DE2360414A1

DE2360414A1 - Prostaglandin-zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2360414A1
Application number: DE19732360414
Authority: DE
Inventors: Masaki Hayashi; Katsumi Ohta; Katsuhiko Shuto
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-12-05
Filing date: 1973-12-04
Publication date: 1974-06-06
Also published as: AU6322173A; GB1424843A; NL7316612A; IE38604L; FR2278322A1; IE38604B1

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

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53/My

Case PGOP-16 "

ONO PHARMACEUTICAL CO. LTDo Osaka / Japan

Prο staglandin-Zus ammens etzungen

Die Erfindung betrifft Prostaglandin-Zusammensetzungen»

Prostaglandine sind Derivate der Prostancarbonsäure der folgenden Formel

LO ^m

13 15 17 19

Verschiedene Arten von Prostaglandinen sind bekannt, wobei sich die Arten inter alia in ihrer Struktur und den Substituenten an dem alicyclischen Ring unterscheiden; Beispielsweise besitzen die alicyclischen Ringe der Prostaglandine E (PGE), F(PGF) und A(PGA) die Strukturen

4 0 987:3/ 1 HO

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OH II

Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften besitzen. Beispielsweise stimulieren sie die glatten Muskeln, zeigen hypotensive und antilipolytische Aktivitäten und inhibieren außerdem die Aggregation der Blutblättchen und die gastritische Säuresekretion. Sie sind dementsprechend wertvolle Mittel bei der Behandlung von . Hypertension, Thrombose, Asthma und gastrointestinalen Ulcera, bei der Induktion der Wehen und bei der Schwangerschaftsunterbrechung von schwangeren weiblichen Säugetieren und in der Verhinderung von Arteriosclerose. Sie sind fettlösliche Substanzen, die in geringen Mengen aus verschiedenen Geweben von Tieren gewonnen werden, die im lebenden Körper Prostaglandine absondern. Prostaglandine E, insbesondere PGE^, sind von besonderem Wert als Bronchodilatatoren, d.h. Substanzen, die die glatten Muskeln im bronchialen Bereich entspannen bzw. lockern und um den Zustand von Bronchospasmen abzubauen. Dadurch wird das Atmen der Patienten erleichtert, die bronchiales Asthma und Bronchitis haben.

Verbindungen, analog zu den Prostaglandinen, sind beispielsweise jene, in die eine Methylgruppe an das Kohlenstoffatom in der 3-, 15- oder 16-Stellung des Prostancarbonsäure-Kohlenstoffskeletts eingeführt wurde oder die eine weitere Methylengruppe in der aliphatischen Kette, die an die 12-Stellung des alicyclischen Rings gebunden ist, beispielsweise a>-Homo-PGE.., und die Derivate solcher Prostaglandine, beispielsweise deren Alkyl- oder substituierten Alkylester (bevorzugt solche, die höchstens 12 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthalten,

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Decyl- oder 9-Äthoxycarbonylnonylester) oder die Alkoholderivate (d.h. Verbindungen, in denen die Carboxygruppe durch die Hydroxymethylengruppe, d.h. die -CH₂-OH-Gruppe, ersetzt ist) und die nichttoxischen Salze (beispielsweise die Alkalimetallsalze) solcher Prostaglandine, die Carboxygruppen enthalten, besitzen biologische Aktivitäten, die ähnlich sind wie die der Prostaglandine, und einige sind in bestimmten Hinsichten sogar aktiver als die primären Prostaglandine. Beispielsweise ..zeigen PGEp-S-Äthoxycarbonylnonylester, 16(R)-Methyl-PGE₂,15,16-Dimethyl-PGE₁ und 15,16-Dimethyl-PGE_£ einen größeren Effekt als PGEp bei der Therapie von Asthma.

Prostaglandine und Analoge und Derivate - davon sind im allgemeinen instabile Verbindungen und insbesondere sind Prostaglandine der Ε-Art instabil. Es wurde gefunden, daß die Bildung von Cycloedextrin-clathraten solcher Prostaglandine die Prostaglandine stabiler macht . Solche Clathrate können hergestellt werden, indem man eine Lösung eines Cyclodextrins (irgendein cc-, ß- oder y-Cyclo-dextrin oder eine Mischung aus zwei oder drei dieser Verbindungen) in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist (beispielsweise Äthanol) zu einer Lösung des Prostaglandins in einem organischen Lösungsmittel, welches mit Wasser löslich ist, zufügt, die Mischung bei einer Temperatur unter 70°C erwärmt und das entstehende Cyclodextrin-clathrat des Prostaglandins aus der Reaktionsmischung abtreibt.

Ein Nachteil tritt auf, wenn Prostaglandine (der Ausdruck "Prostaglandine" soll im folgenden die primären Prostaglandine, die Analogen und die Derivate davon und die Cyclodextrinclathrate und die nichttoxischen Salze der primären Prostaglandine und der Analogen davon umfassen) oral durch Inhalation eines Aerosols verabreicht werden, irritieren sie üblicherweise den oberen Teil des Atmungstraktes und verursachen ein Juckgefühl im Larynx und im Pharynx, was einen Husten ergeben kann.

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Im allgemeinen sind Arzneimittel, die den Atmungstrakt reizen oder die bitter schmecken, wenn sie oral verabreicht werden, in einer medizinischen Kapsel eingeschlossen oder das Arzneimittel ist überzogen beispielsweise mit Zucker, um die Reizung zu vermeiden und den bitteren Geschmack zu maskieren. Solche Verfahren können jedoch nicht angewendet werden, wenn das beste Behandlungsverfahren des Patienten darin besteht, daß man das Arzneimittel oral in Form eines Aerosols verabreicht.

Die Anmelderin hat überraschenderweise Prostaglandinverbindungen gefunden, die den oberen Atmungstrakt nicht reizen, wenn die Prostaglandine oral als flüssige Formulierungen, d.h. als Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen in Aerosolform verabreicht werden. Es wurde gefunden, daß Prostaglandine oral in Aerosolform an Personen verabreicht v/erden können, ohne daß irgendwelche unerwünschten Reizungen des Atmungstraktes auftreten, wenn die flüssigen Formulierungen der Prostaglandine mit besonderen Kohlehydraten wie Saccharose, Fructose, Maltose, Glucose, Xylose, Mannose, Xylit und Mannit und gegebenenfalls zusätzlich mit Zimtöl oder Pfefferminzöl assoziiert sind.

Gegenstand der Erfindung sind neue Prostaglandin-Aerosolzusammensetzungen, die ein Prostaglandin (wie es zuvor definiert wurde) und ein pharmazeutisch annehmbares flüssiges Medium, das für die orale Verabreichung geeignet ist (bevorzugt ein Lösungsmittel wie Äthanol oder wäßriges Äthanol oder Wasser) in Assoziierung mit einem Kohlehydrat wie mit Saccharose, Fructose, Maltose, Glucose„ Xylose, Mannose, Xylit oder/und Mannit (die im folgenden aus Zweckdienlichkeitsgründen einfach als "ein Kohlehydrat" bezeichnet if erden) und gegebenenfalls Zimtöl oder Pfefferminzöl enthalten» Bevorzugt verwendet man als Kohlehydrate Saccharose„ Fructose₀ Maltose _ΰ Xylose oder Xylit und am meisten bevorzugt wird Saccharose verwendet.

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Die Menge an Prostaglandin wird in der flüssigen Formulierung sehr gering sein und den Mengen entsprechen, wie sie üblicherweise in flüssigen Prostaglandinzusammensetzungen, die oral in Aerosolform verabreicht werden, enthalten sind. Vorteilhafterweise beträgt der Prostaglandingehalt von 0,001 bis 5,0 mg und bevorzugt von 0,01 bis 0,5 mg/ml an pharmazeutisch annehmbarem flüssigem Medium.

Die Menge an Kohlehydrat, die· zu der flüssigen Prostaglandinformulierung zugegeben wird, ist bevorzugt im Bereich von 10 bis 50% Gew./Vol., mehr bevorzugt von 15 bis 40% Gew./Vol.

Die erfindungsgemäßen flüssigen Prostaglandinzusammensetzungen können Stabilisierungsmittel, beispielsweise Natriumbisulf it, und Puffermittel enthalten, damit sie einen isotonischen Charakter bekommen, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinzusammensetzungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man das Prostaglandin in einem Lösungsmittel wie Äthanol löst und zu der Lösung des Kohlehydrats als solche oder in wäßriger Lösung, gewünschtenfalls ¥asser, bis zu dem erforderlichen Volumen zufügt oder man kann eine wäßrige Lösung aus Zimtöl oder Pfefferminzöl (beispielsweise in Form von aromatischen Wässern, die entsprechend dem in Japanese Pharmacopoeia, 8.Auflage, Seite 44, General Rules of Preparation beschriebenen Verfahren hergestellt wurden) bis zu dem gewünschten Volumen zufügen. Die so hergestellten Mittel können beispielsweise 1,0 mg Prostaglandin in 10 ml flüssigem Medium enthalten. ■ . '

Aerosole der erfindungsgemäßen flüssigen Prostaglandinzusammensetzungen können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise kann man eine mechanische Vernebelungsvorrichtung verwenden oder man kann selbst treibende Zusammen-

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Setzungen verwenden, die pharmazeutisch annehmbare flüchtige flüssige Treibmittel, die bekannt sind, enthalten-, wie fluorierte Alkane, die 1 bis 4 und bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichiortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan. Bevorzugt liegt der Dampfdruck des flüchtigen flüssigen Treibmittels zwischen ungefähr 1,76 und 4,57 atü (25 und 65 psig), mehr bevorzugt zwischen ungefähr 2,11 und 3,87 atü (30 und 55 psig) bei 24°C). Bevorzugte sollte der pH-Wert der flüssigen Prostaglandinzusammensetzungen, die die Aerosole ergeben, im Bereich von 3 bis 8 gehalten werden, und die Zusammensetzungen sollten bei oder unter 4°C gelagert werden, um eine pharmakologische Entaktivierung der Prostaglandine zu verhindern. In der britischen Patentschrift 1 191 412 (erteilt für May & Baker Ltd. auf eine am 17. Januar 1968 eingereichte Anmeldung) wird die Herstellung von Aerosolen beschrieben, die Prostaglandinverbindungen enthalten,und die erfindungsgemäßen Aerosole können auf ähnliche V/eise hergestellt werden.

Die Aerosole können von selbsttreibenden Aerosolzusaaimensetzungen gebildet werden, indem man die erfindungsgemäßen flüssigen Zusammensetzungen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren flüchtigen flüssigen Treibmitteln oder unter Druck stehenden pharmazeutisch annehmbaren Gasen, beispielsweise Stickstoff, in bekannte Druckpackungen gibt (die aus irgendeinem geeigneten Material hergestellt sein können, beispielsweise aus Metall, Kunststoff oder Glas, und den durch das Treibmittel erzeugten Druck aushalten müssen) und die mit einem Ventil ausgerüstet sind, das die Abgabe des Aerosols ermöglicht, wobei der Inhalt der Packung durch das Ventil freigegeben wird. Die unter Druck stehende Packung ist bevorzugt mit einem Meßventil ausgerüstet, durch das eine kontrollierte Menge der selbst treibenden Aerosolzusammensetzung als Einzeldosis abgegeben wird. Unter Druck stehende Packungen, die mit einem Ventil ausgerüstet sind, das die Ab-

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gäbe von Aerosol ermöglicht, wobei das Aerosol eine flüssige erfindungsgemäße Zusammensetzung unter Gasdruck enthält, und mit denen man die flüssige Zusammensetzung im Behälter bei der Freigabe durch das Ventil als Aerosol enthält, sind ein Merkmal der vorliegenden Erfindung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Aerosole und flüssige Zusammensetzungen oder flüssige Mittel, die Prostaglandine der PGE-Art enthalten, beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel

X -CH₂-CH₂- oder CiS-CH=CH- bedeutet,

Y trans-CH=CH- bedeutet oder wenn X -CH₂CH₂- bedeutet, zusätzlich -CH₂CH₂- bedeutet,

R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt n-Pentyl), die gegebenenfalls 1 bis 3 Fluoratome enthält, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Phenylgruppe enthält, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

Z -COOH₉ -COOR₂ bedeutet (worin R₂ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe bedeutet, die bevorzugt höchstens 12 Kohlenstoffatome in den Alkylgruppen enthalten, beispielsweise Decyl oder 9-Äthoxycarbonylnonyl) oder -CH₂OH bedeutet, und deren Cyclodextrinclathrate und die nichttoxischen Salze

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dieser Prostaglandine, worin Z die Carboxygruppe bedeutet.

Prostaglandine, die unter die allgemeine Formel V fallen und die in den Aerosolen und den erfindungsgemäßen Mitteln enthalten sein können, sind bevorzugt PGE₁, PGE₂, PGE₁-Methylester, PGE^-Methylester, 17-Methyl-PC^, 15,16-Dimethyl-PGE₁ und I5,i6-Dimethyl-PGE₂ und ebenfalls PGE₁-Äthylester, PGE₁-Alkohol, PGE^Si-Äthoxycarbonylnonylester,, PGE₂-Alkohol, 16(R)-Methyl-PGE₂, i6(S)-Methyl-PGE₂-isobutylester, 16(R)-Methyl-PGE₂-decylester und Cyclodextrinclathrate von irgendwelchen der zuvor erwähnten Verbindungen, insbesondere die ß-Cyclodextrinclathrate von PGE₂ und PGE₁. Solche Verbindungen verursachen in üblicher Weise, wenn sie in wäßrigem Äthanol oder Äthanol und Freon gelöst sind und oral als Aerosole verabreicht werden, in der Person Unbehagen, bedingt durch die Reizung des oberen Teils des Atmungstraktes und in einigen Fällen verursachen sie auch Husten.

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Prostaglandinzusammensetzungen, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

1,0 mg Prostaglandin-^ wird in 0,5 ml Äthanol gelöst und 4 g Saccharose werden zu der Lösung zugegeben. Eine wäßrige Lösung aus Pfefferminzöl (hergestellt aus Pfefferminzöl entsprechend dem in Japanese Pharmacopoeia, 8,Auflage, Seite 44, General Rules of Preparation) wird bis zu einem Gesamtvolumen von 10 ml zugefügt.

Beispiel 2

2,0 mg Prostaglandin-E₂ werden in 1,0 ml Äthanol gelöst und 8 g Saccharose werden zu der Lösung zugegeben. Eine wäßrige Lösung aus Zimtöl (hergestellt aus Zimtöl entsprechend dem in Japanese Pharmacopoeia, Beispiel 1 beschriebenen Verfahren) wird bis zum Gesamtvolumen von 20 ml zugefügt.

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Beispiel 3

1,0 mg Prostaglandin-E^ wird in 0,5 ml Äthanol gelöst und nach der Zugabe von 3 g Fructose zu der Lösung wird destilliertes Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 10 ml zugegeben.

Beispiel 4

1,0 mg Prostaglandin-E^ wird in 0,5 ml Äthanol gelöst und nach der Zugabe von 3 g Maltose zu der Lösung wird eine wäßrige Lösung aus Zimtöl bis zu einem Gesamtvolumen von 10 ml zuge-

geben. .'

Beispiel 5

1,0 mg Prostaglandin^^ wird in 0,5 ml Äthanol gelöst. Anschließend fügt man zu der Lösung

(A) 3 g Glucose oder

(B) 3 g Xylose oder

(C) 3 g Xylit oder

(D) 3 g Mannose oder -(E) 1,5 g Mannit

und dann eine wäßrige Lösung aus Pfefferminzöl bis zu einem Gesaratvolumen von 10 ml

Beispiel 6

20/Ug (ca.) Prostaglandin-^ werden in 5%iger wäßriger Äthanollösung gelöst.

Lösungen der im folgenden angegebenen Kohlehydrate in 0,2 ml einer wäßrigen Lösung aus Pfefferminzöl wurden dann hergestellt (der Prozentgehalt an Kohlehydrat wird im folgenden angegeben):

(A) 30% Fructose,

(B) 30% Xylose, '

(C) 30% Xylit,

(D) 30% Maltose,

(E)<20% Mannit (Mannit ist wenig löslich)

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(F) 30% Mannose und

(G) 30% Glucose.

Die äthanolische Prostaglandinlösung wird dann mit den jeweiligen Kohlehydrat-Pfefferminzöl-Lösungen vermischt.

Um die Wirkung der erfindungsgemäßen Prostaglandinzusammen=· Setzungen nach der oralen Verabreichung zu untersuchen, wurden die in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Zusammensetzungen einer Anzahl von Personen oral in Aerosolform verabreicht, wobei man eine Sprühbüchse (Sprühkanone) verwendete, und die Dosis pro Person, die gebildet wurde, 0,2 ml Prostaglandinmischung betrug. Die Versuchsergebniss© sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

Beispiel Kohlehydrat und Kon- Beobachtungen der Personen Nr. zentration davon

fühlten einen mäßigen Wohlgeruch und keine Reizung

1 Saccharose 40% - 11 von 11 ^

2 Saccharose 40% 11 von 11

3 Fructose 30% 10 von 10

4 Maltose 30% 9 von 10 5A Glucose 30% 9 von 10 5B Xylose 30% 9 von 10 5C Xylit 30% 10 von 10 5D Mannose 30% 9 von 10 5E Mannit 15% 8 von 10

Vergleich - 11 von 11 beschreiben ei

nen sehr unangenehmes Gefühl und Reizung

+ Die Vergleichsprobe war ein Aerosol , das aus 0,2 ml einer Lösung gebildet wurde, die man aus einer Lösung aus 1,0 mg Prostaglandin-E^, gelöst in 0,5 ml Äthanol, aufgefüllt auf insgesamt 10 ml durch Zugabe von einer 5%igen (Vol./Vol.) wäßrigen Äthanollösung erhielt.

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Ähnliche Versuche wurden mit zehn gesunden Männern mit den Prostaglandinmischungen von Beispiel 6 durchgeführt, wobei die Verabreichung durch Inhalation eines Aerosols erfolgte= Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.

	Tabelle II	von	4	/ fühlten ein sehr geringes r Unbehagen	fühlten ein geringes Unbehagen
Kohlehydrat	• Beobachtungen der Personen	von von	4 4	J	fühlten ein geringes Unbehagen und 1 von 5 hustete
Fructose	4	von	4	fühlten ein geringes Unbehagen
Xylose Xylit	4 4	von	4
Maltose	4	von	5
Mannit	4	von	5
Mannose	3
Glucose	3

und 2 von 5 husteten

Die Ergebnisse der zuvor erwähnten Versuche zeigen, daß durch Assoziierung der Prostaglandine mit einem Kohlehydrat, wie zuvor beschrieben, und gegebenenfalls der Anwesenheit von. Zimtöl oder Pfefferminzöl die Reizung des oberen Teils des Atmungstraktes , die den Prostaglandinen eigen ist, im wesentlichen verhindert wird.

Versuche mit flüssigen Prostaglandinzusammensetzung in Aerosolform , die andere Verbindungen wie Glyzirrhetinsäure, Glyzirrhizinsäure, Alevair , oc-Tocopherol, Lecithin (Soyabonen), Saccharin, Gelatinehydrolysat und Propylenglykol enthielten, ergaben eine laryngeale Reizung und Husten beim Menschen.

Zusätzliche Versuche wurden durchgeführt, um die Wirkung der erfindungsgemäßen Prostaglandinzusammensetzungen auf die Bronchialmuskeln zu untersuchen.

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(a) Histamin wurde Meerschweinchen durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 4/ug/kg Tierkörpergewicht verabreicht; dadurch wurde eine Kontraktion der Bronchialmuskeln und ein erhöhter Widerstand im Atmungstrakt, bestimmt gemäß dem Verfahren von Konzett und Rössler, Arch«Exp.Path. Pharmak., j195, 71-74 (1940), verursacht.

Andererseits wurde Histamin auf ähnliche V/eise Meerschweinchen in einer Dosis von 4 /Ug/kg Tierkörpergewicht verabreicht, nachdem PGE_-. allein (10 /Ug/ml) oder PGE₁ zusammen mit Saccharose, Fructose, Maltose, Glucose, Xylose, Mannose, Xylit oder Mannit und einer wäßrigen Lösung aus Zimtöl oder Pfefferminzöl (Konzentration an PGE₁: 10/Ug/ml im Falle von Saccharose und 5/Ug/ml im Falle der anderen Carbohydrate) in Form eines Aerosols von den Tieren inhaliert waren. Man fand, daß das Aerosol, welches das PGEx allein enthielt und die Aerosole, die PGE₁, Kohlehydrat und Zimt- oder Pfefferminzöl enthielten, den gleichen Kontrollgrad für die Wirkung des Histamins in dem Luftwegwiderstand zeigten.

Wenn PGE₁ (1/Ug/kg Tierkörpergewicht) allein oder PGE^ (1/Ug/kg Tierkörpergewicht) zusammen mit Saccharose, Fructose, Maltose, Glucose, Xylose, Mannose, Xylit oder Mannit und einer wäßrigen Lösung aus Zimtöl oder Pfefferminzöl intravenös Meerschweinchen verabreicht wurde und wurde dann auf ähnliche Weise Histamin in einer Dosis von 4 /Ug/kg Tierkörpergewicht verabreicht, so stellte man fest, daß PGE₁ allein und PGE. zusammen mit dem Kohlehydrat und dem Zimt- oder Pfefferminzöl die gleiche Kontrolle bei der Wirkung des Histamins auf den Luftwegwiderstand ζeigten.

Wurden Aerosole, die Saccharose, Fructose, Maltose, Glucose, Xylose, Mannose, Xylit und Mannit zusammen mit einer wäßrigen Lösung aus Zimt- oder Pfefferminzöl und kein PGE₁ enthielten, den Meerschweinchen verabreicht und wurden dann 4 /Ug/kg Tierkörpergewicht Histamin intravenös injiziert, so wurde beobachtet, daß die Wirkung des Histamins in dem Luftwegwider-

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stand nicht kontrolliert wurde.

(b) Der tracheale Muskel, entfernt aus einem Meerschweinchen, wurde durch Verabreichung von Histamin kontraktiert (Endkonzentration: 5 x 10 g/ml).

Der gleiche Grad der Relaxation des kontraktierten trachealen Muskels wurde mit einer PGE₁-Lösung (Konzentration an PGE₁; 1 χ 10" g/ml) und andererseits von PGE₁-Lösungen, die Saccharose, Fructose, Maltose, Glucose, Xylose, Mannose, Xylit oder Mannit· und eine wäßrige Lösung aus Zimtöl oder Pfefferminzöl (Konzentration an PGE₁ in solchen Lösungen: 1 χ 10 g/ral) enthielten,, erreicht.

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Zugabe von irgendeinem der Kohlehydrate und Zimt- oder Pfefferminzöl zu dem Prostaglandin die physiologischen Eigenschaften des Prostaglandins nicht beeinflußt.

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Claims

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Patentansprüche

Aerosole,, die für die Inhalation durch Menschen geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie Prostaglandine wie Prostaglandine oder/und Analoge und Derivate davon oder/und Cyclodextrinclathrate dieser Verbindungen oder/und die nichttoxischen Salze der Prostaglandine oder/und deren Analogen und ein pharmazeutisch annehmbares flüssiges Medium, das für die orale Verabreichung geeignet ist, zusammen mit einem Kohlehydrat wie Saccharose, Fructose, Maltose, Glucose, Xylose, Mannose, Xylit oder/und Mannit und gegebenenfalls zusammen mit Zimtöl oder Pfferminzöl enthalten.

2. Flüssige Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prostaglandin wie Prostaglandin und/oder die · Ana ogen oder/und die Derivate davon oder Cyclodextrinclathrate dieser Verbindungen oder/und die nichttoxischen Salze der Prostaglandine oder/und deren Analogen und ein pharmazeutisch annehmbares flüssiges Medium, das für die orale Verabreichung geeignet ist, zusammen mit einem Kohlehydrat wie Saccharose, Fructose, Maltose, Glucose, Xylose, Mannose, Xylit oder/und Mannit und gegebenenfalls Zimtöl oder Pfefferminzöl enthalten.

3· Flüssige Zusammensetzungen nach Anspruch 2, die Aerosole für die Inhalation durch Menschen ergibt, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein pharmazeutisch annehmbares flüchtiges flüssiges Treibmittel enthalten.

4. Aerosole und flüssige Zusammensetzungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Prostaglandin Prostaglandin und deren Analoge und/oder Cyclodextrinclathrate dieser Verbindungen verwendet.

5. . Aerosole und flüssige Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche■ 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Aerosol oder der flüssigen Zusammensetzlang Zimtöl oder Pfeffer-

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miiizöl enthalten ist.

6. Aerosole und flüssige Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kohlehydrat Saccharose verwendet.

7. Aerosole und flüssige Zusammensetzungen nach einem " der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kohlehydrat Fructose, Maltose, Xylose oder Xylit verwendet.

8. . Flüssige Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 2 bis 7j dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Kohlehydrat, die zu der flüssigen Prostaglandinformulierung zugegeben wird, im Bereich von 10 bis 50% (Gew«/Vol.) liegt»

9. Flüssige Zusammensetzungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an zugefügtem Kohlehydrat im Bereich von 15 bis hö% (Gew./VoI,) liegt*

10. Flüssige Zusammensetzungen nach einem der* An* sprüche 2 bis 9> dadurch gekeanzeichnet,, ciaß der Prostaglandingehalt von 0,001 bis 5,® mg/ml piaarmazeutiscii annehmbaren* flüssigem Medium beträgt* . ' -.

11. Aerosole xxnä flüssige Zns&wm&ns&tzungmi n-acii einem der vorhergehenden Aiisprfiche^ ä&äurch ■ geken&zel&iiniet_t daß man als pharmazeutisch mm&imfo&r&s flüssiges MediiMj, das für ül& orale Verabreichtmg geeignet ist* Athaiiöl- öder Äthanol oder Wasser verwendet.« ."

Flüssige ZtosammeEtsetztaigen nach eineiffi deir Ansprüche 3 bis 1:1 ₁ dadurch gekennzeichnet ^ daß. maii als pharmazeutisch annehmbares flüchtiges flüssigem treibmittel ©ia ■'. fltioriertes Älkan mit t bis h Kohlenstoff atom©«; verwendet«

Flüssige Zusammensetzungen .nach; Ansprach 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als fluoriertes Älkan Bichlordifluor--

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methan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan oder/und Monochlortrifluormethan verwendet.

14. Aerosole und flüssige Zusammensetzungen nach einem der vorhergehenden. Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Prostaglandin ein Prostaglandin der PGE-Art verwendet,

15. Aerosole und flüssige Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1- "bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Prostaglandin eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin

X -CH₂-CH₂- oder cis-CH=CH- bedeutet,

Y trans-CH=CH- oder, wenn X -CH₂CH₂- bedeutet, zusätzlich -CH₂CH₂- bedeutet,

R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls 1 bis 3 Fluoratome enthält, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Phenylgruppe enthält, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Z -COQH, -COOR₂ bedeutet (worin R₂ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe, die bevorzugt nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthält) oder -CH₂OH bedeutet, und die CycIodextrinelathrate davon und die nichttoxischen

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Salze dieser Prostaglandine, worin Z die Carboxygruppe bedeutet , verwendet.

16. . Aerosole und flüssige Zusammensetzungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Prostaglandin oder ein Cyclodextrinclathrat davon verwendet.

17. Aerosole und flüssige Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Prostaglandin PGE₂, PGE₁-Methylester, PGE₂-Methylester, 17-Me^yI-PGE₁, 15,16-Dimethyl-PGE^ oder 15,16-Dimethyl- oder ein Cyclodextrinclathrat davon verwendet.

1β. Aerosole und flüssige Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Prostaglandin PGE₁-Äthylester, PGE₁-AIkOhOl, PGE₂-9-Äthoxycarbonylnonylester, PGE₂-Alkohol, 16(R)-Methyl-PGE₂, 16(S)-Methyl-PGE₂-isobutylester, i6(R)-Methyl-PGE₂-decylester oder ein Cyclodextrinclathrat davon verwendet.

IBs : e ee

die Abgabe eines Aerosols ermöglicht, daseinje—fiussige Zusammensetzung nach einem derA^spyücTie 2 oder 3 unter Gasdruck enthält, mit_^eaen^man die Zusammensetzung in dem Behälter_in^eiir~&erosol verwandeln kann oder durch das Vere

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14/20/ge _t 18. Februar 1974

P 25 60 414.0
Öno Pharmac. Co.

Neuer Anspruch 19

Aerosole und flüssige Zusammensetzungen gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Druckpackungen versprüht werden.

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