JP3306779B2 - 薬物送達組成物 - Google Patents

薬物送達組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬物送達組成物（drug delivery compos
itions）に関し、より詳細には、たとえば膣、結腸、ま
たは鼻腔などの粘膜表面から、活性物質を吸収させるた
めの組成物に関する。
薬物送達における主なる問題点は、生物学的膜から、
たとえば、プロテインおよびペプチドなどの高分子量物
質を、如何に効果的に吸収するかということである。通
常、このような分子は、胃腸器官、口腔粘膜、直腸粘
膜、膣粘膜、または鼻腔粘膜に投与されると、体内には
吸収されない。したがって、近年のインシュリンに関す
る研究においては、このような化合物が、いわゆる吸収
促進剤とともに投与されると、その吸収量が増加するこ
とが論証されている。これらの吸収促進物質は、種々の
胆汁酸塩誘導体と同様、非イオンタイプの界面活性剤を
含有する。これらのタイプの界面活性物質が存在する
と、膜の浸透性が増加するものであり、胃腸病学の分野
の文献には、このような吸収促進剤が、種々発表されて
いる。（デービスら（Davis）による、ペプチドドラッ
グの送達システム（Delivery Systems for Peptide
Drugs）、プレナム出版（Plenum Press）、ニューヨ
ーク、1987年）。
しかしながら、このような物質は、膜に対する刺激効
果を有するため、薬物を慢性的に投与する場合には使用
できない。これは、非イオンタイプの界面活性剤ばかり
でなく、胆汁酸塩およびその誘導体（たとえば、フシジ
ン酸）に対してもいえることである。
欧州特許第023、359号（EP−Ａ−023、359）および欧
州特許第122、023号（EP−Ａ−122、023）には、鼻の粘
膜に投与する粉状薬物組成物、およびその投与方法が記
載されている。この薬物組成物は、ポリペプチドおよび
その誘導体を、鼻の粘膜から効果的に吸収させることを
可能とする。同様に、米国特許第４、226、848号（US−
Ａ−４、226、848）には、粉状薬物を、組成物が粘膜接
着特性を有するような鼻の粘膜に、投与する方法が開示
されている。
欧州特許第230、264号（EP−Ａ−230、264）には、高
分子量薬物、ゲル化剤（たとえば、ヒドロキシエチルセ
ルロース）、および必要に応じて、他の付加物（たとえ
ば、界面活性剤、グリセロール、またはポリエチレング
リコール）を含有する、ワクチン用水溶性鼻薬送達シス
テムが開示されているが、前記組成物は、粉末として投
与されるものである。
ミクロ球体含有製剤が、国際特許第88/09163号（WO
88/09163）に記載されており、この製剤には、薬物が粘
膜から効果的に浸透する目的で、ある促進剤が含有され
ている。また、国際特許出願第89/03207号（WO 89/032
07）には、促進剤を必要としない製剤が記載されてお
り、この製剤は、薬物を含有する、DEAE−デキストラン
により被覆されたマイクロカプセルからなるものであ
る。
DEAE−デキストランの、経口薬物送達製剤への使用が
提案されている。これは、胃粘素ムチンと相互作用する
とされており（アンダーソン、M.T.ら（Anderson、M.
T.）、実験生物協会会議（the Society for Experim
ental Biology）、1988年７月24−29日、マンチェス
タ、英国、参照）、また、異なったサイズのペプチド吸
収を研究する目的で、モデル化合物として、ラビットの
鼻腔に投与されている（マイタニら（Maitani、Y.）、I
nt.J.Pharm.、1989、49、23−27、参照）。
イガワら（Igawa）（ケミカルファーマシュウティカ
ルブリテン（Chem.Pharm.Bull.）36（８） 3055−305
9、1988、参照）は、ヒトインターフェロン−βを、DEA
E−デキストランぶ形剤を用いて、ラビットに、鼻腔的
に投与したところ、このデキストラン部は、9000の平均
分子量を有しており、薬物の吸収は促進されなかった。
したがってここでは、低分子量ぶ形剤は、高分子量成分
よりも好ましいと結論づけられている。
これに対して我々は、キトーサンのような他のポリカ
チオン物質、または、比較的高分子量のDEAE−デキスト
ランの分散または溶液が、たとえ他の促進剤により組成
物の効用がさらに改善されるとしても、それらの促進剤
を必要としない、改善された製剤の基礎を形成すること
を見いだした。
独国特許第２、092、002号（GB−Ａ−２、092、002）
には、消化器官から薬物を吸収することを促進する、マ
グネシウム−キレート化合物およびカルシウム−キレー
ト化合物が開示されている。このような化合物は、ポリ
アミノ酸を含有する。サワナギら（Sawanagi）は、ケミ
カルファーマシュウティカルブリテン（Chem.Pharm.Bul
l.）、30（11）、4216−4218、1982において、口内で保
持する錠剤の成分を結合させるための、キトーサンの使
用方法を開示している。ここには、非経口の粘膜表面へ
の送達は、開示されていない。
本発明は、薬理学的に活性な化合物と、10000以上の
分子量を有し，かつ複数のカチオン基を有する高分子物
質（以後、“ポリカチオン物質”と称す）とからなる、
粘膜に投与される組成物において、（１）前記高分子物
質は、マグネシウムイオンまたはカルシウムイオンとキ
レートするポリアミノ酸ではなく、（２）前記組成物
が、DEAE−デキストランにより被覆されたマイクロカプ
セルからなるものではなく、（３）消化器官に投与され
る場合、前記組成物は、DEAE−デキストランの溶液およ
び前記活性化合物からなるものではなく、しかも（４）
口内で保持する錠剤形状の場合、前記組成物がキトーサ
ンからなるものではないことを特徴とする、粘膜に投与
される組成物を提供する。
前記ポリカチオン物質は、水性媒体における溶液とし
て、水性システムにおける分散として、粉状として、ま
たはミクロ球体として、存在してもよい。好ましくは、
このようなミクロ球体は、たとえば（ヒト）血清アルブ
ミンおよびその誘導体およびその類似化合物などの、他
の適当なミクロ球体形状物質とともに、または、他の適
当なミクロ球体形状物質なしで、（通常は、薬理学的に
活性な物質とともに）ポリカチオン物質自体から、形成
される。
好ましくは、このような溶液におけるポリカチオン物
質の濃度は、0.01％w/vから50％w/v、より好ましくは、
0.1％w/vから50％w/v、さらに好ましくは、0.2％w/vか
ら30％w/v、および、最も好ましくは、0.5％w/vから15
％w/vである。
ジエチルアミノエチル−デキストラン（DEAE−デキス
トラン）は、エーテル結合により、グルコース残基と連
結したジエチルアミノエチル基を含有するデキストラン
のポリカチオン誘導体である。デキストランは、約５、
000から40、000、000の平均分子量を有することが可能
であるが、典型的には、約500、000の平均分子量を有す
るものである。本発明においては、デキストランは、分
子量10、000以上のものに限定する。窒素含有量は、通
常、３つのグルコース単位に対して１つのチャージされ
た基に対応して、約3.2％である。副反応の結果として
得られた“タンデム”基は、概ね等しい比率の、３つの
異なった塩基性基の存在下において、生じるものであ
る。
キトーサンは、脱アセチル化されたキチン、またはポ
リ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンである。これは、
プロタンラボラトリーズインコーポレーション（Protan
Laboratories Inc）、レッドモンド（Redmond）、ワ
シントン 98052、米国から入手可能であり、グレード
に応じて、pH6.0にまで、水で溶解することが可能であ
る。非水溶性キトーサン（Sea Cure）の１％溶液は、
水でスラリー（たとえば、2g/100ml）とし、同量の有機
酸（たとえば、２％酢酸100ml）を添加して、１時間激
しく攪拌することにより、得られる。水溶性キトーサン
（Sea Cure＋）は、有機酸または無機酸がなくても、
溶解する可能性がある。
キトーサンは、以前は、外科的縫合および免疫刺激剤
として、タンパク質の物質を沈殿させるために使用され
ていた。また、キトーサンは、ほぼ不溶な薬物の溶解性
を改善するため、経口薬物製剤に使用され（サワヤナギ
ら（Sawayanagi）、ケミカルファーマシュウティカルブ
リテン（Chem.Pharm.Bull.）、31、2062−2068、198
3）、または、薬物をゆっくり遊離させる（ナガイら（N
agai）、Proc.Jt.US−Jpn.Semin.Adv.Chitin、Chitosa
n、Relat.Enzymes、21−39.Zikakis J.P.（ed）、Acad
emic Press.Orlando（1984））ために使用されてき
た。
DEAE−デキストランおよびキトーサンが好ましいが、
さらに、本発明の組成物に使用されることの可能なポリ
カチオン物質は、キトーサンの無機塩または有機塩およ
びキトーサンの変性形（特に、より正にチャージされた
もの）、ポリリジンなどのポリアミノ酸、ポリクオータ
ナリー化合物、プロタミン、ポリイミン、DEAE−イミ
ン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチルアミノメチ
ルエチレン（Ｐ（TDAE））、ポリヒスチジン、DEAE−メ
タクリレート、DEAE−アクリルアミド、ポリ−ｐ−アミ
ノスチレン、ポリオキシエタン（polyoxethane）、ポリ
メタクリレート共重合体（たとえば、Ｎ−（２−ヒドロ
キシプロピル）−メタクリルアミド、HPMAの共重合
体）、GAFQUAT（米国特許第３、910、862号）、およ
び、ポリアミドアミンなどに限定されないような、他の
ポリカチオンカーボハイドレートを含有する。
本発明で使用されるポリカチオン物質は、10、000以
上の分子量を有し、好ましくは、少なくとも100、000ま
たは200、000の分子量を有し、最も好ましくは、約50
0、000の分子量を有する。キトーサン（またはその塩）
は、好ましくは、少なくとも400ml/gの固有粘度、より
好ましくは、少なくとも500ml/g、750ml/g、または1000
ml/gの固有粘度を有する。
所望の場合には、他の促進剤が、本発明の組成物に含
有されてもよく、たとえば、リゾホスファチジルコリ
ン、および、一般的には国際特許第88/09、163号（WO
88/09163）に記載されているものを含有することが可能
である。粘膜において製剤を持続させるために、ゲル化
剤または粘度増加物質を、添加することも可能である。
キトーサンは、特に、アルブミンとともに、またはアル
ブミンなしで、ミクロ球体として、製剤することができ
る。
前記組成物は、たとえば標準リン酸エステル緩衝液を
用いて、中性のpHで、すなわち、pH6.5−7.5、好ましく
はpH約7.3に、調整されるか、または、塩酸を添加する
または他の緩衝液システムを用いることにより、低pH
で、たとえばpH4に、調整されることが可能である。し
かしながら、少なくともある薬物とDEAE−デキストラン
またはキトーサンとを混合した場合には、コンプレック
スを形成する。より低いまたはより高いpHを有するも
の、すなわち、薬物およびポリカチオンの等電点から離
れているものにおいては、このコンプレックスは、分散
にかわって、溶液として存在可能である。これは、非常
に低いpHのものは、粘膜を刺激しやすく、また傷つけや
すいが、有益である。このようにして、当業者は、pH
を、1.0および11.0の間、好ましくは4.0および7.5の
間、たとえば、4.0から6.0、または9.0から11.0に特定
することが可能である。
前記コンプレックスは、単離することが可能であり、
このコンプレックスおよびその治療用途は、本発明の範
囲内である。
本発明で使用する“薬理学的活性化合物”は、薬物、
ワクチン、およびその成分（たとえば単離された抗原ま
たはその部分）、およびモノクロナル抗体を含有する。
前記組成物は、たとえば、インシュリン、カルシトニ
ン（たとえば、ブタ、ヒト、サケ、ニワトリまたはウサ
ギ）およびこれらの合成変性物、エンカファリン、LHRH
およびその類似物（ナファレリン（Nafarelin）、ブセ
レリン（Buserelin）、ゾリデックス（Zolidex））、GH
RH（成長ホルモン遊離ホルモン）、ニフェジピン、THF
（胸腺体液性ファクタ）、CGRP（カルシトニン ゲン
リレイテッド ペプチド）、心房性のナトリウム排泄増
加ペプチド、抗生物質、メトクロプラミド、エルゴタミ
ン、ピゾチジン（Pizotizin）、鼻ワクチン（特にAIDS
ワクチン、麻疹、ライノウイルスタイプ13、および、RS
ウイルス）、ペンタミジン、および、CCK（cholecystyk
inin）から選択された薬物とともに使用可能である。
さらに、薬物は、テトラサイクリン塩酸塩、ロイコマ
イシン、ペニシリン、ペニシリン誘導体、エリスロマイ
シン、サウファチアゾール、および、ニトロフラゾンな
どの、抗生物質および抗菌剤；ベンゾサインなどの局所
麻酔剤；フェニルエフリン塩酸塩、テトラヒドラゾリン
塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、オキシメタゾリン塩酸
塩、およびトラマゾリン塩酸塩などの血管収縮薬；ジギ
タリス、およびジゴキシンなどの強心剤；ニトロ−グリ
セリン、およびパパベリン塩酸塩などの血管拡張薬；ク
ロルヘキシジン塩酸塩、ヘキシルレゾルシノール、デク
アリニウムクロライド、およびエタクリジンなどの防腐
剤；リゾジウムクロライド、デキストラナーゼなどのエ
ンザイム；ビタミンＤ、および活性ビタミンD3などの骨
代謝制御剤；性ホルモン；血圧降下剤；鎮静剤；抗腫瘍
剤；ヒドロ−コーチゾン、プレドニソン、フルチカゾ
ン、プレドニソロン、トリアミシノロン、トリアミシノ
ロン、アセトナイド、デキサメタゾン、ベータメタゾ
ン、ベクトメタゾン、およびベクロメタゾン ジプロピ
オネイトなどのステロイド系抗炎症剤；アセタミノフェ
ン、アスピリン、アミノピリン、フェニルブタゾン、メ
ファナミック酸、イブプロフェン、ジクロフェナックナ
トリウム、インドメタシン、コルチシン、およびプロベ
ノシドなどの非ステロイド系抗炎症剤；チモトリプシ
ン、およびブロメインセラチオペプチダーゼなどのエン
ザイム系抗炎症剤；ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロロ
フェニラミン マリアート、およびクレマスチンなどの
抗ヒスタミン剤；および、ナトリウムクロモグリケー
ト、コデインホスフェイト、およびイソプロテレノール
塩酸塩などの抗せき去えん抗喘息剤および抗アレルギー
剤を、含有する。
前記組成物は、鼻孔スプレー、圧縮エアゾールキャニ
スタ、または点滴手段を用いて、鼻孔から投与すること
が可能である。前記組成物は、粘膜に対して、少なくと
もある部分でゲル化することが可能であり、これによ
り、組成物が粘膜において持続されやすくなる。
腸に対して送達可能な製剤は、薬理製剤分野の当業者
に公知な技術カテゴリの多くに、細分化して利用される
ことが可能である。これらは、たとえば、錠剤、ペレッ
ト、小錠剤、硬ゼラチンカプセルなどの、被覆固体投与
製剤、または、柔軟ゼラチンカプセルなどの被覆半固体
投与製剤として、使用可能である。たとえば、ユードラ
ギットＬ（Eudragit Ｌ）（ポリ（メタクリル酸、メチ
ルメタクリレート））などのようなメタクリレート共重
合体をベースとした、腸用被覆システムは、pH6以上で
のみ可溶であり、したがって、前記ポリマーのみが小腸
の入口において解け始める。製剤が分解する位置は、存
在するポリマーの量および腸の通過速度に依存する。す
なわち、比較的厚みのあるポリマー被覆においては、腸
の近傍まで製剤が運搬されることが、報告されている
（ハーディら（Hardy）、Aliment.Pharmacol.Therap.、
１、273−280、（1987））。位置選択的に腸まで運搬可
能なポリマーを使用することができ、これらのポリマー
は、典型的には、大腸の細菌性フローラに依存し、ポリ
マー被覆が酵素的に分解されて薬物を遊離する。多数の
候補物質が有望であり、たとえば、アゾポリマー類（サ
フランら（Saffran）、米国特許第４、663、308号）、
グリコサイド類（フレンドら（Friend）、ジャーナルオ
ブメディカルケミストリ（J.Med.Chem.）、27、261−26
6、（1984））、および種々の天然から入手可能な変性
ポリサッカライド類（アーチャアンドリング（Archer
and Ring）、国際特許出願GB89/00581）が有望であ
る。
新規な急激遊離技術（pulsed release technolog
y）（マグルーダら（Magruder）、米国特許第４、777、
049号）など、あらかじめ定められた時間で薬物を運搬
することが可能な技術が、現在、有用である。このよう
なシステムは、薬物とポリカチオン物質との双方を、他
の付加物とともに送達させるために使用することができ
る。なお、この付加物は、薬物を、安定にしかも直接的
に腸に運搬することを促進するため、微小環境を変える
ことが可能であり、また、水があるだけでインビボ（in
vivo）で遊離されるため、外部環境には依存しないも
のである。
本発明の目的はさらに、上記の組成物を、ヒトまたは
その他の哺乳類の粘膜表面、たとえば膣、目、腸、また
は鼻孔に投与することにより、ヒトまたはその他の哺乳
類を治療する方法を提供することである。
以下、本発明による実施態様を、実施例を挙げて説明
する。
実験例1:インシュリン＋DEAE−デキストラン ヒライら（Hirai）の文献（1981、Int.J.Pharm.、731
7−325）、および、フィッシャーらの文献（Fisher）
（1987、J.Parm.Parmacol.、39 357−362）に記載され
たラットの変形である、インビボ（in vivo）実験用モ
デルラットが、インシュリン水溶液の鼻孔吸収研究に使
用された。一昼夜、約20時間絶食した、約200g−250gの
重量を有するオスウイスタ（Wistar）ラット（バンティ
ンおよびキングマン（Bantin and Kingman））が、80
mg/kg ペントバービトンナトリウム（60mg/ml Sagata
l（regd.T.M.）May and Baker）の腹腔内注射により
麻酔され、さらに、麻酔を適当な程度に保持するため、
必要に応じて、0.05mlの腹腔内注射が施される。このラ
ットは、気管切開され、食道が封じられ、頸動脈および
頸静脈にカニューレが挿入される。
インシュリン（半合成ヒトナトリウムインシュリン）
溶液が、pH7.3の1/75Mリン酸緩衝液において調整された
ところ、167 IU/mlの濃度が得られた。さらに、DEAE−
デキストランが添加されて、10％w/v、５％w/v、または
１％w/vの濃度のものが得られた。これらの実験に使用
されたDEAE−デキストランは、500、000の分子量を有す
る。
リン酸緩衝液における、334 IU/mlのインシュリン溶
液を作成し、同量の、20％、10％、または２％強度のリ
ン酸緩衝液におけるDEAE−デキストランを添加すること
も可能である。これにより、先と同様の溶液が調整され
る。前記インシュリン溶液を前記DEAE−デキストラン溶
液と混合すると、その溶液には、インシュリンとDEAE−
デキストランとの間で相互作用がおきたことを示す、混
濁が見られる。
ローレス−９促進剤システム（Laureth−９ enhance
r system）を含有するインシュリン溶液が、同様の方
法で調整された。
前記インシュリン溶液単独、または、ローレス−９
（Laureth−９）または種々の濃度のDEAE−デキストラ
ンを含有する前記インシュリン溶液が、ハミルトン（Ha
milton）マイクロシリンジを用いて、16.7 IU/kg体重
で、ラット（ｎ＝４）の鼻孔に投与された。その投与量
は、20μｌであった。
0.2mlの血液サンプルが、インシュリン投与の10分前
および５分前と、投与後、５分、15分、30分、45分、60
分、90分、120分、180分、240分、および300分後におい
て、頸動脈からフルオライドオキサレートチューブ（Fl
uoride oxalate tubes）に収集された。これらのサン
プルは、グルコースオキシダーゼ法により、イエロース
プリング（Yellow Springs）23AMグルコースアナライ
ザで分析されるまで、短時間、氷で冷却されて保持され
た。
表１は、リン酸緩衝液中のインシュリン溶液投与、お
よび、１％、５％、または10％のDEAE−デキストラン溶
液含有のリン酸緩衝液（pH7.3）投与後、120分経過し
た、ラットの概算グルコースレベル（mmol/l）を示す。
投与時のレベルは、約3.5mmol/l−4.0mmol/lであった。
この結果から、リン酸緩衝溶液（pH7.3）として鼻孔か
ら投与されたインシュリンは、血中グルコースレベルを
さげないが、DEAE−デキストランを添加すると、血中グ
ルコースレベルが早急にさがることがわかる。この効果
は、DEAE−デキストランの濃度が上がると、上がるもの
である。10％の濃度のDEAE−デキストラン溶液を投与さ
れたラットは、低血糖症で死亡した。リン酸緩衝液のみ
を投与した場合にも、インシュリン溶液のみを投与した
場合と同様の傾向、すなわち、約3.5mmol/l−4.0mmol/l
から、約5mmol/lへと、プラズマグルコースが増加する
傾向を示す。
比較として、インシュリンのリン酸緩衝液が投与され
たラットのグルコースレベルと、0.5％ローレス−９（L
aureth−９）を含有した、インシュリンのリン酸緩衝液
が投与されたラットのグルスレベルとから、この公知の
効果的促進剤システムが、１％DEAE−デキストラン（12
0分、約1.9mmol/l）と同様、血中グルコース濃度の減少
を示すことがわかる。
実験例2:インシュリン/DEAE−デキストラン溶液のpH効
果 DEAE−デキストラン １％w/vを含有する溶液、およ
び、ナトリウムインシュリン 167 IU/mlを含有する溶
液が、各々調整され、リン酸緩衝液（pH7.3）において
混合されて、ガレンカンプpHスティック（Gallenkamp
pH Stick）を用いて、それらのpHが測定された。1M水
酸化ナトリウム（NaOH）溶液、または、0.1M塩酸（HC
l）溶液の添加効果が確かめられた。前記２つの溶液
は、各々透明（DEAE−D:pH6.58、インシュリン:pH7.3
8）であったが、その混合物（pH:6.65）は、混濁した。
DEAE−デキストラン単独の0.1M塩酸溶液を添加して
も、透明である溶液の外見には、何ら効果をあたえなか
った。しかしながら、そのpHが6.65に達すると、ナトリ
ウムインシュリン溶液は混濁したが、さらに酸を添加し
てpH4.14まで下げたところ、ナトリウムインシュリン溶
液は透明となった。ナトリウムインシュリン溶液が混合
されたDEAE−デキストラン溶液は、酸が添加されるほど
混濁しなくなり、pH4.14においては、透明になった。前
記DEAE−デキストラン単独の溶液およびナトリウムイン
シュリン単独の溶液に、1.0M水酸化ナトリウム溶液を添
加しても、その溶液の外見に変化はなく、相変らず透明
であった。前記DEAE−デキストランの溶液およびナトリ
ウムインシュリンの溶液を混合すると、しかしながら、
pHが増加するにしたがって、ほとんど混濁しなくなり、
そのpHが9.32に達すると、透明な溶液となった。pHが約
4.0においては、前記DEAE−デキストランの溶液および
ナトリウムインシュリンの溶液は、上記ラットモデルに
おいては、少なくとも、そのpHが約6.6のものと同様に
効果的であることが判明した。
実験例3:本発明による組成物の毒性 DEAE−デキストラン５％w/vが添加されたインシュリン1
00 IU/ml ラットの鼻孔粘膜におけるDEAE−デキストラン製剤の
効果（接種60分後）は、従来技術による界面活性促進剤
のそれよりも、劇的ではなかった。中隔および鼻甲介か
ら失われたいくつかの細胞は、見ることが可能であり、
投与された側に粘液が排出されたので、その結果、上皮
の高さが幾分低くなった。この透明な細胞構造は、明確
ではなく、細胞質空間が減少したようであった。基部膜
上の核配列が変化したが、前記上皮は１細胞の厚さより
も大きい（すなわち擬層された）ように見え、連続層が
形成された。線毛は、必ずしも排出された粘液において
明確ではなかった。
一般には、投与されていない側には、ゴブレット細胞
（goblet cells）はないが、かなりの量のAB染色粘液
が、投与された側の細胞に観察された、いくらかの粘液
が、投薬されていない鼻孔において観察された。
この製剤の効果は、一般的には、鼻孔の腹側半分（前
方）にのみ限定されるものであり、側鼻甲介、すなわち
鼻孔の背側半分（後方）には、なんら影響を与えなかっ
た。
実験例4:（比較実験例）従来技術による組成物の毒性 STDHF1％w/vが添加されたインシュリン100 IU/ml DEAE−デキストラン５％w/vと比較するために、STDHF
（ナトリウムトウロジヒドロキシフサイデート（sodium
taurodihydroxyfusidate））を、ラットに対して同様の
方法で投与し、60分間培養したところ、明らかに、鼻の
上皮が破壊されたことが観察された。多量の粘液が、細
胞の損失、上皮の再構成、および、投与されていない側
の約半分の高さに上皮が減少することとともに現われ
た。一般には、投与された隔壁および鼻甲介の全長が影
響されるものである。AB染色によれば、いくらかの粘液
が多くの上皮細胞に残っていたが、それ以外の細胞は、
全粘液を放出しており、特に上皮が、鼻道にあるような
薄い１層にまで減少してしまった部分においては、全粘
液が放出されたものである。
いくらかの粘液は、投与されていない隔壁にも見ら
れ、または、背側の管へと流れ込んでいたが、細胞損失
はなかった。投与されていない鼻甲介には、何ら影響は
みられなかった。投与された側の上皮の高さは、投与さ
れていない‘比較’側のそれよりも、明らかに低かっ
た。
実験例5:インシュリンとキトーサンのラットへの投与 この実験例では、ラット（ｎ＝４）に対するインシュ
リンの鼻孔内吸収において、異なった濃度、および、pH
4及びpH7.3−7.4のpH値での、低程度または中程度の粘
度を有する水に可溶な製剤（Sea cure＋）、キトーサ
ンの効果を評価した。
半合成されたナトリウムインシュリンおよびキトーサ
ン（Sea cure＋）（水に可溶な粒状物）で、プロタン
ラボラトリーズインコーポレーション（Protan Labora
tories Inc.）から入手可能な、低程度の粘度（l.v.）
および中程度の粘度（m.v.）を有するものが用いられ
た。
すべてのインシュリン溶液は、まず、1.904g/lのリン
酸ナトリウム（Na2HPO4 2H2O）および0.616g/lの亜リン
酸ナトリウム（NaH2PO4 2H2O）と倍の蒸留水から調整さ
れた14.65mMリン酸緩衝液を用いて製造された。必要に
応じて、溶液1mlあたり0.1M塩酸を150μｌ添加すること
により、pH値を４に調整した。インシュリン各1mgは、2
8 IUに相当すると考えられた。以下の、倍の強度のイ
ンシュリン株溶液が、新鮮に調整された。すなわち、pH
7.3−7.4における投与用の159.9 IU/ml（6.74mg/m
l）、および、pH4における投与用の183.8 IU/ml（7.75
mg/ml）が、0.1M塩酸による希釈を考慮して、調整され
た。
倍の強度のキトーサン溶液が、以下のように調整され
た。すなわち、pH7.3−7.4用として0.2％w/v（l.v.）
（2mg/ml）;pH7.3−7.4用として1.0％w/v（l.v.）（10m
g/ml）;pH4用として0.2％w/v（l.v.）（2.3mg/ml）;pH4
用として1.0％w/v（l.v.）（11.5mg/ml）；およびpH4用
として0.2％w/v（m.v.）（2.3mg/ml）が、調整された。
インシュリン／キトーサン製剤は、前記適当な株イン
シュリンおよびキトーサン溶液の等量を混合し、必要に
応じて0.1M塩酸を150μl/ml添加することにより、調整
された。溶液は、ラットの鼻孔に、0.1または0.5mg/kg
（l.v.）キトーサンまたは0.1mg/kg（m.v.）キトーサン
とともに、８ IU/kgのインシュリン投与に応じて、100
μl/kg投与された。インシュリン（167 IU/ml）100μl
/kgの投与は、マイクロシリンジ（ハミルトン（Hamilto
n））および0.61mm（o.d.）ポリプロピレンチューブ
（ポルテックス（Portex））を経由して、鼻の穴に、滴
下することにより行なわれる。
150μｌ（８−12滴）の血のサンプルが、インシュリ
ン投与の10分、６分および２分前と、投与後、５分、10
分、15分、20分、40分、60分、90分、120分、180分、お
よび240分後において、頸動脈からフルオライドオキサ
レートチューブに収集された。流体置換は、頸静脈を経
由して0.9％食塩水の形態で行なわれる。前記サンプル
のグルコースレベルは、グルコースオキシダーゼ法によ
り、イエロースプリング（Yellow Springs）23AMグル
コースアナライザで、２時間以内で分析された。
前記pH4の溶液は、緩衝システムではなく、所望なら
ば、適当な緩衝システムが、工夫されても良い。
すべての製剤は、即座に血中グルコースレベルとな
り、前記0.5％（l.v.）pH4.0溶液においては、60分後
に、グルコースレベルが100％から約16％に低下した。
一般的には、0.5％のものが、0.1％のものよりもより効
果的であり、pH4.0が、pH7.3−7.4よりも良好であっ
た。
実験例6:インシュリンとキトーサンの羊への投与 ノルディスク（Nordisk）、ゲントフト（Gentofte）
から得られた半合成ヒトナトリウムインシュリンが使用
され、このサンプルの水分含有量は、分光測光法により
測定したところ、約15％であった。水に可溶である、キ
トーサン（SEA CURE＋）の、低い粘度（固有粘度:388m
l/g）のものと、中程度の粘度（固有粘度:1010ml/g）の
ものが、プロタンラボラトリインコーポレーション（Pr
otan Laboratories Inc）から入手された。これら
は、各々、“CSN LV"および“CSN MV"と称される。あ
らかじめ体重の測定された16の雑種羊が、使用され、こ
れらの羊は、インシュリンを投与する以前に、絶食しな
かった。実験第１日目に、万能セカロン（secalon）フ
ロースイッチ付きの、1.2mmi.d.のビゴセカロン（Viggo
secalon）カニューレが、約15cm、各羊の頸静脈の１
つに設置され、必要に応じて、ヘパリナイズドノーマル
サライン（heparinised normal saline）（25 IU/m
l）を用いて、開いておかれた。
19.32mg/ml（460 IU/ml）のインシュリン溶液が、pH
7.3−7.4の14.65mMリン酸緩衝液（250ml水中、0.476gの
リン酸ナトリウム（Na2HPO4 2H2O）および0.154gのリン
酸ナトリウム（Na2PO4 2H2O））において調整され、0.2
μｍ膜フィルター（コーニング（Corning）21052−25）
により、濾過された。キトーサン溶液は、以下のよう
に、14.65mMリン酸緩衝液において、調整された。すな
わち、2.3mg/ml CSN LV、11.5mg/ml CSN LV、2.3mg
/ml CSN MV、もしくは、11.5mg/ml CSN MVが、調整
された。インシュリン／キトーサン製剤は、等量のイン
シュリン株溶液と適当なキトーサン溶液を混合し、次い
で、前記混合物、各1.0mlに対して、0.166M塩酸を0.15m
l添加することにより、調整された。この塩酸添加は、
前記溶液中にキトーサンが残存していることを確認する
のに、必要である。
このようにして調整された最終製剤は、以下の組成か
らなるものであった。
製剤1:200 IU/mlインシュリン＋0.1％CSN LV、pH3.
6 製剤2:200 IU/mlインシュリン＋0.5％CSN LV、pH4.
4 製剤3:200 IU/mlインシュリン＋0.1％CSN MV、pH3.
6 製剤4:200 IU/mlインシュリン＋0.5％CSN MV、pH4.
4 前記羊は、各３頭ずつ、４つのグループに分けられ、
2.0 IU/kgインシュリンが、製剤１、２、３、および４
の水溶液の形状にて、対応するグループ１から４の羊の
鼻孔に投与された。
鼻孔に投与する実験のため、前記羊は、2.25mg/kgの
ケタミン塩酸を静脈に投与することにより、鎮静され
た。これは、投与中に前記羊がくしゃみをすることに対
する、対策である。前記麻酔は、約３分間持続した。6m
lの血のサンプルは、インシュリン投与の15分および５
分前と、投与後、種々の時間にわたり、羊の頸静脈から
粉砕された氷に収集された。これらの各血のサンプル
は、２つに分けられた。インシュリン分析するために、
前記収集された血（4.0ml）は、5mlヘパリナイズドチュ
ーブ（Li Heparin）に混合された。また、グルコース
分析するために、前記収集された血（2.0ml）は、5mlフ
ルオライドオキサレートチューブに混合された。前記プ
ラズマは、４℃、３、000rpmにおいて、遠心分離によ
り、分離され、その後、−20℃で保存されてインシュリ
ンおよびグルコース分析にふされた。
以下に示す結果が得られた。
フロントページの続き (56)参考文献 特表 昭63−501573（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／3207（ＷＯ，Ａ１) Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕ ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃｓ，（1987），39（３ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏ ｌｏｇｙ，1985，112，116−28 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/30 A61K 9/00 A61K 9/50 A61K 47/36 A61K 47/40 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬理学的に活性な化合物と、10000以上の
    分子量を有し、かつ複数のカチオン基を有する高分子物
    質（以後、これを“ポリカチオン物質”と称す）とから
    なる、粘膜に投与される組成物において、前記ポリカチ
    オン物質が、粘膜表面を介する前記活性化合物の取り込
    み、および、前記活性化合物の全身分布を供給し、
    （１）前記ポリカチオン物質が、ジエチルアミノエチル
    −デキストラン（DEAE−デキストラン）またはキトーサ
    ンまたはその塩または誘導体であり、（２）前記組成物
    が、DEAE−デキストランにより被覆されたマイクロカプ
    セルからなるものではなく、（３）消化器官に投与され
    る場合、前記組成物は、DEAE−デキストランの溶液およ
    び前記活性化合物からなるものではなく、しかも（４）
    口内で保持する錠剤形状の場合、前記組成物がキトーサ
    ンを含まないことを特徴とする、薬理学的に活性な化合
    物を粘膜に投与するための組成物。
  2. 【請求項２】前記組成物が、ポリカチオン物質のミクロ
    球体からなることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
    に記載の組成物。
  3. 【請求項３】前記組成物が、ポリカチオン物質の分散ま
    たは溶液からなることを特徴とする、特許請求の範囲第
    １項に記載の組成物。
  4. 【請求項４】前記ポリカチオン物質の濃度が、0.01から
    50％w/vであることを特徴とする、特許請求の範囲第３
    項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記薬理学的に活性な化合物が、インシュ
    リンであることを特徴とする、特許請求の範囲第１項な
    いし第４項のいずれか１つに記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記薬理学的に活性な化合物とポリカチオ
    ン物質との複合体を含有することを特徴とする、特許請
    求の範囲第１項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】治療用として使用される、特許請求の範囲
    第６項に記載の複合体。
  8. 【請求項８】特許請求の範囲第６項に記載の複合体を使
    用する工程を含むことを特徴とする、粘膜表面に送達す
    るための薬物の製造のための方法。
  9. 【請求項９】10000以上の分子量を有し、かつ複数のカ
    チオン基を有する高分子物質（以後、これを“ポリカチ
    オン物質”と称す）を使用する工程を含むことを特徴と
    する、粘膜に投与される組成物の製造のための方法であ
    って、前記組成物が、薬理学的に活性な化合物をさらに
    含有し、ポリカチオン物質が、粘膜表面からの前記活性
    化合物の取り込み、および、前記活性化合物の全身分布
    を供給し、（１）前記ポリカチオン物質が、ジエチルア
    ミノエチル−デキストラン（DEAE−デキストラン）また
    はキトーサンまたはその塩または誘導体であり、（２）
    前記組成物が、DEAE−デキストランにより被覆されたマ
    イクロカプセルからなるものではなく、（３）消化器官
    に投与される場合、前記組成物は、DEAE−デキストラン
    の溶液および前記活性化合物からなるものではなく、し
    かも（４）口内で保持する錠剤形状の場合、前記組成物
    がキトーサンを含まないことを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】前記組成物が、ポリカチオン物質のミク
    ロ球体からなることを特徴とする、特許請求の範囲第９
    項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記組成物が、ポリカチオン物質の分散
    または溶液からなることを特徴とする、特許請求の範囲
    第９項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記ポリカチオン物質の濃度が、0.01か
    ら50％w/vであることを特徴とする、特許請求の範囲第1
    1項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記薬理学的に活性な化合物が、インシ
    ュリンであることを特徴とする、特許請求の範囲第９項
    ないし第12項のいずれか１つに記載の方法。
  14. 【請求項１４】薬理学的に活性な化合物と10000以上の
    分子量を有するキトーサンまたはその塩または誘導体と
    の複合体を含む、特許請求の範囲第１項に記載の組成
    物。
  15. 【請求項１５】特許請求の範囲第１項ないし第６項のい
    ずれか１つに記載の組成物を、ヒトを除く哺乳類の粘膜
    に投与することからなる、薬理学的に活性な化合物をヒ
    トを除く哺乳類に送達する方法。
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