PT88490B

PT88490B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos

Info

Publication number: PT88490B
Application number: PT88490A
Authority: PT
Inventors: Anders Robert Sorensen; Anne Engesgaard; Philip Edgar Hansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1987-09-14
Filing date: 1988-09-13
Publication date: 1992-11-30
Also published as: CS274435B2; AU2481688A; EP0308181A1; JPH03502920A; FI901256A0; WO1989002279A1; PT88490A; CS614388A2; HUT53281A; CN1031940A; HU885826D0; YU173088A; KR890701137A

Description

A presente invenção diz respeito à libertação de fármacos por vias de administração não entérica, trans-mucosa. Em particular, a presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas adaptadas à administração nasal, rectal ou de mucosa oral e a um método para a preparação dessas preparações.

Antecedentes da Invenção:

Enquanto a medicação não-invasora tal como a administração oral, oral mucosa ou rectal de um fármaco é indubitavelmente a mais conveniente para o doente, a libertação parentérica do fármaco é normalmente considerada como sendo a mais eficaz. Em particular, os fármacos que não são activos ou que são fracamen te absorvidos pelo tracto intestinal e os fármacos que são submetidos a um metabolismo hepático de primeira passagem extensivo, a seguir à administração oral são normalmente administrados por via parentérica.

Há inconvenientes óbvios associados com a administração parentérica de fármacos tais como a necessidade de dispositivos de libertação esterilizados, dor física, irritação e eventualmente dano possível do tecido provocado pelas injecções repetidas e um risco potencial de infecção. For consequência, ten-se procurado utilizar meios alternativos de libertação de medicamentos, seme2

lhantes h administração parentérica no sentido em que é envol vido o metabolismo hepático de primeira passagem. Exemplos dessas alternativas potencialmente prometedoras são a administração de fármacos por via oral mucosa, rectal ou nasal.

Porém, é do conhecimento geral, relativamente aos métodos para medicação não invasora, que a biodisponibilidade do fármaco é extremamente imprevisível, sendo altamente dependente de facto res como a escolha da via de libertação, a natureza química do fármaco e a selecção de adjuvantes promotores da absorção ou veículos apropriados.

A administração rectal de uma variedade de fármacos, por exemplo supositórios, é uma prática médica de há longa data. A administração por via rectal permite ao medicamento entrar na circulação directamente sem passar primeiro nele fágado. Isto foi demonstrado para o propranolol por A. G. de Boer et al. £J. Pharm. Pharmacol. 33 (1981) 5 50). 0 propranolol é também absorvido a partir da cavidade nasal. 0 nível sanguíneo atingido é quase igual ao da administração intravenosa como é também 0 caso da libertarão intranasal da progesterona.

Conhecem-se outros exemplos de formulações intranasais de agentes activos sob 0 ponto de vista farmacêutico com pesos moleculares até cerca de 1 KD, por exemplo, composições que contêm alcalóides de ergopeptidos dissolvidos em etanol aquoso administrados sob a forma de aerossois (patente de invenção suissa R^s 636.OII), sais de aminas activas sob o ponto de vista farmacêutico com ácidos gordos (patente de invenção canadiana Na 988.852) e catecolamina suspensa num ácido gordo (ou és ter) emulsionado com polioxietileno (publicação da patente de

Invenção europeia N^fi ClóO 501A).

Durante as últimas décadas, descobriu-se uma variedade de fármacos polipeptídicos (principalmente sintéticos). Em ge ral, têm-se administrado por via parentérica, polipéptidos, de vido à absorção incompleta e à instabilidade digestiva no canal alimentar. Esta é, provavelmente, a razão pela qual, em particular, se tem intensificado durante os últimos anos os es tudos da libertação trans-mucosal e particularmente nasal de pp lipéptidos. Descobriu-se que, enquanto alguns polipéptidos mais pequenos (até cerca de 10 resíduos aminoácidos) podem ser razoavelmente bem absorvidos por via intranasal a partir de for mulações aquosas simples, geralmente a biodisponibilidade nasal dos polipétidos maiores torna-se ao mesmo tempo incompleta e va riável e tanto maior quanto maior for o peso molecular (veja-ss a revisão de L. Illum, Archiv for Pharmaci. 0g Cheml 9*+ (1987)» 127-135).

Com vista a superar as desvantagens encontradas nas composições para libertação por via trans-mucosal e particular mente nasal contendo os polipéptidos maiores,foi feita a incor poração adicional de uma variedade de agentes de promoção de absorção biocompatíveis, em particular os chamados agentes intensificadores para composições farmacêuticas líquidas e os veí culos em pó para composições sólidas.

Relativamente a esta matéria refere-se a publicação da patente de invenção europeia Ns 0111 8^1 A que descreve o efeito de intensificação da absorção de um ácido da bílis e a patente de invenção norte-americana Ns 4.476.116 mediante a utilização de agentes de quela^ão tais como EDTA .

As composições farmacêuticas trans-mucosais adpatadas à libertarão de insulina seriam naturalmente preferidas pelo doente diabético dependente da insulina em comparação com as composições disponíveis presentemente para administração parentérica, desde que a insulina fosse absorvida em uma extensão ra zoavelmente eficaz e constante a partir da cavidade escolhida. Tem-se imaginado uma variedade de agentes de esterificação da ab sorção, principalmente agentes tensioactivos, para essas composições farmacêuticas.

Tem-se observado em cães uma absorção pequena pela liber tação oral mucosa da insulina na presença de glicolato de sédio (M. Ishida et al., Chem. Pharm. Bulletln 29 (1981), 810-816). Tem-se observado resultados semelhantes pela administração por via rectal, tanto na presença <fe agentes tensioactivos como de agentes não tensioactivos (T. Nishitate et al., Journ. Pharm. Sciences 69 (1980), 7^-7^5).

Agentes de intensificação tensioactivos tanto iénicos co mo não iénicos, tais como sais de ácido de bílis, os éteres de álcoois superiores de polioxietileno incorporados nas composições farmacêuticas nasais são descritos na patente de invenção britânica N® 1.527·6θ5, enquanto a utilização de um éter de álcool superior de polioxietileno, nomeadamente o éter laurílico de polIoxietileno-9 é descrita em: Salzman et al., New Fngjand J. of. Med. A12 (1985), 1078-108*+· Outros agentes de intensifi cação, por exemplo sais do ácido taurodi-hidrofusídico são descritos na patente de invenção norte-americana Ns 4.5*+8·922.

A estrutura química destes agentes de intensificação já conhecidos afasta-se consideravelmente da estrutura química dos constituintes conhecidos das membranas celulares, incluindo os da cavidade nasal. Este aspecto podia possivelmente explicar a sua tendência geral para provocar irritação nasal ou mesmo danos permanentes na membrana nasal, particularmente durante a administração crónica. De acordo com o pedido de patente da invenção dinamarquesa N² 3700/87 os agentes de intensificação mais relacionados de perto com os componentes da membrana muco sa, tais como fosfolípidos de comprimento de cadeia médio, são consideravelmente mais eficazes e melhor tolerados. Aparentemente, os veículos aceitáveis para composições farmacêuticas em pó nasais são bases insolúveis em água tais como celulosé, amido e os seus derivados químicos, outros polímeros ou outros veículo macromoleculares descritos por T. Nagai e colaboradores, per exemplo na patente de invenção norte-americana N²4.613.500.

A presente invenção baseia-se na observação de que cer tos sacárldos solúveis em água exibem uma eficácia surpreendentemente elevada como adjuvantes de intensificação da absorção e alám do mais, parecem ser bem tolerados na administração crónica a superfícies de mucosas.

SUMARIO DA INVENÇÃO:

Assim, de acordo com 0 seu primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para libertação de fármaco por via trans-mucosa, cuja preparação compreende um agente activo sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo de intensificação da absorção que compreende, pelo menos, um sa cárldo ou um seu metabólito escolhido entre um monossacárido

que contém entre 3 ^e 8 átomos de carbono e um oligossacárido que contém entre 6 e ló monossacáridos, de preferência resíduos de glicosilo.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se um método para a preparação de uma composição farmacêutica para libertação trans-mucosal de fármaco que compreende a dispersão do agente activo sob o ponto de vista farmacêutico em um veículo, por exemplo, por meios mecânicos ou por liofilização de uma solução aquosa ou suspensão, em que o referido veículo compreende, pelo menos, um sacárido como se definiu na reivindicação 1, a seguir, e opcionalmente, um ou mais constituintes auxiliares tais como, diluentes em pé, cerosos ou líquidos e agentes conservantes, de tamponação, de pH e de contrôlo da pressão osmética.

FORMAS DF REALIZAÇÃO PREFERIDAS DA INVENÇÃO e SUA DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Os monossacáridos são escolhidos entre tetroses, pentoses, hexoses e heptoses. Particularmente preferidos são D-eritrose, D-ribose, D-sibulose, D-xilose, D-lixose, L-arabinose, H-mancse, L-sorbose e D-sedo-heptulose, podendo encontrar-se todos na natureza. Porém, os monossacáridos enantiómeros correspondentes estão também compreendidos no âmbito da presente invenção. Cs monossacáridos a que se dá maior preferência são D-lixose, D-xilose, D-ribcse, D-manose e L-sorbose. Exemplos de metabólitos monossacáridos são os fos^atos de monossacáridos, em particular os fosfcrilados em um grupo hidroxilo termi nal.

Um grupo preferido de oligossacáridos compreende CÁ-,

-ciclodextrina, seus derivados O-substituídos, de prefe rência os substituídos por um grupo acilo, carboxialquilo ou alquilo, de preferência metilo e as correspondentes ciclodextrinas de cadeia ramificada em que a ramificação consiste em um resíduo de hidrato de carbono, em particular um resíduo mal tosilo ou glucosilo.

Os oligossacáridos mais preferidos são 06-, - ^s ^-ciclodextrinas e seus derivados com uma ou mais ramificações maltosilo. As ciclodextrinas ramificadas são conhecidas da técnica, por exemplo na patente de invenção norte-americana Ns ^.668.626.

Numa outra forma de realização da presente invenção, 0 agente activo sob 0 ponto de vista farmacêutico é um polipepti do. Um grupo de polipéptidos é constituído pela insulina e de rivados de insulina, por exemplo insulina modificada por métodos químicos ou enzimáticos ou por tecnologia de DNA recombinate ou misturas dessas insulinas, pro-insulina e glucagon.

Outros polipéptidos preferidos são a hormona paratiróide, antago nista de hormona paratiróide, calcitonina, vasopressina, renina, prolactina, hormona do crescimento, hormona estimulante da tiróide, corticotropina, factor de libertação da ccrticotropina, hormona estimulante de folículo, hormona luteinizante, gonadotropina de cório, péptidos atriais, interferão, activador de pias minogénio de tecido, gamaglobulinas, Factor VII, Factor VIII, hormona de libertação de hormona do crescimento, hormona de liber tação de hormona luteinizante, somatostatina e colecistoquininas.

A composição farmacêutica da presente invenção pode apre sentar-se sob a forma sólida, por exemplo, uri supositório para administração rectal ou um pó aceitável para cheirar ou sob a forma líquida, por exemplo, uma solução ou suspensão adaptada para administração como Spray .

As composições farmacêuticas sob a forma de pó para uso nasal podem conter o agente activo sob o ponto de vista farmacêutico e o veículo de intensificação da absorção de acordo com a presente invenção em mistura com diluentes sob a forma de pó, insolúveis em água, aceitáveis sob o ponto de vista nasal ou suas misturas, por exemplo, celulose ou seus derivados, por exemplo, éteres de celulose ou carboximetilcelulose sódica, ami do, um ácido gordo de cadeia longa ou um seu sal, tal como estearato de alumínio ou estearato de magnésio, um polímero orgâni co, por exemplo, de ácido acTÍlico ou de um seu derivado ou sal ou diluentes inorgânicos tais como talco ou terras de diatomáceas. Sabe-se que (c.f. patente de invenção norte-americana N^sη-·613·500 supra) que estes e outros compostos semelhantes podem eles próprios funcionar como veículos, por exemplo, rara libertação intranasal. Poém, no contexto da presente invenção, diri gida a veículos substancialmente mais eficazes, o termo diluente é utilizado para estes veículos já conhecidos da técnica anterior.

De uma forma preferida, a quantidade de diluente misturado com o veículo solúvel em água está compreendida entre 0 e 80 de preferência entre 0 e 50 em peso. Numa forma de realização ainda mais preferida da presente invenção o veículo so lúvel em água não é diluído.

As composições farmacêuticas sob a forma de pó podem ser preparadas por dispersão do sólido,por exemplo ingrediente activo sob o ponto de vista farmacêutico cristalino, amorfo ou liofilizado no veículo sob a forma de pó, opcionalmente mistura do com um diluente, sendo a dispersão efectuada por meios mecânicos, por exemplo, num almofariz ou por moagem. Alternativamente, o agente activo sob o ponto de vista farmacêutico pode ser dissolvido ou suspenso em água juntamente com o veículo, op cionamente misturado com o diluente insolúvel em água, seguindo-se, se necessário, o ajustamento do pH até à neutralidade, isto é, atá um pH compreendido entre cerca de 6,5 e cerca de 8·

A suspensão pode então ser levada até à secura, por exemplo, por liofilização.

Devido ao facto de as proteases e peptidases estarem associadas à mucosa nasal (ver R. Ξ. Stratford e V. H. L. Lee;

Int. Journ. Pharmacsutics 30 (1936), 73-82) pode ser necessário incorporar inibidores de protease e de peptidase biocompatíveis e em composições farmacêuticas que contenham polipéptidos.

As composições farmacêuticas líquidas em que o diluente é água, incluirão normalmente agentes auxiliares tais como um sistema de tamponação de pH, por exemplo, um tampão de fosfato, citrato ou acetato, um conservante e um agente de contrôlo da pressão osmótica, por exemplo, glicerol ou cloreto de sódio.

As composições farmacêuticas podem também associar o con ceito da presente invenção ao do pedido de patente de invenção dinamarquesa Ns 37OQ/87) supra, relacionado com esses agentes de intensificação da absorção tais como fosfatidilcolinas de cadeia média e óleos gordos. Essas composições farmacêuticas líquidas poderão conter o agente activo sob o ponto de vista farmacêutico e o sacárido solúvel em água dissolvido e/ou disperso em uma solução de fosfatidilcolinas no óleo gordo ou em uma sua emul são com uma fase aquosa.

A concentração do ingrediente activo sob o ponto de vista farmacêutico nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção dependerá certamente do agente particular escolhido, da sua eficácia, de uma comparação da dua biodisponibilidade por administração trans-mucosa e por outras vias de administração, por exemplo, injecção parentérica, e da frequên cia desejada de administração combinada com a dosagem simples de sejada da formulação. Esses dados farmacológicos podem, por ro tina, ser obtidos por um especialista na matéria a partir de ex periências em animais, por exemplo em termos de valores de índice, tais como os estimados para composições farmacêuticas de insulina nos exemplos descritos a seguir.

Tomando a insulina como um exemplo, a sua concentração na composição farmacêutica da presente invenção pode estar com preendida entre cerca de 5 e 10.000 unidades internacionais (UI) por grama, de preferência entre 50 e 5.000 UI por grama.

Tomando glucagon como um exemplo, a sua concentração na composição farmacêutica desta invenção pode estar compreendida entre cerca de 0,1 e 800 mg por grama, de preferência entre 1 e 600 mg por grama.

As composições farmacêuticas de insulina de acordo com a presente invenção contêm, de preferência, insulina bovina, por cina ou humana.

Um exemplo de preparação de composições farmacêuticas de insulina de acordo com a presente invenção compreende a dis11 solução da insulina, por exemplo, insulina de zinco cristalino, por exemplo o grau de pureza mais elevado da insulina des . crita na patente de invenção britânica Ns 1.285.023, em água na presença de um ácido, por exemplo ácido clorídrico. Uma solução aquosa de um agente conservante, por exemplo fenol, um alquilfenol tal como cresol ou p-hidroxibenzoato de netilo é preparada separadamente, contendo também opcionalmente um agen te que torne a solução isotónica, tal como cloreto de sódio ou glicerol. Além disso, a solução conservante pode conter um agente de tamponação, tal como fosfato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio ou TRIS tris(hidroximetil)-aminometanoy e um inibidor de proteína. A solução conservante resultante é depois misturada com a solução de insulina ácida, seguindo-se a adição de uma base, por exemplo, uma solução de hidróxido de só dlo, para ajustar o valor de pH à neutralidade. 0 veículo sacárido pode ser adicionado à solução de insulina como uma solução aquosa ou uma suspensão. Alternativamente, a solução de sa cárido pode, se se desejar, conter o agente de tamponação e o agente conservante. Após a mistura, o valer de pH da composição farmacêutica da insulina pode ser reajustada para a neutra lidade. Finalmente, a mistura resultante é liberta de água, por exemplo, por liofilização.

As formulações sob a forma de pó desta invenção podem ser utilizadas em qualquer dispositivo distribuidor de dosagem adaptado para administração trans-mucosa. Por exemplo, a admi nistração intranasal pode ser efectuada por meio de uma cápsula que contenha a dosagem desejada da formulação em pó. Por in serçãc num insuflador nasal munido de um adantador, faz-se pe12

netrar uma agulha na cápsula, produzindc-se, por consequência, um buraco em cada extremidade. 0 adaptador é depois posto em . contacto com a narina e a cápsula esvaziada por meio de uma cor rente de ar (por exemplo por meio de um dispositivo de bombagem mecânica) ou por meio de uma cofrente gasosa impulsora.

As composições farmacêuticas líquidas podem ser utilizadas em qualquer dispositivo distribuidor de dosagem adaptado pa ra administração intranasal. 0 dispositivo deverá ser constituído na base da determinação da precisão de medida óptima e da compatibilidade entre os seus elementos construtivos, tais como recipiente, válvula e actuadore a composição farmacêutica nasal e poderá consistir num sistema de bombagem mecânico, por exemplo, um nebulizador de dose controlada ou num sistema de aerossol pressurizado. 0 sistema de aerossol necessita que o impulsionador seja inerte relativamente à formulação. Os impulsionadores apropriados podem ser escolhidos entre gases tais como fluorocar bonetos, hidrocarbonetos, azoto e óxido de diazoto ou suas mistu ras.

Outros pormenores da realização prática da presente invenção são fornecidos ao longo dos exemplos a seguir o que, porém, não deverá ser interpretado de forma a impor qualquer tipo de limitação ao âmbito da invenção.

produto inicial de insulina utilizado nos exemplos con tinha cerca de 20 a 30 jug de zinco por mg de azoto.

Os monossacáridos e as oC-, p - e )( -ciclodextrinas são produtos disponíveis comercialmente. A ciclodextrina de maltosilo de cadeia ramificada fci preparada pelo método descrito na patente de invenção norte-americana N^s 4.668.626 supra.

Exemplos 1-12

As composições farmacêuticas nos exemplos seguintes foram preparadas misturando a dose indicada de insulina humana com o sacárido escolhido ou com o sacárido diluído (20 mg).

As composições farmacêuticas foram testadas num modelo de coelho onde se trataram *+ a 8 coelhos com a composição de insulina nasal (20 mg/animal). Após o tratamento, ao fim de 0, l5, 30, 60 e 120 minutos colher2m-se amostras sanguíneas e determinou-se a concentração de glucose do sangue. Cada uma des tas concentrações de glucose foram expressas como percentagem da concentração de glucose inicial e calculou-se pelo método do triângulo a área compreendida entre a curva do valor médio da glucose no sangue em função do tempo e a curva f(tempo)= 100.

Um índice que compara 0 efeito hlpoglicámico da composição farmacêutica nasal com o de uma injecção subcutânea padrão de uma preparação de insulina de actuação rápida é depois calculado de acordo com a fórmula:

índice = 0,053 ^x A/D na qual A é a área acima da curva para a preparação do teste, D é a dose da preparação do teste em Ul/animal e 0 factor

0,053 é um factor obtido empiricamente a partir de uma aplicação subcutânea de lima composição farmacêutica de insulina de aç tuação rápida.

l4

Exemplo

Ν^δ Sacárido

Dosagem de insulina/^

UI índice

1	D-manose	8	20
2	L-sorbose	8	21
3	D-lixose	8	26
4	D-xilose	8	26
5	D-ribose	8	29
6	D-ribose-5-fosfato	6	30
7	&-ciclodextrina	6	42
8	£ -ciclodextrina	6	44
9	-ciclodextrina	6	26
10	ciclodextrina de maltosilo	6	20
11	0-ciclodextrina (80 $) + Estearato de Mg (20 #)	6	38
12	G-ciclodextrina (h-O f₀) + Estearato de Mg (60 $)	6	35

Exemplo 13

Trituraram-se 4,53 mg de insulina humana num almofariz com 395,47 mg de &-ciclodextrina para proporcionar uma preparação com um teor de insulina de 0,3 UI/mg.

Quando testada no modelo do coelho dos exemplos 1-12 encontrou-se um índice de 42 para esta composição farmacêutica.

Exemplo 14

Trituraram-se 2,91 mg de insulina humana num almofariz com 717,09 mg de çq-ciclodextrina.

pó triturado foi pulverizado com uma solução de 80 mg de didecanoíl-fosfatidilcolina em um volume adequado de etanol diluído contendo cerca de 30 $ (vol/vol) de água e deixou-se de pois secar.

pó seco foi passado através de um peneiro de malha de 0,7 mm e finalmente através de um peneiro de malha de 0,2 mm pa ra proporcionar uma composição com um teor de insulina de 0,1 Ul/mg.

Quando testado no modelo do coelho dos Exemplos 1-12 encontrou-se para esta composição um índice de 88·

Exemp lo l5

Seguiu-se o processo descrito no exemplo 1¾ utilizando 9,06 mg de insulina humana, 750,9½ mg de ribose e M) mg de didecanoíl-fosfatidilcolina para proporcionar uma composição farmacêutica com um teor de insulina de 0,½ Ul/mg.

Quando testada no modelo dc· coelho dos Exemplos 1-12 encontrou-se para esta preparação um índice de 22.

Exemplo 16

Seguiu-se o processo descrito no exemplo 1½) utilizando 2,3 mg de insulina humana, 537,7 mg de o£-ciclodextrina e 60 mg de didecanoíl-fosfatidilcolina dissolvidos em etanol con tendo cerca de ½ % (vol/vol) de água para proporcionar uma com posição farmacêutica com um teor da insulina de 0,1 Ul/mg.

quando testada no modelo do coelho dos Exemplos 1-12 encontrou-se para esta composição farmacêutica um valor de 95»

Exemplo 17

Trituraram-se 4 mg de glucagon humano, num almofariz, com 796 mg de (t-ciclodextrina para proporcionar uma composição farmacêutica com um teor de glucagon de 5 mg/g.

A composição farmacêutica foi testada num modelo de coelho, tendo-se tratado 4 a 8 coelhos com a composição de glu cagon nasal (20 mg/animal). Ao fim de 0, 15, 30, 60 e 120 minutos após 0 tratamento colheram-se as amostras de sangue e de terminou-se a concentração de glucose no sangue. Cada concentração de glucose no sangue foi expressa em percentagem da con centração de glucose inicial e calculou-se pelo método do triângulo a área compreendida entre a curva f( tempo)z = 100 e a cur va de valor médio da glucose no sangue em função do tempo.

Esta área dividida pela dose administrada é utilizada como uma medida do efeito hiperglicémico do tratamento.

Neste teste, a presente composição farmacêutica conduziu a uma área por dose de 7*+,876.

Exemplo 18

Seguiu-se o processo descrito no exemplo l4, utilizan do 4 mg de insulina humana, 716 mg de C<--ciclodextrina e 80 mg de didecanoíl-fosfatidilcolina dissolvidos em etanol contendo cerca de 4 (vol/vol) de água para proporcionar uma composição farmacêutica com um teor de glucagon de 5 mg/g.

Quando testada como se descreveu no exemplo 17, esta composição conduziu a uma área por dose de 107,683·

Hei-17ç-

Claims

Reivindicações

1, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para libertação não-entérica trans-mucosa de um medicamento, caracterizado pelo facto de se misturar um agente activo sob o ponto de vista farmacêutico com um veículo de aumento da absorção que compreende pelo menos um sacãrido ou um seu metabõlito, sendo o sacãrido escolhido entre monossacãridos com 3 a 8 átomos de carbono e oligossacãridos com 6 a 16. monossacãridos, de preferência resíduos de glucosilo.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o monossacãrido ser escolhido entre tetrose, pentose, hexose e heptose.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado

-18pelo facto de o monossacarido ser D-eritrose, D-ribose, D-ribulose, D-xilose, D-lixose,L-arabinose, D-manose, L-sorbose ou D-sedo-heptulose.

pelo facto de o oligossacãrido ser <x- ou
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o monossacãrido ser D-lixose, D-xilose, D-ribose,

D-manose ou L-sorbose.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o oligossacãrido ser escolhido entre -ciclodextrina, ^-ciclodextrina, -ciclodextrina e uma ciclodextrina de cadeia ramificada.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado -ciclodextrina.
7. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de o agente activo sob o ponto de vista farmacêutico ser um polipeptido.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o polipeptido ser insulina, um derivado de insulina ou uma mistura de insulina e pelo menos um derivado de insulina, ou uma mistura de derivados de insulina.
9,- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o conteúdo de insulina estar compreendido entre 5 e 10.000, de preferência 50 e 5.000 unidades internacionais por grama da composição.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o polipeptido ser glucagon.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o conteúdo de glucagon estar compreendido entre 0,1 e 800, de preferência entre 1 e 600 miligramas por grama da composição.
12,- Processo para a preaparação de uma composição farmacêutica para libertação não-entêrica, trans-mucosa de um medicamento caracterizado pelo facto de compreender a dispersão de um agente activo sob o ponto de vista farmacêutico num veículo que compreende, pelo menos, um sacãrido como se definiu nas reivindicações 1 a 6 e, eventualmente um ou mais consituintes auxiliares escolhidos entre pós, ceras ou diluentes líquidos, um agente de tamponação de pH, um conservante e um agente de controlo de pressão osmótica;