HUT53281A - Compositions absorbing through mycosa - Google Patents
Compositions absorbing through mycosa Download PDFInfo
- Publication number
- HUT53281A HUT53281A HU885826A HU582688A HUT53281A HU T53281 A HUT53281 A HU T53281A HU 885826 A HU885826 A HU 885826A HU 582688 A HU582688 A HU 582688A HU T53281 A HUT53281 A HU T53281A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- insulin
- cyclodextrin
- formulation
- mountain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány a nem-enterális, nyálkahártyán keresztül törté» nő gyégyszer-bevitel területér® venatkezik. Közelebbről: a ta» lálmány tárgya eljárás uj gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak a száj nálkahártyáján keresztül, rektálisan vagy az erren kezestül valé bevitelre.
A beteg számára kétségtelenül a legelőnyösebbek a kíméletes gyégyszer-beviteli médek / pl. ilyen az erális, a száj nyálkaW - 2 de hártyáján keresztül történő vagy a roktális adagelás /, rendszerint a gyógyszer parenterális bevitelét tekintik a leghatékonyabbnak. Konkréten: azekat a gyógyszereket, amelyek a gyomor-bélrendszerben inaktiválódnak vagy résszül szívódnak fel, és azekat a gyógyszereket, amelyek erália bevitel után ki vannak téve a máj széleskörű primer métábólizmusának, általában parentorálisan adagéiják·
A parenterális gyógyszer-adagolással nyilvánvalóan együtt járnak bizonyos nehézségek, amilyen a steril bevitelt biztosító eszközök szükségessége, fájdalom, valamint helyi ártalmak és végül esetleges szöveti károsodás, amelyeket az ismételt injekciók kiváltanak, és egy lehetséges fertőzési veszély·
Ezért kutatás indult meg olyan alternatív gyógyszer-beviteli módok feltárására, amelyek azonos értékűek a parenterális bevitellel abból a szempontból, hogy megkerülik a máj primer métabelizmusát. Ilyen, potenciálisan ígéretes gyógyszer-adagolási alternatíva pl. a száj nyálkahártyáján keresztül, rektálisan vagy az orron keresztül való bevitel.
Ezeknek a kíméletes gyógyszer-beviteli módoknak az esetében azonban az az általános tapasztalat, hogy a gyógyszer biológiai hozzáférhetősége nagymértékben bizonytalan, ugyanis erősen függ olyan tényezőktől, mint a ténylegesen választott adagolási mód, a gyógyszer kémiai természete és a megfelelő, az abszorpciót segítő hatásfokozék vagy vivőanyagok megválasztása.
A roktális - pl. kúp alakjában történő - bevitel számos gyógyszer esetében hosszú múltra tekint vissza az orvosi gyakorlatban· A roktális utón való beadagolás lehetővé teszi, hogy a gyógyszer közvetlenül bekerüljön a keringésbe, anélkül, hogy t · · ·
- 3 előszűr áthaladna a májén.
Ezt mutatta ki A.G. de Beer et al. / J.Pharm.Pharmacel. 33,
p. 50, 1981 / a prepranelel esetében. A prepranelel az errüregből is felssivédlk. Az elért Térszínt csaknem szenes aszal, amely az intravénás bevitel esetén elérhető. Ugyanez a helyzet a pregeszteren intranazális adagelásával kapóselatbán is.
Ismeretesek más példák is elyan^gyógyászati szempentbél aktív vegyületeket tartalmasé intranazális készítményekre, amelyek melekulatömege max. kb. 1 kD. Ilyenek pl. a vizes etanelban eldett ergepeptid alkaleidekat tartalmasé, aeressélként adagéit késsitmények / 636,011 ss. svájci szabadalmi leírás /, a gyógyászati szempentbél aktív aminek zsírsavakkal képezett séit tartalmasé késsitmények / 988,852 ss. kanadai szabadalmi leírás / és a zsírsavakban / vagy észterekben / szuszpendált katekel-amint tartalmasé, peliexi-etilénnel emulgeált készítmények / 160,501 A sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés /.
Az utébbi évtizedekben számes / főként szintetikus / pelipeptid jellegű gyógyhatású anyagét fejlesztettek ki. A pelipeptideket általában parenterálisan adják be, annak következtében, hegy ezek abszerpciéja az emésztőrendszerből nem tökéletes és a vegyületek az emésztés felytán instabilak. Valészinüleg ez az eka annak, hegy újabban intenzivebbé váltak ezek a célzett vizsgálatek, amelyek a pelipeptidek nyálkahártyán-és különösen az erren - keresztül való bevitelére irányulnak·
Azt találták, hegy mig egyes kisebb pelipeptidek / max· kb· 10 aminesav-maradékkal / ésszerű megítélés alapján jél
- 4 abszorbeáltának intranazálisan, egyszerű vizes készítményekből, & nagyobb polipeptldek nazális bielégiai hozzáférhetősége általában nem tökéletes, emellett váltósé, mégpedig annál nagyobb mértékben, minél magasabb a molekulatömeg / a téma összefoglalását 1.x L. Illum, Archív fór Pharmaci og Chemi 94» p. 127.135» 1987 /.
A nagyobb polipeptidekot tartalmazó készítmények nyálkahártyán keresztül történő» és különösen a nazális bevitellel össszefüggő hátrányok kiküszöbölése érdekében előirányozták különböző biokompatibilis, az abszorpciót fokozó anyagoknak az alkalmazását ezekben a készítményekben. Ilyen anyagok az u.n. gyorsítók a folyékony készítmények esetében» és a por alakú vivőanyagok a szilárd készítmények esetében.
Ilyen vonatkozásban utalunk a 111»841 A számon közzétett európai szabadalmi bejelentésre, amely egy epesav abszorpciót fokozó hatását tárgyalja, és a 4,476,116 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra, amely szerint erre a célra keláttépző szereket, pl. EDTA-t használnak fel.
Az inzulin-bevitelre alkalmas, nyálkahártyán keresztül felszívódó készítményeket természetesen nagyra értékelnék az inzulin-függő cukorbetegek, a jelenleg rendelkezésre álló parenterális készítményekkel szembon, feltéve, hogy az inzulin megfelelően hatékony és állandó szint eléréséig abszorbeálódik a kiválasztott nyálkahártyáról. Az ilyen készítmények esetében számos,abszorpciót fokozó szert - főként felületaktív anyagokat - javasolnak.
Az inzulinnak a száj nyálkahártyáján keresztül való kismértékű abszorpcióját figyelték meg nátrium-glikokollát jelöniétében, kutyákban / M. Ishida et al·, Chem.Pharm.Bull. 29, p.
810-816, 1981 /· Hasonló eredményeket értek el rektális bevitellel, felületaktív anyagok jelenlétében ill, ezek nélkül / T· Nishitate et al., J.Phar.Sci. 69, p. 744-745, 1980 /.
lenes éa nemionos felületaktív fák·zék - úgymint epesav* -sok éa polioxiotilén-magasabb alkohol-éterek - nazális készítményekbe val· bevitelét írja le az 1,527,605 sz· brit szabadalmi leírás, mig egy specifikus poliexietilén-magasabb alkohol-éter - nevezetesen a polioxietilén-9-lauril-éter - alkalmazását Írja le R. Salzman et al. / Kew England J.Med. 312, p· 1078-1084, 1985 /· Más fokosokat, pl· taure-dihidr·-fűzidinsav- sékat tárgyal a 4,548,922 sz· amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás·
Ezeknek a technika állása szerinti gyssltéknak a kémiai szerkezete jelentősen eltér a sejtmembránok / ideértve az srrüreget is / ismert komponenseinek szerkezetétől. Esetleg ez a körülmény magyarázhatja meg azt, hogy az ilyen anyagok - különösen krónikus alkalmazás esetén - általában képesek az orr irritálására vagy éppen az orr-membrán tartós károsítására·
A 3700/87 sz· dán szabadalmi bejelentés szerint a nyálkahártya komponenseihez hasonlóbb fokozok, pl. a közepes lánchesszuságu foezfolipidek jóval hatékonyabbak és jól tolerálhatok·
Az orrba bevihető por-készitmények esetében láthatóan elfogadható vivőanyagok az olyan,vízben oldhatatlan alapanyagok, mint a cellulóz, keményítő és ezek kémiai származékai, más polimerek vagy más makromolekuláris vivőanyagok, amelyeket
I
• ♦ ·
............... - 7 túlóz; ezek mindegyike megtalálható a természetben.
A találmány eltalmi köre azonban magában Taglalja a magfa— lelő enantiomer monoszecharldekát is. A leginkább kitüntetett monoszacharid a D-lixóz, D-xilóz, D-ribóz, D-mannóz ée az L-szorbéz. A monoszacharidok metabolitjaira példák a monoszacharid-fassiótok, különösen a terminális hidroxi-csopértén feszforilezett származékok·
Az oligoszaoharidok egy kitüntetett csoportja magában Taglalja az alfa-, béta-, gamma-cikledextrint, ezek O-heéyettesitett származékait - előnyösen azekat, amelyek acil-, karbexi-alkil- vagy alkil-csoporttal, kitüntetetten metil-csoporttal helyettesítettek - és a megfelelő elágazó cikladextrineket, amelyekben az elágazó rész egy szénhidrát csapért, különösen egy maltozil- vagy glukozil-csoport.
A leginkább kitüntetettek az alfa-, béta- és gamma-oikledextrin és ezek 1 maltozil-csoportot hordozó származékai· Az elágazó oiklodextrinek a technika állásából ismertek / 1. pl· a 4,668,626 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírást /.
A találmány szerinti megoldás egyik kitüntetett megvalósítási alakjában gyógyászati ezempontbél aktív anyagként egy pali* peptidet alkalmazunk. A kitüntetett pollpeptidek egy csapértját az inzulin és az inzulin-származékek - pl· a kémiai vagy enzimes módszerekkel vagy rekombináns DNS technológiával átalakított inzulin -, vagy az ilyen inzulinek keverékei, a prainzulin és a glukagen képezik·
További kitüntetett polipeptid a ^aratirold hermán, a paratiroid hármán antagonista, a kalcitonin, vazoprosszin, renin,
- 8 prolaktin, növekedési hormon, tiroid stimulál· hormon, kortiketropin, kortikotropint felszabadító faktor, tüsző-stImoláió hormon, luteinizáló hormon, korion gonadotropin, szivpitvari péptidók, interferon, szöveti plazminogén aktívát·?, gamma-globulinok, VII· faktor, VIII. faktor, növekedési hormont felszabadító hermen, luteinizáló hormont felszabadító hormon, szomatpsztatin és kolecisztokininek.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítmény lehét szilárd, pl. kúp, rektális bevitelre vagy orron át felszívható por, vagy lehet folyékony, pl. egy oldat vagy szuszpenzió, amely spray alakjában alkalmazható·
A nazális alkalmazásra szánt peralaku készítmények a következő komponenseket tartalmazhatják:
- a gyógyászati szempontból elfogadható aktív anyag,
- a találmány szerinti, abszorpciót gyorsító vivőanyag és ezokkol keverékben
- nazálisán elfogadható, vizeióhatatlan porok mint hígít{anyagok vagy ilyen porok keverékei, pl. a cellulóz vagy száráazékai, pl. cellulóz-éterek vagy nátrium-karboximetil-oelluXlóz; keményítő; egy hosszuszénláncu zsírsav vagy sója, pl· alumínium, vagy magnézium-sztearát; egy szerves polimer, pl.
egy akrilsav- polimer vagy ennek származék® vagy sója, vagy szervetlen hígítók, pl. talkum vagy diátómaföld.
Ism/oretos / pl. a fentomlitett 4,613,500 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból /, hogy esek és más hasonló vegyületek önmagukban funkcionálhatnak vivőanyagként, pl. intranazális bevitel alkalmával· ····
- 9 A találmány szerinti eljárás venatkezásában azenban, amely minőségileg hatékenyabb vivőanyagek alkalmazására irányul, a technika állása szerinti ilyen vivőanyagekra a higité kifejezést alkalmazzuk·
Egy kitüntetett megvaléiitási méd szerint a vlzeldhaté vivőanyaggal összekevert higité mennyisége a 0-80tömeg%, előnyösebben a 0-50 tömeg% tartemányban helyezkedik el. A találmány szerinti leginkább kitüntetett megvalésitási méd esetében a vlzeldhaté vivőanyagét hígítás nélkül alkalmazzuk·
A peralaku készítményeket úgy állíthatjuk elő, hegy a szilárd,- >1. kristályes, amerf vagy liefílizált -gyégyássati szem?éntbél elfegadhaté aktív kempenenst dlszpergáljuk a peralaku vivőanyagban, amelyet adett esetben egy hígítérái elegy1 tettünk· A diszpergálást mechanikai eszközökkel végezzük, pl· egy mezsárban vagy őrléssel·
Egy másít megeldás szerint a gyégyászati szempentbél aktív anyagét vízben áldhatjuk vagy szuszpendúlhatjuk a vivőanyaggal együtt, és adett esetben összekeverjük a vizeldh&tatlan higité val, majd szükség esetén a pH-t semlegesre - azaz a kb, 6,5-kb. 8 tartemányba eső pH-ra - állítjuk be· A szuszpenziét ezután pl, liefilizálással vihetjük át száraz állapetba·
Azzal a ténnyell összefüggésben, hegy az err-nyálkahártyán preteázek és peptidázek vannak jelen / R.E, Stratferd-V.H.L· Lee; Int.J.Pharmaeeutics 30, p. 73-82, 1986 /, kívánatéi lehet biekempatibilis preteáz- és peptidáz-inhibitereknek a pelipeptidet tartalmasé készítménybe valé bevitele.
Azek a felyékeny készítmények, amelyekben higitéként viz van jelen, rendszerint tartalmaznak ségédanyegeket is· Ilyen • · • · • · • · ·
- 10 >1. egy, a pH beállítására szolgáló puffer-rendszer / pl. egy fesztét, citrát vagy acetát puffer /, egy tartósítószer és egy, az ozmézlsnyomás beállítására stolgálé anyag, pl> glicerin vagy nátrium-klorid.
Folyékony készítmények esetében a találmány szerinti eljárás kombinálható a fentemlitett 3700/87 sz. dán szabadalmi bejelentés szerintivel, amely olyan abszorpció-f«kezek alkalmazását irányezza elő, amilyenek a közepes szénláncu foszfatidil-kolinok és a zsir-elaj«k· Ezek a folyékony készítmények a gyógyászati szempontból ektiv anyagot és a vizoldható szacharidot egy olyan oldatban oldva és/vagy diszpergálva tartalmazhatják, amely a foszfát!dil-kolin/oka/t a zsír-olajban oldva tartalmazza. Az oldás és/vagy diszpergslás céljából a foszfatldil-kolin/ok / és a zsis*-olaj egy vizes fázissal képezett emulziója ugyancsak megfelel.
Λ gyógyászati szempontból aktiv anyag koncentrációja a találmány szerinti készítményekben természetesen függ a kiválasztott konkrét hatóanyagtól, ennek hatékonyságából; annak az öszszehasonlitásnak az eredményétől, hogy milyen a komponens biológiai hozzáférhetősége a nyálkahártyán keresztül és más beviteli módokkal /pl. páréntorálisan, injekcióval / történő adagolás esetén, végül a kívánt beviteli gyakoriságtól, amely öszszefügg a készítmény kívánatos egyszeri dózisával·
Az ilyen farmakolégiai adatokat a szakember rutinszerűen meghatározhatja állatkísérletek segítségével, pl. index értékek alakjában, hasonlóan a következő «'Idákban az inzulin készítményekkel kapcsolatban megadott értékekhez.
- 11 As inzulint véve példakénti ennek koncentráoiéja a találmány ezerinti készítményben a kb. 5 - 1000 nemzetközi egység /NE//gramm, előnyösen as 50-5000 NE/gramm tartományban helyezkedhet el.
A glukagont véve példaként! ennek koncontrácléja a találmány sserinti készítményekben a kb. 0,1-800 mg/gramm, előnyösen as 1-600 mg/gramm tartományba eshet.
A találmány szerinti inzulin készítmények előnyösen szarvasmarha-, sertés- vagy humán inzulint tartalmaznak·
A találmány szerinti inzulin készítményeket pl. a következőképpen állítjuk elő·
As inzulint / pl. a kristályos cink-inzulint, pl. azt a nagytisztaságú inzulint, amelyet az 1,285,023 sz, brit szabadalmi leírásban ismertetnek / vízben oldjuk egy sav, pl. sésav jelenlétében· Külön elkészítünk egy vizes oldatot, amely a tartésitészert, pl. a fenolt, egy alkil-fenolt - pl. krezolt vagy a p-hidroxi-benzoosav-metllésztert és adottjesotbon egy olyan anyagot is tartalmaz / ilyen pl, a nátrium-klorid vagy a glicerin /, amely az oldatot isoténiássá teszi.
A tartésitészer oldata továbbá tartalmazhat egy puffér-anyagot / pl. nátrium-foszfátot, nátrium-citrátot, nátrium-acatátot vagy TRIS-t - trisz/hidroximetil/-amino-metánt / és egy proteáz-inhibitért is.
A kapott tartésitészer-olflatot ezután összekeverjük a savas inzulin oldattal, majd hozzáadunk egy bázist, pl. egy nátrium-hidroxid oldatot, a pH érték semlegesre való beállításához·
A szacharid vivőanyagot vizes oldat vagy szuszpenzié alakjában adhatjuk az inzulin-oldathoz.
• · · ·♦ · · · · « « · * · • · ·· ··»·»··
Egy másik meg·Idát sserint a szacharid-eldat tartalmazhatja / vagy a szacharid-szuszpenzié / - kívánt esetben - a puffért és a tartésitészert.
Összekeverés után as inzulin-készítmény pH-értékát semlegesre állíthatjuk be. Végül a kapett keveréket, pl. liefilizálással, vizmentesithetjük.
A találmány szerinti peralaku készítményeket bármely elyan adagelé berendezéssel beadhatjuk, amely alkalmas a nyálkahártyán keresztül valé bevitel biztsaitására·
Az erren át történő bevitel pl· megeldhaté egy kapszula segítségével, amely a peralaku készítményből a megfelelő adagét tartalmazza. A kapszulát behelyezzük az adapterral ellátett nazális belélegeztető készülékbe és ezzel egyben átszűrjük egy tűvel· így a kapszula mindkét végén lyuk keletkezik· Az adaptert ezután az errüreggel hezzuk érintkezésbe és a kapszulát légáram segítségével / amelyet pl· egy mechanikus pumpás berendezés szelgálta*t / vagy hajtégázzal kiürítjük.
A felyékeny készítményeket bármely elyan eleszté berendezéssel adagelhatjuk, amely alkalmas az intranazális bevitel céljára. A berendezést azen az alapén kell megválasztanunk, hegy az eptimális mérési pentesságet biztesitsen és összes szerkezeti eleme - pl. a tartály, a szelep és a kieldé - kempatibilis legyen a nazális készítménnyel· Egy ilyen szerkezet alapulhat pl. egy mechanikai pumpás rendszeren /pl. egy meghatárezett dézist szelgáltaté permetezőn / vagy egy nyelés alatt állé aereszél rendszeren·
Az aereszél rendszer esetében elyan hajtóanyagét kell alkalmáznunk, amely közömbös a készítménnyel szemben. Megfelelő haj téanyag pl· néhány megfelelő gáz, mint a flusresstt szénül öregének, szénülöregének, nitregén-és dinitregén-exid, vagy ezek elegy®!·
A találmány lkalmazására a következő példákban mutatunk be tevábbi részleteket· Szék azshban nem tekinthetők akként, mintha bármilyen venatkezásban kerláteznák a találmány által képviselt eltalmi kört·
A példákban alkalmazott inzulin kiindulási anyag kb. 20 nltregén mennyiségű cinket tartalmaz·
A meneszacharldek és az alfa-, béta- és gamma-cikledextrinek a kereskedelemben hezzáférhető anyagek. Az elágazd maltezil-cikledextrint a fentemlített 4,668,626 sz· amerikai egyesült államekbeli szabadalmi leizás szerint állítjuk elő·
1.-12. példa
A következő példákban szereplő készítményeket úgy állítjuk elő, hegy a jelzett dézisnak megfelelő humán inzulin mennyiséget összekeverjük a kiválasztott szacüariddal vagy hígított szachariddal / 20 mg /·
A készítményeket nyulban teszteljük; ennek serán 4-8 nyulat kezelünk a nazális inzulin készítménnyel / 20 mg/állat /·
A kezelés után 0, 15, 30, 60 és 120 perccel vérmintákat veszünk le és meghatárezzuk a vér glukéz-koncentráGÍéját. Ezeket a glukéz-koncentráciélat a kiindulási glukéz-koncentráclé %-ában fejezzük ki és a háremezög-médsserrel kiszámítjuk az átlagsa glukéz/idő görbe ée az f/ldő/«100 görbe közötti területet.
* 14 —
Ezután kiszámítunk egy indexet, amely a nazális készítmény hipeglikémiás hatását és egy gyersan haté inzulin készítmény standard szubkután injekciójának hatását hasenlitja össze. Eh hez a következő képletet használjuk feli index · 0,053 x A/D, ahel ·· ·· ·· »·♦· ·· ··· · · ·4 • · · « • · · · ·······
A a görbe fölötti terület a vizsgálandó készítmény eseté ben,
D a vizsgálandó készítmény dózisa, IIE/állat és
| 0,053 | egy empirikusan levezetett fakter a gyersan ható inzulin készítmény szubkután alkalmazása esetére. | |||
| A példa | Szacharid | Inzulin | Index | |
| száma | dózis,NE | |||
| —-- | --— | —-- | — | |
| 1 | D-mannóz | 8 | 20 | |
| 2 | L-szerbéz | 8 | 21 | |
| 3 | D-lixóz | 8 | 26 | |
| 4 | D-xilóz | 8 | 26 | |
| 5 | D-ribóz | 8 | 29 | |
| 6 | D-ribéz-5-fes zfát | 6 | 30 | |
| 7 | alfa-cikledextrin | 6 | 42 | |
| 8 | beta-cikledextrin | 6 | 44 | |
| 9 | gamma-cikledextrin | 6 | 26 | |
| 10 | maltezil-cikledextrin | 6 | 20 | |
| 11 | beta-cikledextrin /80%/ + | |||
| Mg-sztearát /20%/ | 6 | 38 |
·· »»♦·
- 15 12 b«ta*cikl«dextrin /40% / +
Mg-sztearát /60%/
13. példa
4953 mg humán inzulint mezsárban peritünk 395*47 mg alfa-cikledextrinnel együtt. így 0*3 NE/mg inzulin-kencentráciéju készítményt kapunk.
Az 1.-12. példa szerinti nyul-medellben vizsgálva e készít* menyre 42 index-értéket határézunk meg.
14. példa
2*91 mg humán inzulint mezsárban peritünk 717*09 mg alfa* -cikledextrinnel.
A part bepermetezzük egy oldattal* amely 80 mg didekaneil* *feszfatidil*kelint tartalmaz megfelelő térfegatU hig etanal* lal / viztartalem kb. 30 térf./térf. % / és hagyjuk megszáradni.
A száraz pert egy 0*7 mm mesh méretű szitán* majd egy 0*2 mm mesh méretű szitán vezetjük át; igy elyan készítményt ka* púnk* amelynek inzulin-tartalma 0*1 NE/mg.
Az 1.-12. példa szerinti nyul-medellben vizsgálva azt álla* pitjuk meg* hegy ennek a készítménynek az index· 88.
13· készítmény
A 14. példa szerinti eljárást követjük, 9,06 mg humán inzu* lin* 750,94 mg ribéz és 40 mg didekaneil-feszfatidil-kelin alkalmazásával. A kapett készítmény inzulin*tartalma 0,3 NE/mg.
Az 1.-12. példa szerinti nyul-medellben vizsgálva azt ta*·4 ··· láljuk, hegy ennek a készítménynek az indexe 22. 16· példa
A 14. példa szerinti eljárást ismételjük meg 2,3 mg humán inzulin, 537,7 mg alfa-cikledextrin és 60 mg didekaneil-feszfatidil-kelin alkalmazásával! ez utóbbit kb. 4 térf./térf·% ▼izet tartalmazó etanéiban eldettűk fel. A kapett készítmény inzulin tartalma 0,1 NE/mg.
Az 1.-12. példa szerinti nyul-medellben vizsgálva e készítmény index-értékeként 95-öt határéztunk meg.
17· példa mg humán glukagent mezsárban 796 mg alfa-cikiedextrinnel peritünk. A kapett készítmény glukagen-tartalma 5 mg/g.
A készítményt nyulakban vizsgáljuk; ennek serán 4-8 nyulat kezelünk a nazális glukagen készítménnyel / 20 mg/állat /. A kezelés után 0, 15, 30, 60 és 120 perccel vérmintákat veszünk és meghatórazzuk a glukóz-kencentrációt.
A glukéz-kencentrádókat a kiindulási glukóz-kencéntráció %-óban fejezzük ki és a háremezög-módszer segítségével kiszámítjuk az f/idő/elOO görbe és az átlages glukóz-kencentráció/idő görbe közötti területet.Ezt a területet észtjük a bevitt dózissal és a kapett értéket használjuk a kezelés hipeglikémiás hatása mértékeként.
Ebben a vizsgálatban a példa szerinti készítmény terület/dózis értéke 74,876·
18. példa
A 14· példa szerinti eljárást követjük 4 mg humán inzulin.
·· ·· οο οοοο * · · · · 0 0
Ο· οοο · ··· • ο ο» · ·· ·· οοοο ·οο
- 17 716 mg alfa-ciklodextrin és 80 ng didekanoll-foszfatidil-kolin alkalmazásával, amelyet kb. 4 térf./térf.% vizet tartalmazó etanolban oldunk. A kapott készítmény glukagon-tartalma 5 mg/g·
A 17· példa szerint vizsgálva azt találjuk, hogy ennek a készítménynek a terület/dézls értéke 107,683·
Claims (12)
- Szabadalmi igénypentek1. Eljárd· nem-enterális, a nyálkahártyán keresztül felszivedé készítmény előállítására· azzal jellemezve· hegy egy gyégyászati szempentbél aktív anyagét és egy abszerpciét fekezé vivőanyaget, közelebbről legalább 1 szacharidet vagy ennek egy metabelitját, mimellett szacharidként egy 3-8 szénatemes meneszacharidet vagy egy 6-16 meneszacharid-egységet, előnyösen glukezil-osepertet tartalmaz· eligeszacharidet alkalmazunk· öss zekeverünk·
- 2, Az 1· igénypent szerinti eljárás, azzal jellemezve· hegy meneszacharidként egy tetrézt, pentézt, hexézt vagy heptézt alkalmazunk·
- 3· A 2. igénypent szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy meneszacharidként D-eritrést, D-ribést, D-ribulémt, D-xilézt, D-lixézt, L-arabinézt, D-mannézt, L-szerbézt vagy D-szedeheptulézt alkalmazunk.
- 4· A 3· igénypent szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy meneszacharidként D-lixézt, D-xilézt, D-ribézt, D-mannézt vagy L-szerbézt alkalmazunk·
- 5· Az 1· igénypent szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy eligeszacharidként alía-cikledextrint, beta-cikledextrint, gamma-cikledextrint vagy egy elágazé cikledextrint alkalmazunk·
- 6· Az 5· igénypent szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy eligeszacharidként alfa- vagy beta-cikledextrint alkalmazunk· • · · · · · · ee eee * ··· • · · · · ee ·· ···· eee
- 7· Ás 1.-6, igénypent Szerinti eljárás, aszal jellemezve, hagy gyógyászati szempentbél aktív anyagként egy pelipeptidet alkalmasunk·
- 8m»A 7, Igény yent szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy pelipeptidként Inzulint, egy inzulin-származékét, inzulin keverékét legalább 1 inzulin-származékkal, vagy inzulin-származékek keverékét alkalmazzuk·
- 9· A 8, igénypent szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy az inzulin-tartalmat az 5 - 10000, előnyösen az 50 - 5000 nemzetközi egység/gramm készítmény intervallumban állítjuk be.
- 10. Á 7· igénypent szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy pelipeptidként glukagent alkalmazunk·
- 11» Á 10· igénypent szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy a glukagen—tartalmat a 0,1 - 800, előnyösen az 1- 600 milligramm/ gramm készítmény intervallumban állítjuk be·
- 12« Az 1. igénypent szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy a gyégyászati szmapentbél aktív anyagét egy, az 1·-6· igénypent szerinti vivőanyag és adett esetben egy vagy több segédanyag keverékében diszpergáljuk, mimellett segédanyagként egy perez erű, viass-jellegü vagy felyékeny higitét, egy puffért a pH beállítására, egy tartásitészért vagy az ezmézishyeaást szabályáé· anyagét alkalmazunk·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK477487A DK477487D0 (da) | 1987-09-14 | 1987-09-14 | Praeparat |
| DK682587A DK682587D0 (da) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Praeparat til non-parenteral administration og fremgangsmaade til dets fremstilling |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU885826D0 HU885826D0 (en) | 1990-09-28 |
| HUT53281A true HUT53281A (en) | 1990-10-28 |
Family
ID=26067617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU885826A HUT53281A (en) | 1987-09-14 | 1988-09-14 | Compositions absorbing through mycosa |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0308181A1 (hu) |
| JP (1) | JPH03502920A (hu) |
| KR (1) | KR890701137A (hu) |
| CN (1) | CN1031940A (hu) |
| AU (1) | AU2481688A (hu) |
| CS (1) | CS274435B2 (hu) |
| FI (1) | FI901256A0 (hu) |
| HU (1) | HUT53281A (hu) |
| PT (1) | PT88490B (hu) |
| WO (1) | WO1989002279A1 (hu) |
| YU (1) | YU173088A (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR900701310A (ko) * | 1988-11-14 | 1990-12-01 | 오스카 아끼히꼬 | 인터페론 경비투여용 제제 |
| GB9001987D0 (en) * | 1990-01-29 | 1990-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Improved cyclodextrin based erythropietin formulation |
| GB9012663D0 (en) * | 1990-06-07 | 1990-08-01 | Erba Carlo Spa | Galenic formulations containing cyclodextrins |
| IT1248725B (it) * | 1990-06-12 | 1995-01-26 | Sclavo Spa | Composizione farmaceutica in polvere per somministrazione per via nasale contenente essenzialmente calcitonina ed un eccipiente idrosolubile |
| CA2046830C (en) * | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
| NL9001681A (nl) * | 1990-07-24 | 1992-02-17 | Rijksuniversiteit | Transmucosale geneesmiddelpreparaten en transmucosale toediening. |
| IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| BE1006873A6 (nl) * | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
| IL109350A (en) * | 1993-05-12 | 2001-01-28 | Genentech Inc | Stable liquid preparations of gamma interferon |
| AU2104097A (en) * | 1996-03-13 | 1997-10-01 | Glaxo Group Limited | Medicaments comprising 5ht1-like receptor agonists with an increased absorption |
| CA2288968A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Takashi Yazaki | Permucous preparation |
| TWI243687B (en) * | 1998-04-21 | 2005-11-21 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for application to mucosa |
| AU3055099A (en) | 1998-05-20 | 1999-12-06 | Charna Chemicals Ltd. | A pharmaceutical formulation for nasal administration |
| EP0998940A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-05-10 | Laboratoire Theramex | Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues |
| US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
| US20040258663A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-12-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon alpha |
| US20050143303A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-06-30 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Intranasal administration of glucose-regulating peptides |
| CN1299770C (zh) * | 2004-05-31 | 2007-02-14 | 刘近周 | 多功能鼻腔和鼻窦洁疗液 |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| SE533540C2 (sv) * | 2008-12-19 | 2010-10-19 | Neoinvent Medical Engineering Ab | Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan |
| WO2010112358A2 (de) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils |
| JP5763053B2 (ja) | 2009-05-18 | 2015-08-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アダプタ、吸入器具及びアトマイザ |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| JP5658268B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| EA026241B1 (ru) | 2009-11-25 | 2017-03-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Распылитель |
| JP5874724B2 (ja) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| CN105189546B (zh) | 2013-03-13 | 2022-09-02 | 西雅图基因公司 | 环糊精和抗体-药物偶联物制剂 |
| EP2835146B1 (en) | 2013-08-09 | 2020-09-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| US9744313B2 (en) | 2013-08-09 | 2017-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| EP3139984B1 (en) | 2014-05-07 | 2021-04-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| DK3139979T3 (da) | 2014-05-07 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Enhed, forstøver og fremgangsmåde |
| NZ724449A (en) | 2014-05-07 | 2022-01-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizer and container |
| CA2975562C (en) * | 2015-02-17 | 2020-04-28 | Eli Lilly And Company | Nasal powder formulation for treatment of hypoglycemia |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2360414A1 (de) * | 1972-12-05 | 1974-06-06 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin-zusammensetzungen |
| JPS5885813A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
| JPS5921613A (ja) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 直腸投与製剤 |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| DE3302319A1 (de) * | 1983-01-25 | 1984-08-16 | Karl Eugen Prof. Dr.Med. Theurer | Verfahren zur konservierung, stabilisierung und resorptionsverbesserung von therapeutisch anzuwendenden zell- und organbestandteilen |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| JPS61126034A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-06-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | アルド−スを含有するカルシトニン経鼻剤 |
| US4727077A (en) * | 1985-02-20 | 1988-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| JPS63196524A (ja) * | 1987-02-10 | 1988-08-15 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 経粘膜吸収型制ガン作用調節剤 |
-
1988
- 1988-09-13 PT PT88490A patent/PT88490B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 EP EP88308460A patent/EP0308181A1/en not_active Withdrawn
- 1988-09-14 WO PCT/DK1988/000151 patent/WO1989002279A1/en active Application Filing
- 1988-09-14 HU HU885826A patent/HUT53281A/hu unknown
- 1988-09-14 AU AU24816/88A patent/AU2481688A/en not_active Abandoned
- 1988-09-14 YU YU01730/88A patent/YU173088A/xx unknown
- 1988-09-14 JP JP63507564A patent/JPH03502920A/ja active Pending
- 1988-09-14 CS CS614388A patent/CS274435B2/cs unknown
- 1988-09-14 CN CN88106763A patent/CN1031940A/zh active Pending
- 1988-09-14 KR KR1019890700845A patent/KR890701137A/ko not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-03-13 FI FI901256A patent/FI901256A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS274435B2 (en) | 1991-04-11 |
| HU885826D0 (en) | 1990-09-28 |
| YU173088A (en) | 1990-06-30 |
| FI901256A0 (fi) | 1990-03-13 |
| JPH03502920A (ja) | 1991-07-04 |
| CN1031940A (zh) | 1989-03-29 |
| PT88490A (pt) | 1988-10-01 |
| WO1989002279A1 (en) | 1989-03-23 |
| KR890701137A (ko) | 1989-12-19 |
| AU2481688A (en) | 1989-04-17 |
| PT88490B (pt) | 1992-11-30 |
| EP0308181A1 (en) | 1989-03-22 |
| CS614388A2 (en) | 1990-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT53281A (en) | Compositions absorbing through mycosa | |
| RU1837869C (ru) | Способ получени дисперсии полипептидов дл интраназольного применени | |
| JP3306779B2 (ja) | 薬物送達組成物 | |
| JP3295430B2 (ja) | グルカゴンを含んでなる医薬製剤 | |
| US7435720B2 (en) | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone | |
| US8969298B2 (en) | Liquid preparation of physiologically active peptide | |
| KR20080064171A (ko) | 속효성 인슐린의 비강내 투여 | |
| JP2007500243A (ja) | 成長ホルモンの増進された経粘膜送達のための組成物および方法 | |
| JP2001513575A (ja) | アジュバントｑｓ−２１および賦形剤としてポリソルベートまたはシクロデキストリンを含む組成物 | |
| US20130034597A1 (en) | Orally bioavailable peptide drug compositions and methods thereof | |
| Merkus et al. | The influence of absorption enhancers on intranasal insulin absorption in normal and diabetic subjects | |
| PT99007A (pt) | Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica nasal que compreende hormona paratiroideia humana (hpth) ou um seu fragmento terminal em n | |
| JP4033919B2 (ja) | ペプチド凍結乾燥物及び該乾燥物を含有する不妊症治療及び性腺保護用薬剤 | |
| CN101912600B (zh) | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 | |
| JPH05509101A (ja) | 経粘膜薬物製剤および経粘膜投与法 | |
| JP2007161702A (ja) | 水性吸入用医薬組成物 | |
| EP0302466A1 (de) | Cyclopeptide als Resorptionsförderer bei Applikation auf die Schleimhäute | |
| JP2024533274A (ja) | 大きな生理活性物質及び賦形剤を含む医薬組成物 | |
| US20080051332A1 (en) | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone | |
| CN1343129A (zh) | 持续释放的药学活性肽盐及其生产 | |
| US11654114B2 (en) | Oral prolonged drug delivery platforms | |
| IE83304B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising calcitonin | |
| IL101622A (en) | Pharmaceutical preparations containing fibrous calcitonin | |
| JPS63303931A (ja) | 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤 | |
| CN116510014A (zh) | 药物组合物、微针制剂、微针给药系统、制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |