 2017-10-16
US8512747B2 (en) 2013-08-20
JP2002526439A (ja) 2002-08-20
CA2345121C (en) 2008-06-10
DE69936393T2 (de) 2008-03-13
CY1107711T1 (el) 2013-04-18
KR20010075315A (ko) 2001-08-09
HK1203144A1 (en) 2015-10-23
KR100760536B1 (ko) 2007-10-04
LU92636I2 (fr) 2015-03-20
BR9913945B1 (pt) 2017-10-24
CA2629988C (en) 2014-01-07
WO2000016750A1 (en) 2000-03-30
EE05555B1 (et) 2012-08-15
PT2805716T (pt) 2017-12-21
SK283302B6 (sk) 2003-05-02
DK2236132T3 (da) 2014-08-04
BRPI9913945B8 (pt) 2022-01-25
RU2193879C1 (ru) 2002-12-10
NO20011473L (no) 2001-05-23
TR200100855T2 (tr) 2001-10-22
BG105379A (en) 2001-12-29
EP2236132B1 (en) 2014-07-23
DE69936393D1 (de) 2007-08-09
EP2236133B1 (en) 2014-07-02
US7910132B2 (en) 2011-03-22
US20120315330A1 (en) 2012-12-13
CA2820588A1 (en) 2000-03-30
CA2820588C (en) 2015-11-17
EE200100182A (et) 2002-08-15
IL142135A0 (en) 2002-03-10
MXPA01003068A (es) 2004-09-13
CY1115688T1 (el) 2017-01-25
DK2236133T3 (da) 2014-07-14
US20070031502A1 (en) 2007-02-08
NO20011473D0 (no) 2001-03-22
EP2236133A1 (en) 2010-10-06
HK1148458A1 (en) 2011-09-09
CZ2008315A3 (cs) 2016-12-28
US20130195976A1 (en) 2013-08-01
EP1115383B1 (en) 2007-06-27
ATE365540T1 (de) 2007-07-15
HUP0103856A2 (hu) 2002-02-28
CZ306387B6 (cs) 2016-12-28
ES2433930T3 (es) 2013-12-13
RU2001111025A (ru) 2004-02-20
BR9913945A (pt) 2001-06-12
CY1115685T1 (el) 2017-01-25
PT2236133E (pt) 2014-07-16
EE05023B1 (et) 2008-06-16
US20040213855A1 (en) 2004-10-28
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24
PL204264B1 (pl) 2009-12-31
SK4022001A3 (en) 2001-11-06
DK1652518T3 (da) 2013-10-28
PT1652518E (pt) 2013-10-01
EE200700030A (et) 2007-08-15
EP2236132A1 (en) 2010-10-06
EP1652518A1 (en) 2006-05-03
CZ302975B6 (cs) 2012-02-01
HK1148457A1 (en) 2011-09-09
PT1115383E (pt) 2007-07-13
EP2805716A1 (en) 2014-11-26
US20080286368A1 (en) 2008-11-20
EE04927B1 (et) 2007-12-17
HUP0103856A3 (en) 2003-11-28
AU764346B2 (en) 2003-08-14
CA2345121A1 (en) 2000-03-30
CA2629988A1 (en) 2000-03-30
EE200800028A (et) 2008-08-15
HU230468B1 (hu) 2016-07-28
ES2498095T3 (es) 2014-09-24
CZ20011029A3 (cs) 2001-08-15
EP2805716B1 (en) 2017-09-13
US8454996B2 (en) 2013-06-04
PL201644B1 (pl) 2009-04-30
BG65502B1 (bg) 2008-10-31
EP1652518B1 (en) 2013-08-07
US20140030336A1 (en) 2014-01-30
HU230342B1 (hu) 2016-02-29
CN1173694C (zh) 2004-11-03
HK1091722A1 (en) 2007-01-26
NZ510284A (en) 2003-05-30
EP1115383A1 (en) 2001-07-18
PT2236132E (pt) 2014-07-31
JP3381220B2 (ja) 2003-02-24
CN1326340A (zh) 2001-12-12
US6761910B1 (en) 2004-07-13
CY1119644T1 (el) 2018-04-04
DK1115383T3 (da) 2007-07-30
HU0800435D0 (en) 2008-09-29
CY1114620T1 (el) 2016-10-05
US20120315331A1 (en) 2012-12-13
ES2644770T3 (es) 2017-11-30
NO332226B1 (no) 2012-07-30
PL347126A1 (en) 2002-03-25
AU6492799A (en) 2000-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2289829T3 (es) Tratamiento de desordenes agudos por administracion sublingual de una composicion farmaceutica.
ES2270335T7 (es) Composicion farmaceuta de efecto.
ES2207295T3 (es) Composicion de fentanil para el tratamiento de dolor agudo.