SE533540C2 - Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan - Google Patents

Description

20 25 533 540 dessa symptom är exempel av tillstånd där det ofta kan vara för sent för ett intaget läkemedel att ha effekt när symptomen väl har brutit ut.

För att komma över nackdelarna av oral administrering har det tidigare föreslagits använda injektioner eller sprayer som administreras i mun- eller näshålan. Ytterligare ett alternativ är rektal administrering. Alla dessa administrerlngsmetoder har sådana nackdelar som att vara tekniskt komplicerade, otillbörligt dyra, obehagliga eller smärtsamma.

Således flnns det ett förbättrat och förenklat administreringssystem som kan användas med en bred rad av bioaktiva substanser inklusive sådana substanser som inte kan intas utan att ta skada ett behov för av den metaboliska degenereringen.

SAMMANFATTNING AV UPPFlNNlNGEN Enligt uppfinningen erbjuds nu ett administreringssystem för användning i munhålan, där systemet innefattar en bärare för en bioaktlv substans.

Bäraren har en yta som har syreblndande grupper, och åtminstone en länk som är bunden till bäraren och som innefattar en eller flera sockergrupper och där en eller flera bioaktiva molekyler är bundna direkt till en eller flera sockergrupper eller till en eller flera substituenter på en eller flera sockergrupper.

Uppfinningen erbjuder flera fördelar jämfört med tidigare använda administreringssystem för läkemedel sådana som intagning av läkemedel, injektioner, rektal administrering, sprayadministrering samt lnhalering.

När bäraren placeras i munhålan och kommer i kontakt med saliv bryter enzymerna i saliven bindningarna mellan sockerlänken och den bioaktiva molekylen. På så sätt frisätts den bioaktiva molekylen direkt i munhålan, och kan tas upp via slemhinnan och transporteras direkt till hjärnan utan att passera mag-tarmkanalen. 10 15 20 25 533 540 Saliv produceras i spottkörtlar. Mänsklig saliv innehåller 98% vatten, men innehåller också substanser som inkluderar elektrolyter, slem, antibakteriella föreningar och olika enzymer.

Det finns tre huvudsakliga enzymer och nâgra mindre betydelsefulla enzymer i saliven: a) a-amylas. Amylas startar spjälkningen av stärkelse och lipas innan maten sväljs; b) lysozym. Lysozym orsakar sönderdelning av bakterier. c) Iingualt lipas. Lingualt lipas har ett pH-optimum på ca 4.0, vilket betyder att det inte kommer att aktiveras förrän det kommer in i sur miljö. d) Mindre betydelsefulla enzymer inkluderar sura fosfataser A+B, N- NAD(P)H laktoperoxidas, superoxiddismutas, glutationtransferas, acetylmuramyl-L-alaninamidas, dehydrogenaskinon, klass 3 aldehyddehydrogenas, glukos-6-fosfatisomeras, aldehyddehydrogenas och vävnadskallikrein.

Alla enzymer i saliven som har förmåga att sönderdela socker och bindningar till substituenter på sockerkedjor bidrar till den frisättande funktionen av uppfinningen. Ytterligare enzymer upptäcks kontinuerligt och det förväntas att listan av kända enzymer kommer att expandera i framtiden.

Administreringssystemet enligt uppfinningen gör det möjligt att använda betydligt lägre doser jämfört med peroral administrering utan att förlora aktiviteten av den aktiva komponenten. l jämförelse med läkemedel som sväljs kan doserna reduceras till så mycket som 1/10 av den svalda dosen när läkemedelsadministreringssystemet enligt uppfinningen används.

Administreringsmekanismen är snabb, enkel och smärtfri och involverar endast biokompatibla komponenter och substanser sådana som socker som även vid nedbrytning producerar metaboliter som är ofarliga för 10 15 20 25 533 540 människokroppen. Alla substituenter på sockerlänkarna eller på bärarmaterialen enligt uppfinningen bör väljas så att de endast producerar icke-toxiska metaboliter.

Enligt uppfinningen kan Sockerlänkarna på bäraren skräddarsys för att specifikt binda till en eller fler bioaktiva substanser. Det är också möjligt att skapa bindningar som kan brytas med hjälp av tillsatser, vilket öppnar ytterligare möjligheter för design av sockerlänkarna för att få en högre grad av kontroll av frisättningsmekanismen.

Längden av Sockerlänkarna kan variera från de enklaste länkarna som innehåller en enstaka sockergrupp till längre och mer komplexa sockerkedjor.

Längden av sockerlänkarna bestämmer mängden av bioaktiv substans eller substanser som kan bindas till bäraren. För bulkiga molekyler används med fördel längre kedjor för att uppnå ett tillräckligt avstånd från bärarytan och mellan individuella molekyler som är kopplade till länken.

Sockerlänkarna kan vara monosackarider, disackarider osv. men är företrädesvis icke-grenade oligosackarider eller polysackarider.

Bindningarna i sockerlänkarna kommer att brytas med hjälp av enzymer som finns i saliven hos de flesta människor. De främsta undantagen är individer som lider av Sjögrens syndrom och som saknar den rätta sortens amylas och på så sätt saknar förmåga att bryta sockerlänkarna. Andra tillstånd som ändrar salivinnehàll eller som påverkar salivproduktion kan också påverka enzymaktiviteten. Sådana tillstånd kan till exempel orsakas av mediciner, genom skada eller tumörer.

Administreringssystemet enligt uppfinningen kommer dock inte att vara helt Ineffektivt för personer som lider av enzymbrist eftersom bindningarna i sockerlänkarna kommer att brytas vid lågt pH, såsom vid pH under ungefär 5.6. Sänkning av pH i munhålan till nivåer tillräckliga för att bryta sockerlänkarna kommer ofta att ske efter en måltid och kommer att leda till frisättning av den bioaktiva substansen från administreringssystemet. 10 15 20 25 30 533 540 Administreringssystemet enligt uppfinningen har fler fördelar jämfört med tidigare kända administreringssystem sådana som tabletter, injektioner osv.

Den största fördelen är att det är lätt att avbryta behandlingen när den önskade effekten har uppnåtts genom att enkelt avlägsna bäraren från munhålan. Det betyder att medicineringen kan skräddarsys på individuellt basis.

Vidare är risken för överdosering är praktiskt taget obefintlig eftersom bäraren med den bioaktiva substansen när som helst kan avlägsnas från munhålan. Dessutom, eftersom effekten som uppnås vid användning av administreringssystemet enligt uppfinningen är hög, är dosen som behövs för att uppnå önskad effekt av den bioaktiva substansen så låg att det är omöjligt att komma upp i skadliga nivåer av substansen.

Uppfinningen kan användas med alla sorters läkemedel och substanser som* påverkar centrala nervsystemet och utlöser en signal från hjärnan. Således är lokalt verkande läkemedel inte lämpliga för administrering med hjälp av systemet enligt uppfinningen såvida läkemedlet inte är aktivt lokalt i munhålan. Dessutom är läkemedel som bryts ner av saliv sådana som paracetamol inte lämpliga för administrering med hjälp av systemet enligt uppfinningen. En förutsättning är att den bioaktiva molekylen har en aktiv grupp som har förmåga att skapa en bindning till sockerlänken. Läkemedel som påverkar centrala nervsystemet återfinns bland opioid-agonister och opioid-antagonister, butyrofenoner, bensodiasepiner. Ytterligare läkemedel är sådana som har effekt på kardiovaskulära och renalvaskulära system.

Vissa specifika exempel av läkemedel som är lämpliga för administrering med hjälp av uppfinningen är läkemedel för behandling av åksjuka, såsom scopolamin eller citalopram. Ytterligare exempel är smärtstillande såsom lbumetin, kodeiner, morfiner och tramadoler, antihypertensiva, antiarytmika, psykofarmaka, centralt verkande diuretika, bronkodilatorer osv.

Bäraren kan vara en cellulosabaserad bärare såsom nitrocellulosa eller en stärkelsebaserad bärare. Stärkelsen kan vara syntetiskt, biokemiskt eller 10 15 20 25 533 540 6 biosyntetiskt modifierad. Andra lämpliga bärare är kollagen, gelatin, elastln eller andra biomolekyler som har förmåga att bilda liknande matriser.

Cellulosabaserade bärare och stärkelsebaserade bärare är att föredra eftersom de är billiga och lättillgängliga material.

Den fysiska formen av adminlstreringssystemet kan utan begränsning vara en film, en dyna, ett plåster, en pellet, en tejp, mikrokulor osv.

Administreringssystemet kan vidare innefatta läkemedelsförstärkare och/eller substanser som underlättar permeabilitet och/eller smakämnen.

FIGURBESKRIVNING Uppfinningen kommer att beskrivas i detalj med hänvisning till bifogade figurer. Det bör vara klart att ritningarna och diagrammen är utarbetade endast för illustrativa ändamål och är inte avsedda som en definition av uppfinningens begränsningar, som definieras av de bifogade kraven. l ritningarna: Figur 1 är ett diagram som visar resultaten av ett jämförande test; Figur 2 visar testgrupper A, B och C enligt det första exemplet; Figur 3 visar ett diagram med en testprocedur enligt det andra exemplet; och Figur 4 visar ett exempel av en bäraryta med sockerlänkar.

BESKRIVNING AV UPPFlNNlNGEN Exempel 1 För att visa effekten av adminlstreringssystemet innefattande en bärare med bundna sockerlänkar enligt uppfinningen, jämfört med en bärare utan sockerlänkar, utfördes följande tester.

Testresultaten visas i diagrammet i Fig. 1. Den bioaktiva substansen i' testerna var citalopram och bäraren var en nitrocellulosamatris med och utan sockerkedjor bundna till bäraren. Alla bärare i proverna A, B, C och D 10 15 20 25 538 540 behandlades med samma mängd aktiv substans i förhållande till mängden bärare. Bärarna behandlade med substans fick efterföljande behandling med salivenzym för att återvinna substans som har bundits till Tester som utfördes med andra substanser såsom scopolamin och ibumetinoler visade liknande resultat med dem som visas i Fig. 1.

Kolumn A i diagrammet i Fig. 1 illustrerar bindning av citalopram till nitroceilulosalsockerlänksbäraren enligt uppfinningen. Bäraren mättades med citalopram, vilket visades genom att mer än 99,6% citalopram kunde återvinnas vid behandling med salivenzym. Således kunde nästan all citalopram återvinnas från nitrocelIulosa/sockerkedjemembranet.

Kolumn B visar bindning av citalopram direkt till en nitrocellulosabärare utan några sockerlänkar. Såsom visas i Fig. 1 kunde endast ca 24.8% citalopram återvinnas vid behandling av bäraren med salivenzym. Det här testet visar att bärarmaterialet i sig, utan några sockerlänkar, har en begränsad förmåga att binda substansen.

Kolumn C visar resultaten av ett försök att binda och frigöra substans från en nitrocelluIosa/sockerkedjebärare där sockerlänkarna blockerades med hjälp av förmättnad med en annan substans. Ett lämpligt sätt att förmätta membranet är metylering av sockergrupperna i sockerlänkarna.

Kolumn D, å andra sidan, visar ett jämförande test utfört endast med en förmättad nitrocellulosabärare, utan några sockerlänkar kopplade till den.

Testerna demonstrerar att inget citalopram absorberades eller togs upp på ett annat sätt av bärarna när alla potentiella bindningssäten på bäraren var blockerade, vilket bevisas genom det faktum att ingen substans återvanns från bärarna.

Exempel 2 Exempel 2 utfördes för att visa effekten av in vivo-frisättning av scopolamin vid användning av administreringssystem enligt uppfinningen. 10 15 20 25 533 540 Vitt/vitt standard laboratorieråttor användes i testet. Djuren delades upp i tre testgrupper A, B och C med 10 råttor i varje grupp, såsom visas i Fig. 2.

Scopolamin gavs till råttorna i testgrupp A. Den aktiva substansen bands till sockerkedjor som i sin tur bands till en enkel stärkelsematris enligt uppfinningen. Matrisen hade fixerats i en kolonn och sockerkedjorna hade märkts med tritierad xylos såsom beskrivs i Moses et al, 1997 a, 1997 b, 1998, och 1999, a och b (doktorsavhandling, Medicinska fakulteten vid Lunds universitet, med titel "Biosyntes av proteoglykan decorin, publicerad 1999) vilket möjliggjorde spårbarhet av sockerkedjorna inuti ràttans kropp.

Grupp B tjänade som kontrollgrupp och behandlades med ickekopplat scopolamin och en stärkelsematris utan sockerkedjor som bärare.

Grupp C fick varken bärare eller aktiv substans.

Alla råttor kontrollerades för normal salivproduktion och råttsaliven testades också för att fastställa förmåga att frisätta föreningen från sockerbäraren (visas ej).

Membranstorleken var 1><1 mm gjort av stärkelse. Till detta kopplades märkta sockerkedjor och ett membran placerades under varje rättas övre läpp.

Tre lika kalibrerade centrifuger användes i testet, en för varje grupp av råttor A, B, C. Varje centrifug placerades i en låda som hade en in-/utgång genom vilken råttorna fritt kunde röra sig mellan deras bur och centrifuglådan.

Råttorna tilläts första att hitta vägen in i centrifuglådan innan de lyftes upp och placerades i centrifugen.

Därefter roterade råttorna i centrifugen vid 3G under 30 sekunder.

Efter centrifugeringen observerades förmågan hos varje grupp A, B, C att lokalisera utgången i centrifuglådan och att återvända till buren, såväl som allmän stadighet.

Grupp A som hade fått 1/10 av normal scopolamindos bunden till bäraren enligt uppfinningen visade ingen förändring i normalt beteende såsom tecken 10 15 20 25 533 540 på åksjuka och klarade av att omedelbart lokalisera utgången i centrifuglådan.

Grupp B som hade getts samma mängd substans, men utan att substansen hade bundits av sockerkedjorna till matrisen, visade tydliga tecken på åksjuka och kunde inte hitta utgången under testperioden på 1 h.

Grupp C som hade varken fått matris eller substans, uppträdde på liknande sätt som beskrevs för grupp B.

Testet upprepades med nya grupper A, B och C men med citalopram istället för scopolamin. Resultaten av det andra testet liknade resultaten av det första testet. Således påverkades råttorna i grupp A inte av centrifugeringen, medan råttorna i grupp B och C visade tydliga tecken på åksjuka.

Råttorna avlivades med hjälp av koldioxid 4 timmar efter centrifugeringen och de inre organen undersöktes. Närvaro av scopolamin eller citalopram i råttkropparna detekterades med hjälp av spektrofotometrar och digitala bilder såsom beskrivs i Goncalves, Diaz och Moses et al. l grupp A innehöll njurarna mindre är 0.1%, levern mindre än O.2% och hjärnan 99% av den aktiva substansen. Resten av läkemedlet fördelades på andra kroppsdelar.

Grupp B hade mindre än 4% av den aktiva substansen i hjärnan, över 75% i njurarna eller levern och resten fördelat på andra kroppsdelar.

Som förväntat påträffades inte aktiv substans någonstans i grupp C.

Resultaten var identiska för scopolamin och citalopram, vilket visar att substansen i sig inte har målsökande effekt.

Exempel 3 Ytterligare ett test utfördes på frivilliga människor. 10 15 20 25 533 540 10 Testet utfördes på en grupp av 19 personer. Varje försöksperson gavs 2 I rött vin utan att ta hänsyn till kön. Vinet konsumerades under 3 timmar kvällen innan försöket. Följande morgon delades personerna in i två grupper A respektive B. Grupp A fiok 40 mg (1/10 of en normal oralt administrerad dos) ibumetin bunden till en bärare enligt uppfinningen. Grupp B gavs ett tomt membran med endast sockerkedjor och ingen aktiv substans. Grupp A kände fullständig lättnad av huvudvärken orsakad av rödvinet inom 5 minuter, medan grupp B inte kände någon lättnad alls från bara membranet med sockerkedjorna. Grupp B behandlades därför med 400 mg ibumetin genom konventionell oral administrering. Olika grader av lättnad noterades efter 45 min-1 h. Försöksproceduren illustreras i ett diagram i Fig. 3.

Således visade experimenten att administreringssystemet enligt uppfinningen är snabbverkande. Dessutom tas den frisatta substansen snabbt upp via munslemhinnan och transporteras direkt till hjärnan utan metabolisk förlust av substans.

Figur 4 visar schematiskt strukturen av en bärare (membran) 1, som har sockerlänkar 2 bundna till den. Sockerlänkarna har substituenter såsom OH, NH, S04 eller P04, som formar bindningssäten (B) på sockerlänkarna.

Bäraren kan vara valfritt icke-toxiskt material som har syrebindande grupper och kan vara cellulosabaserad eller stärkelsebaserad. Stärkelsen kan vara syntetiskt, biokemiskt eller biosyntetiskt modifierat. Andra lämpliga bärare är kollagen, gelatin, elastin eller andra biomolekyler som har förmåga att bilda liknande matriser. Cellulosabaserade bärare såsom nitrocellulosa är att föredra eftersom de är billiga och lättillgängliga material.

Enligt uppfinningen har bindningssätena (B) på sockerlänkarna 2 en bioaktiv substans R bunden till dem. Den bioaktiva substansen kan vara valfritt läkemedel eller annan substans som påverkar centrala nervsystemet och utlöser en signal från hjärnan, såsom beskrivs här. 10 533 540 11 Sockerlänkarna kan innefatta en eller fler sockergrupper. Beroende på önskat antal bindningssäten (B) samt storleken och stereokemin av de bioaktiva molekylerna som binds till sockerlänkarna kan specifika sockerlänkar skräddarsys för varje ändamål. Ett exempel av en sockerkedja som kan användas som en länk är en kedja som innehåller: xylos-galaktos- galaktos-glukosamin med xylosänden bunden till bäraren.

Vid placering i munhålan av en frisk individ kommer salivenzymerna att påverka sockerkedjoma och bryta bindningarna mellan sockergrupperna, vilket frisätter de bundna bioaktiva molekylerna i munhålan där de bioaktiva molekylerna kan tas upp via slemhinnan.

Claims (10)

1. 0 15 20 25 533 540 låL PATENTKRAV

2. 1. Ett administreringssystem för användning i munhålan, vilket system innefattar en bärare (1) för bioaktiv substans, kännetecknat av att bäraren (1) innefattar ett cellulosabaserat material eller ett stärkelsebaserat material och har en yta som har syrebindande grupper, och av att systemet innefattar åtminstone en länk (2) bunden till bäraren (1) vilken länk (2) innefattar en eller fler sockergrupper och där en eller fler bioaktiva molekyler (R) är bundna direkt till en eller fler sockergrupper eller till en eller fler substituenter på en eller fler sockergrupper i den åtminstone ena länken (2), varvid länken (2) är en ickegrenad oligosackarid eller polysackaríd, varvid länken (2) har en första ände som är bunden till en syrebindande grupp på bäraren (1), och varvid den första änden är avslutad med en xylos-grupp. .

3. Ett administreringssystem enligt krav 1. där de syrebindande gruppema på bäraren (1) väljs bland P, C, S eller N. .

4. Ett administreringssystem enligt krav 1 eller 2, där bäraren innefattar nitrocellulosa. _ Ett administreringssystem enligt något av de föregående kraven, där den åtminstone ena länken (2) har en andra ände avslutad med en glukosamin. .

5. Ett administreringssystem enligt krav 4, där länken (2) är en sockerkedja med formel xylos-galaktos-galaktos-glukosamin. .

6. Ett administreringssystem enligt något av de föregående kraven där åtminstone en sockerlänk (2) innefattar åtminstone en substituent som väljs från OH, NH, S04 och P04, och som utgör ett bindningssäte (B) för den bioaktiva substansen (R). 10 15 20 533 540 lf)

7. En metod för tillverkning av ett administreringssystem för frisättning av en bioaktiv substans (R) i munhålan, kännetecknad av: a) tillhandahållande av en bärare (1) innefattande ett cellulosabaserat material eller ett stärkelsebaserat material, vilken bärare (1) har en yta som har syrebindande grupper; b) bindning av åtminstone en länk (2) innefattande en eller fler sockergrupper till bäraren, varvid länken (2) är en ickegrenad oligosackarid eller polysackarid, varvid länken (2) har en första ände som är bunden till en syrebindande grupp på bäraren (1), och varvid den första änden är avslutad med en xylos-grupp; c) bindning av en eller fler bioaktiva substanser (R) direkt till en eller fler sockergrupper eller till en eller fler substituenter på en eller fler sockergrupper på den åtminstone ena länken (2).

8. Ett administreringssystem enligt krav 7, där de syrebindande gruppema på bäraren (1) väljs bland P, C, S och N.

9. En metod enligt något av kraven 7-8, där bäraren (1) innefattar nitrocellulosa.

10.En metod enligt något av kraven 7-9, där sockerlänkarna (2) innefattar åtminstone en substituent som väljs bland OH, NH, S04 eller P04, och som utgör ett bindningssäte (B) för den bioaktiva substansen (R).