NO901161L - Transmucosale avgivelsesformuleringer og en fremgangsmaateved fremstilling derav. - Google Patents

Abstract

Systemisk absorbsjon etter ikke-enteral, transmucosal avgivelse av bestemte legemidler, spesielt farmakologisk aktive polypeptider, økes fra formuleringer som inneholder et monosakkarid eller et oligosakkarid, fortrinnsvis et cyklodekstrin.

Description

Beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelse ligger innenfor feltet legemiddelavgivelse ved ikke-enterale, transmucosale administreringsveier. Spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse nye farmasøytiske preparater utformet for oral mucosal, rektal eller nasal administrering og en fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Skjønt ikke-invasiv medikamentering, så som oral, oral mucosal eller rektal administrering av et legemiddel uten tvil er vanligst til pasienten, anses parenteral medikamentavgivelse normalt som den mest effektive. Særlig legemidler som inaktiv-eres i eller absorberes dårlig av fordøyelseskanalen og legemidler som er gjenstand for utstrakt førstepassasje-hepatitt-metabolisme etter oral administrering, gis normalt parenteralt.

Det er åpenbare ulemper i forbindelse med parenteral legemiddeladministrering, så som behovet for sterile avgivelses-anordninger, smerte, irritasjon og eventuelt mulig vevskade som forårsakes ved gjentatte injeksjoner og en potensiell risiko for infeksjon. Derfor har man søkt etter alternative midler for medikamentavgivelse som er likeverdig med parenteral administrering i den forstand at førstepassasje-hepatittmetabol-isme unngås. Eksempler på slike potensielt lovende alternativer er legemiddeladministrering gjennom oral mucosal, rektal eller nasal vei. Imidlertid er det en generell erfaring med disse metoder for ikke-invasiv medikamentering at den biologiske tilgjengelighet av legemidlene er meget uforutsigbar, er sterkt avhengig av slike faktorer som det aktuelle valg av avgivnings-vei, legemidlets kjemiske karakter og valget av egnede absorb-sjonsfremmende hjelpestoffer eller bærere.

Rektal administrering av en rekke legemidler, f.eks. som suppositorier, har bestått lenge innenfor medisinsk praksis. Administrering ad rektal vei tillater legemiddelet å komme direkte i sirkulasjon uten først å passere leveren. Dette ble vist for propranolol av A.G. de Boer et al. (J.Pharm.Pharmacol.

33 (1981) , 50). Propranolol absorberes også fra neserommet.

Det oppnådde blodnivå er nesten likt med sådant for intravenøs administrering, hvilket også er tilfellet med intranasal avgivelse av progesteron.

Andre eksempler på intranasale formuleringer av farmasøytisk aktive midler med molekylvekter opp til ca. 1 kD er kjent, f.eks. blandinger som inneholder ergopeptidalkaloider oppløst i vandig metanol gitt som aerosoler (Sveitsisk patent nr. 636.011) , salter av farmasøytisk aktive aminer med fettsyrer (Canadisk patent nr. 988.852) og katekolamin oppslemmet i en fettsyre (eller ester) emulgert med polyoksyetylen (Europeisk patentpublikasjon nr. 0.160.501 A).

Gjennom de siste 10 år er en rekke (hovedsakelig syntetiske) polypeptidlegemidler blitt utviklet. Generelt er polypeptider gitt parenteralt på grunn av ufullstendig absorbsjon fra og fordøyelsesustabilitet i spisekanalen. Dette er sannsynlig grunnen til hvorfor spesielt studier av transmucosal og spesielt nasal avgivelse av polypeptider har tiltatt i de senere år. Det er blitt funnet at selvom noen mindre polypeptider (opp til ca. 10 aminosyrerester) kan absorberes rimelig godt intranasalt fra enkle, vandige formuleringer, blir generelt nasalt biologisk tilgjengelighet av større polypeptider både ufullstendig og variabel, og tiltar således med økende molekylvekt (for oversikt se L. Illum: Archiv for Pharmaci og Chemi 94 (1987), 127-135).

Med tanke på å overvinne ulempene man finner ved trans-mucusale og spesielt ved nasale avgivelsesblandinger som inneholder større polypeptider, er ytterligere innføring av en rekke bio-

kompabilitetsabsorbsjonsfremmende midler blitt utviklet, spesielt såkalte forsterkere for væskeformuleringer og pulver-bærere for faste formuleringer.

I denne sammenheng vises til Europeisk patentsøknad nr. 0111.841 A, som beskriver den absorbsjonsforsterkende virkning av en gallesyre og US patent nr. 4.476.116, som anvender gelatiseringsmidler så som EDTA.

Transmucosale formuleringer tilpasset insulinavgivelse ville naturligvis være sterkt å foretrekke for insulinavhengige sukkersykepasienter fremfor de nåværende tilgjengelige preparater for parenteral administrering, forutsatt at insulinet absorberes i en rimelig effektiv og konstant grad fra det valgte rom. En rekke absorbsjonsforsterkende midler, spesielt overflateaktive midler, er blitt foreskrevet for slike formuleringer.

En moderat absorbsjon ved oral mucosal avlevering av insulin i nærvær av natriumglykokolat er blitt observert hos hunder (M. Ishida et al.: Chem.Pharm. Bulletin 29 (1981), 810-816). Lignende resultater er blitt oppnådd ved rektal administrering, både i nærvær av overflateaktive midler og ikke-overflateaktive midler (T.Nishitate et al.: Journ.Pharm. Sciences 69 (1980), 744-745).

Ioniske såvel som ikke-ioniske overflateaktive forsterkere så som gallesyresalter og høyere polyoksyetylen-alkoholetere i neseformuleringer er beskrevet i Britisk patent nr. 1.527.605, mens anvendelsen av en spesifikk høyere polyoksyetylenalkohol-eter, nemlig polyoksyetylen-9-lauryleter er beskrevet i: R. Salzman et al. , New England J. of Med. 312 (1985) , 1078.1084. Andre forsterkningsmidler, f. eks. salter av taurodihydrofusidin-syre, er beskrevet i US patent nr. 4.548.922.

Den kjemiske strukturen av disse tidligere kjente forsterkere avviker betydelig fra dem som er kjente bestanddeler i cellemembraner, innbefattende sådanne i neserommet. Dette trekk kunne muligens forklare deres generelle tendens til å bevirke neseirritasjon eller tilogmed vedvarende skade på nese-membranen, spesielt ved kronisk administrering. Ifølge dansk patentsøknad nr. 3700/87 er forsterkere som er nærmere beslektet til slimhinnemembrankomponenter, så som middels lange fosfo-lipider, betydelig mer effektive og godt tolerert. Lignende akseptable bærere for nesepulverformuleringer er slike vann-uløselige baser som cellulose, stivelse og deres kjemiske derivater, andre polymerer, eller andre maksomolekylære bærere som er beskrevet av T. Nagai og medarbeidere, f.eks. i US

patent nr. 4.613.500.

Den foreliggende oppfinnelse er basert på den observasjon at visse vannløselige sakkarider viser en overraskende høy effektivitet som absorbsjonsforsterkningshjelpemidler, og synes videre å tolereres godt ved kronisk administrering på mucosale overflater.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Således tilveiebringer oppfinnelsen ifølge et første aspekt et preparat for transmucosal medikamentavlevering, hvilket preparat omfatter et farmasøytisk aktivt middel og en absorbsjonsøkende bærer som omfatter minst ett sakkarid eller en metabolitt derav valgt fra gruppen bestående av et monosakkarid som inneholder fra 3 til 8 karbonatomer og et oligosakkarid som inneholder fra 6 til 16 monosakkarid, fortrinnsvis glukosyl, rester.

Ifølge et andre aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for å fremstille et preparat for transmucosal medikamentavlevering, hvilken fremgangsmåte består i å dispergere det farmasøytisk aktive middel i en bærer, f.eks. med mekaniske anordninger eller ved frysetørking av en vandig løsning eller suspensjon, hvilken bærer omfatter minst ett sakkarid som definert i krav 1 i det følgende, og eventuelt én eller flere tilleggsbestanddeler, så som et pulveraktig, voksformig eller flytende fortynningsmiddel, og pH-bufrings-, preserverings- og osmotisk trykk-kontrollerende midler.

FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER AV OPPFINNELSEN OG DETALJERT BESKRIVELSE DERAV

Foretrukne monosakkarider velges fra gruppen bestående av tetroser, pentoser, heksoser og heptoser. Særlig foretrukket er D-erytrose, D-ribose, D-ribulose, D-xylose, D-lyxose, L-arabinose, D-mannose, L-sorbose, og D-sedoheptulose, som alle finnes i naturen. Imidlertid anses også de tilsvarende enansiomere monosakkarider å ligge innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. De sterkest foretrukne monosakkarider er D-lyxose, D-xylose, D-ribose, D-mannose og L-sorbose. Eksempler på monosakkarid-metabolitter er monosakkaridfosfater, spesielt slike som er fosforylerte på en endestående hydroksylgruppe.

En foretrukket gruppe av oligosakkarider er cx-, P-, y-cyklodekstrin, o-substituerte derivater derav, fortrinnsvis slike som er substituert med acyl, karboksyalkyl eller alkyl, særlig med metyl, og tilsvarende forgrenede cyklodekstriner hvor forgreningen består av en karbohydratrest, spesielt en maltosyl eller glukosylrest.

De sterkest foretrukne oligosakkarider er a-, e-, og"y-cyklodekstrin og derivater derav som har én eller flere malto-sylforgreninger. Forgrenede cyklodekstriner er tidligere kjent, f.eks. fra US patent nr. 4.668.626.

En annen foretrukket utførelsesform av denne oppfinnelsen er det farmastøytisk aktive middelet polypeptid. En gruppe foretrukne polypeptider er insulin og insulinderivater, f.eks. insulin som er modifisert ved kjemiske eller enzymatiske metoder eller ved rekombinant DNA-teknologi, eller blandinger av slike insuliner, proinsulin og glukagon. Andre foretrukne polypeptider er paratyroidhormon, paratyroidhormonantagonist, calsitonin, vasopressin, renin, prolaktin, veksthormon, tyroid-stimulerende hormon, cortikotropin, corticotropin-frigjørende faktor, follikkelstimelerende hormon, luteiniserende hormon, koriongonadotropin, arterial peptider, interferon, vevsplas-minogenaktivator, gammaglobuliner, Faktor VII, Faktor VIII, vektshormonfrigjørende hormon, lutiniserende hormon frigjørende hormon, somatostatin og kolecystokininer.

Preparatet i denne oppfinnelse kan være fast, f.eks.

en suppositiroium for rektal administrering eller et pulver som er akseptabelt for sniffing, eller det kan være flytende, f.eks. en løsning eller suspensjon utformet for administrering som en spray.

Pulver-formuleringer for nasal anvendelse kan inneholde det farmasøytiske aktive middel og den absorbsjonsforsterkende bærer i den oppfinnelsen i blanding med nasalt akseptable vann-uløselige, pulverformige fortynningsmidler eller blandinger derav, f.eks. cellulose eller derivater derav, f. eks. cellu-loseetere eller natriumkarboksymetylcellulose, stivelse, en langkjedet fettsyre eller et salt derav, f.eks. aluminium-eller magnesium-stearat, en organisk polymer, f.eks. av akryl-syre eller et derivat eller salt derav eller uorganiske fortynningsmidler så som talkum eller diatoméjord. Det erkjennes (sammenlign US patent no. 4.613.500 ovenfor) at disse og lignende forbindelser i seg selv kan virke som bærere, f.eks. for intranasal avgiving. Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse som imidlertid vedrører betydelig mer effektive bærere, brukes uttrykket fortynningsmiddel på disse tidligere kjente bærere.

I en foretrukket utførelsesform ligger mengden av fortynningsmiddel blandet med den vannløselige bærer i området fra 0 til 80%, særlig fra o til 50 vekt%. I den sterkest foretrukne utførelsesform av denne oppfinnelsen er den vannløselige bærer ufortynnet.

Pulverformige preparater kan fremstilles ved å dispergere det faste stoff, f.eks. krystallinsk, amorft eller frysetørket farmasøytisk aktivt middel i den pulverformige bærer, eventuelt blandet med et fortynningsmiddel, idet dispergeringen utføres med mekaniske hjelpemidler, f.eks. en morter eller ved maling. Alternativt kan det farmasøytiske aktive middel oppløses eller oppslemmes i vann sammen med bæreren, eventuelt blandet med det vannuløselige fortynningsmiddel, om nødvendig etterfulgt av justering av pH til nøytrale betingelser, dvs til pH i området fra ca. 6,5 til ca. 8. Suspensjonen kan deretter bringes til tørrhet, f.eks. ved frysetørking.

På grunn av at proteaser og peptidaser forbinder seg med neseslimhinnen (se R.E. Stratford og V.H.L.Lee: Int. Journ. Pharmaceutics 30 (1986), 73-82) kan det være ønskelig å innta biologisk fordragelige proteaser- og peptidase-inhibitorer i polypeptidholdige formuleringer.

Flytende preparater hvor fortynningsmiddelet er vann, vil normalt inneholde tilleggsmidler, så som et pH-bufringssystem, f.eks. en fosfat-, sitrat- eller acetat-buffer, et preserveringsmiddel og et middel som kontrollerer osmotisk trykk, f.eks. glycerol eller natriumklorid.

Flytende preparater kan også kombinere konseptet for foreliggende oppfinnelse med konseptet fra dansk patentsøknad nr. 3700/87, ovenfor, vedrørende slike absorbsjonsforsterkere som middelskjedede fosfatidylkoliner og fettoljer. Slike flytende preparater kunne inneholde det farmasøytiske aktive middel og det vannløselige sakkarid oppløst og/eller dispergert 1 en løsning av fosfatidylkolin(er) i fettoljen eller i en emulsjon derav med en vandig fase.

Konsentrasjonen av det farmasøytiske aktive middel i preparatene i denne oppfinnelsen vil selvfølgelig avhenge av det spesielle middel som velges, av dets effektivitet, av en sammenligning av dets biologiske tilgjengelighet ved transmucosal administrering og ved andre veier for administrering, f.eks. parenteral injeksjon, og av den ønskede administreringshyppighet kombinert med den ønskede enkeldosering av formuleringen.

Slike farmakologiske data kan rutinemessig oppnås av en fagmann fra dyreeksperimenter, f.eks. gjennom indeksverdier, så som dem som beregnes for insulinpreparater i de heretter gitte eksempler.

Når man tar insulin som et eksempel, kan dets konsentrasjon i preparatet i denne oppfinnelsen ligge i området fra ca. 5 til 10000 internasjonale enheter (IU) pr. gram, fortrinnsvis fra 50 til 10.000 internasjonale enheter (IU) pr. gram, fortrinnsvis fra 50 til 5.000 IU pr. gram.

Når man tar glucagon som et eksempel, kan dets konsentrasjon i preparatet i denne oppfinnelse være i området fra ca. 0,1 til 800 mg pr. gram, fortrinnsvis fra 1 til 600 mg pr. gram.

Insulinpreparatene i denne oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis storfe-, svine- eller menneske-insulin.

Et eksempel på en måte å fremstille insulinpreparatene i denne oppfinnelsen på, består i å oppløse insulin, f.eks. krystallinsk sinkinsulin, f.eks. den sterkt rensede kvalitet av insulin som er beskrevet i Britisk patent nr. 1.285.023 i vann i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre. En vandig løsning av et preserveringsmiddel, f.eks. fenol, en alkylfenol, så som kresol, eller metyl p-hydroksybenzoat fremstilles hver for seg, eventuelt også inneholdende et middel som gjør løsningen isotonisk, så som natriumklorid eller glycerol. Videre kan den preserverende løsning inneholde et bufringsmiddel så som natriumfosfat, natriumsitrat, natriumacetat eller TRIS (tris-(hydroksymetyl)aminometan) og en proteaseinhibitor. Den resulterende preserveringsløsning blandes så med den sure insulinløsning etterfulgt av tilsetning av en base, f.eks. en natriumhydroksydløsning, for å justere pH-verdien til nøytral. Sakkaridbæreren kan settes til insulinløsningen som en vandig løsning eller suspensjon. Alternativt kan sakkaridløsningen eller suspensjonen om ønsket inneholdet bufringsmiddelet og preserveringsmiddelet. Etter blanding kan pH-verdien i insulinpreparatet justeres på nytt til nøytral. Til slutt fjernes vann fra den resulterende blanding, f.eks. ved fryse-tørking.

Pulverformuleringer i denne oppfinnelsen kan brukes i enhver doserings-dispenseranordning utformet for transmucosal administrering. Som et eksempel kan intranasal avlevering oppnås fra en kapsel som inneholder den ønskede dose av pulver-formuleringen. Ved innsetting i en neseinsuflator utstyrt med et adapter gjennomtrenges kapselen av en nål, som derved gir et hull i hver ende. Adaptere kontaktes så med neseboret, og kapselen tømmes enten ved hjelp av en luftstrøm (f.eks. fra en mekanisk pumpeanordning) eller en drivgass-strøm.

Flytende preparater kan brukes i enhver doserings-dispenseranordning konstruert for intranasal administrering. Anordningen bør være konstruert med tanke på å sikre optimal utmålingsnøy-aktighet og forenlighet av sine konstruktive elementer så som beholder, ventil og aktivator ved neseformuleringen og kunne være basert på et mekanisk pumpesystem, f.eks. det i en måle-dosert forstøver, eller på et aerosolsystem under trykk. Aerorsolsystemet krever at drivmiddelet må være inert overfor formuleringen. Passende drivmidler kan velges fra slike gasser som fluorkarboner, hydrokarboner, nitrogen og dinitrogenoksyd eller blandinger derav.

Videre detaljer for utøvelse av denne oppfinnelsen er gitt i form av de følgende eksempler, som imidlertid ikke skal anses å legge noen art begrensning på omfanget av denne oppfinnelsen.

Insulinutgangsmaterialet som brukes i eksemplene inneholdt ca. 20 til 30 jjg sink pr. mg nitrogen.

Monosakkaridene og a-, P- og"y-cyklodekstriner er tilgjengelige handelsprodukter. Det forgrenede maltosylcyklodekstrin ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i US patent nr. 4.668.626 ovenfor.

Eksempel 1- 12

Preparatene i de følgende eksemplene ble fremstilt ved å blande den angitte dose menneskeinsulin med det utvalgte sakkarid eller fortynnede sakkarid (20 mg).

Preparatene ble prøvet i en kaninmodell, hvor 4 til 8 kaniner ble behandlet med neseinsulinpreparatet (20 mg pr. dyr). Ved 0, 15, 30, 60 og 120 minutter etter behandling ble blod-prøver tatt og konsenterasjonen av blodglukose ble bestemt. Hver av disse blodglukosekonsentrasjonene ble uttrykt som prosent av begynnelsesglukosekonsentrasjonen, og med triangel-metoden ble området mellom gjennomsnitt blodglukose mot tidskurven og kurve f(tid) = 100 beregnet. En indeks som sammenlignet den hypoglykemiske virkningen av nasalpreparatet med virkningen av en standard subkutan injeksjon av et hurtigvirkende insulinpreparat beregnes deretter med formelen:

hvor A er området over kurven for forsøkspreparatet, D er dosen av forsøkspreparatet i IU/dyr, og faktoren 0,053 er en empirisk utledet faktor fra en subkutan applikasjon av et hurtigvirkende insulinpreparat.

Eksempel

Eksempel 13

4,53 mg menneskeinsulin ble malt i en morter med 395,47 mg cx-cyklodekstrin som ga et preparat med et insulininnhold på

0,3 IU pr. mg.

Ved utprøving i kaninmodellen i eksempel 1-12 , ble en indeks på 42 funnet for dette preparatet.

Eksempel 14

2,91 mg menneskeinsulin ble malt i en morter med 717,09 mg cx-cyklodekstrin.

Det malte pulver ble sprøytet med en løsning av 80 mg didekanoylfosfatidylkolin i et passende volum fortynnet etanol inneholdende ca. 3 0 volum% vann og fikk deretter tørke.

Det tørkede pulver ble ført gjennom en 0.7 mm maskesil og til slutt gjennom en 0.2 mm maskesil som ga et preparat med et insulininnhold på 0,1 IU/mg.

Ved utprøving i kaninmodellen i eksempel 1-12 ble en

indeks på 8 8 funnet for dette preparatet.

Eksempel 15

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14 ble fulgt

med 9,06 mg menneskeinsulin, 750,94 mg ribose og 40 mg didekanoylfosfatidylkolin som ga et preparat med et insulininnhold på 0,3 IU/mg.

Ved utprøving på kaninmodellen fra eksempel 1-12 , ble en indeks på 2 2 funnet for dette preparatet.

Eksempel 16

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14 ble fulgt

med 2,3 mg menneskeinsulin, 537,7 mg cx-cyklodekstrin og 60 mg didekanoylfosfatidylkolin oppløst i etanol inneholdende ca. 4 volum% vann som ga et preparat med et insulininnhold på 0,lIU/mg.

Ved utprøving i kaninmodellen i eksempel 1-12, ble en indeks på 95 funnet for dette preparatet.

Eksempel 17

4 mg menneskeglukagon ble malt i en morter med 796 mg a-cyklodekstrin som ga et preparat med et glukagoninnhold på 5mg/g.

Preparatet ble utprøvet i en kaninmodell hvor 4 til 8 kaniner ble behandlet med neseglukagonpreparatet (20 mg/dyr). Ved 0, 15, 30, 60 og 120 minutter etter behandling ble blod-prøve tatt, og konsentrasjonen av blodglukose ble bestemt.

Hver blodglukosekonsentrasjon ble uttrykt som prosent av begynnelsesglukosekonsentrasjonen, og ved triangel-metoden ble området mellom kurven t(tid) = 100 og gjennomsnittlig blodglukose mot tid-kurven beregnet. Dette området delt med den adminis-trerte dose brukes som et mål på den hyperglykemiske virkning av behandlingen.

I dette forsøket ga det foreliggende preparat et område

pr. dose på 74.876.

Eksempel 18

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14 ble fulgt

med 4 mg menneskeinsulin, 716 mg a.cyklodekstrin og 80 mg didekanoylfosfatidylkolin oppløst i etanol inneholdende ca. 4 volum% vann og ga et preparat med et glukagoninnhold på 5mg/g.

Ved utprøving som beskrevet i eksempel 17, ga dette preparatet et areal pr. dose på 107,683.

Claims (13)

1. Preparat for ikke-enteral, transmucosal medikamentavgivelse, karakterisert ved at det omfatter et farmasøytisk aktivt middel og en absorbsjonsforsterkende bærer omfattende minst ett sakkarid eller en metabolitt derav, hvilket sakkarid er valgt fra gruppen bestående av et monosakkarid inneholdende fra 3 til 8 karbonatomer og et oligosakkarid inneholdende fra 6 til 16 monosakkarid-, fortrinnsvis glyko-syl-, rester.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at monosakkaridet er valgt fra gruppen bestående av en tetrose, en pentose, en heksose og en heptose.

3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at monosakkaridet er D-erytrose, D-ribose, D-ribulose, D-xylose, D-lyxose, L-arabinose, D-mannose, L-sorbose eller D-sedoheptulose.

4. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at monosakkaridet er D-lyxose, D-xylose, D-ribose, D-mannose eller L-sorbose.

5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved oligosakkaridet er valgt fra gruppen bestående av cx-cyklodekstrin, P-cyklodestrin," Y-cyklodekstrin og et forgrenet cyklodekstrin.

6. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved oligosakkaridet er et cx- eller p <-> cyklodekstrin.

7. Preparat ifølge krav 1 til 6, karakterisert ved at det farmasøytiske aktive middelet er et polypeptid.

8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at polypeptidet er insulin, et insulinderivat, en blanding av insulin og minst ett insulinderivat, eller en blanding av insulinderivater.

9. Preparat ifølge 8, karakterisert ved at insulininnholdet ligger i området fra 5 til 10000, fortrinnsvis fra 50 til 5000 internasjonale enheter pr. gram av preparatet.

10. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at polypeptidet er glukagon.

11. Preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at glukagoninnholdet ligger i området fra 0,1 til 800, fortrinnsvis fra 1 til 600 milligram pr. gram av preparatet.

12. Fremgangsmåte for å fremstille et preparat for ikke-enteral, transmucosal medikamentavgivelse, hvilken fremgangsmåte omfatter å dispergere et farmasøytisk aktivt middel i en bærer omfattende minst ett sakkarid som definert i krav 1 til 6, og eventuelt én eller flere hjelpebestanddeler valgt fra gruppen bestående av et pulverformig, voksaktig eller flytende fortynningsmiddel , et pH-bufringsmiddel, et preserveringsmiddel og et middel som kontrollerer osmotisk trykk.

13. Ethvert nytt trekk eller kombinasjon av trekk som heri beskrevet.