AT395373B - Pharmazeutisches ranitidinpraeparat - Google Patents
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Description
AT 395 373 B
DieErfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, das als aktiven Bestandteil den Histamin-Hj-Antagonisten Ranitidin enthält.
Ranitidin, [N-[2-[[5-(DimethylamiiK>)methyl-2-furanyl]methyl]thio]äthyl]-N'-methyl-2-nitn>-l,l-äthendiamin, und seine physiologisch annehmbaren Salze werden in der GB-PS1S6S 966 beschrieben. In dies» Druckschrift 5 werden flüssige Präparate zur oralen und parenteralen Verabreichung beschrieben, und es findet sich ein Hinweis auf ein Präparat auf wässeriger Grundlage zur intravenösen Verwendung und außerdem ein Hinweis auf einen oral zu verabreichend»! Sirup. Diese beiden Präparate »ithalten ausreichend Chlorwasserstoffsäure, um einenpH-Wert von 5,0 zu erreichen, und die Sirupe enthalten auch Sorbit-Lösung BPC und erforderlichenfalls einen Geschmacksstoff.
In der GB-A-2142 820 werden Präparate auf wässeriger Basis beschrieben, die Ranitidin und/oder eines oder 10 mehrere seiner physiologisch annehmbaren Salze enthalten und ein»! pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,5 aufweisen.
In dieser Druckschrift wirdauf flüssige Präparate zur oralen und par»it»alen Verabreichung verwiesen und es finden sich Beispiele für wässerige Präparate für die intravenöse und orale Verwendung. Diese Präparate enthalten Ranitidinhydrochlorid und sind auf einen pH-Wert von ungefähr 7 gepuffert Für die intravenöse Verabreichung enthalten die Präparate auch Phenol oder Natriumchlorid. Für die orale Verabreichung enthält das Präparat auch IS Hydroxypropylmethylzellulose als Viskositätsverbesserer, ein Konservierungsmittel (Ester der 4-Hydroxybenzoe- säure),einen Süßstoff und einenGeschmacksstoff.DiesePräparate besitzen eine wesentlich längere Lagerbeständigkeit als die in der GB-PS 1565 966 beschriebenen.
Die DE-OS 3 317 578 bezieht sich auf die Kombination von Antigeschwürarzneimittel, wie Ranitidin, zusammen mit Salicylsäure oder einem Salz hievon und gegebenenfalls einem nicht-steroidalen entzündungshemmenden 20 Mittel. Unter anderen werden Formulierungen für die parenterale Verabreichung (insbesondere Injektions-formulierungen) beschrieben, welche in destilliertem Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln, beispielsweise niederen aliphatischen Alkoholen, formuliert w»den können. Der genannten DE-OS kann jedoch nicht entnommen weiden, daß der Zusatz von Äthanol die Stabilität des Ranitidins erhöhen würde. Der einzig mögliche Zweck des Zusetzens von Äthanol zu einer Formulierung der in der genannten DE-OS geoffenbarten Art wäre die Erhöhung der 25 Löslichkeit eines oder mehrerer der von Ranitidin verschiedenen Wirkstoffe in der Zubereitung, da Ranitidin und dess»i physiologisch annehmbare Salze in Wasser leicht löslich sind und daher kein Grund besteht, Äthanol als Colösungsmittel zuzusetzen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Stabilität von Ranitidin in Präparaten auf wässeriger Grundlage und zwar für Präparate auf wässeriger Grundlage für die orale Verabreichung wesentlich verbessert 30 weiden kann, wenn man zu dem Präparat Äthanol hinzufügt
Gegenstand der Erfindung ist somit ein pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung in Form ein» wässerigen Formulierung, das Ranitidin und/oder ein oder mehrere physiologisch annehmbare Salze hievon, vorzugsweise Ranitidinhydrochlorid, insbesondere in einer Konzentration von 20 bis 400 mg, vorzugsweise 20 bis 200 mg, insbesondere 150 mg, Ranitidin, ausgedrückt als freie Base, pro 10 ml d» wässerigen Formulierung als 35 einzigen therapeutischen Wirkstoff enthält und einen pH im Bereich von 6,5 bis 7,5, vorzugsweise 6,8 bis 7,4, insbesondere?,Obis 73, aufweist, der vorzugsweise durch den Einsatz von Puffersalzen eingestellt ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es 2,5 bis 10 % Masse/Volumen, vorzugsweise 7 bis 8 % Masse/Volumen, Äthanol, bezogen auf das fertige Präparat, enthält.
Das wässerige Präparat wird hergestellt, indem man die Bestandteile in solch» Reinheit verwendet, daß sie für 40 die Verabreichung an den Patienten geeignet sind, und es wird im allgemeinen mindestens einen bekannten pharmazeutischen Arzneimittelträger zusätzlich zu Äthanol und Ranitidin und/oder physiologisch annehmbaren Salzen hievon enthalten.
Die Menge an Äthanol, die im Präparat vorhanden ist, wird so gewählt, daßdas erhaltene Präparat eine verbesserte Stabilität aufweist. 45 Wie erwähnt, wird der erforderliche pH-Wert des Präparats bevorzugt durch die Verwendung geeigneter
Puff»salze, beispielsweise KaliumdihydrogenorthophosphatundDinatriumhydrogenorthophosphat oder Zitronensäure und Dinatriumhydrogenorthophosphat eingestellt.
Das Präparat kann Ranitidin und/oder eines oder mehrere seiner physiologisch annehmbaren Salze, gelöst in Wasser, Äthanol, ein Konservierungsmittel und einen Viskositätsveibessei» enthalten. Wie erwähnt, wird der 50 erford»liche pH-Wert des Präparats vorzugsweise durch die Verwendung geeigneter Puffeisalze erhalten. Gegebe nenfalls kann das Präparat auch andere bekannte Arzneimittelträgerstoffe bzw. -Zusatzstoffe, wie Süßstoff, Geschmacks- bzw. Aromamittel und/oder Geschmacks- bzw. Aromahilfsmittel, enthalten.
Beispiele für geeignete Konservierungsmittel sind ein oder mehrere Alkylhydroxybenzoate, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- und/od» Butylhydroxybenzoate. 55 Beispiele für geeignete Viskositätsverbesserer sind Xanthangummi, Sorbit, Glycerin, Saccharose oder ein
Zellulosederivat, wie Carboxymethylzellulose oder ein Salz hievon od» ein Cj-C^Alkyl- und/oder ein Hydroxy-Cj-C^alkyläther von Zellulose, wie Methylzellulose, Äthylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Hydroxypropyl-zellulose, Hydroxyäthylmethylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose. -2-
AT 395 373 B
Beispiele für geeignete Süßstoffe sind Natriumsaccharinat, Natriumcyclamat, Sorbit und Saccharose.
Beispiele für geeignete Geschmacks- bzw. Aromamittel sind „Minze“-Geschmacksstoffe, wie Pfefferminz-Geschmacksstoffe.
Die Menge an Viskositätsverbesseier in dem Präparat wird bevorzugt so gewählt, daß sie ausreicht, eine Lösung mit einer Viskosität im Bereich von 10 bis 100 cps zu ergeben.
Die wässerigen Zubereitungen für die orale Verabreichung werden zweckdienlich durch Mischen einer wässerigen Lösung von Ranitidin und/oder eines oder mehrerer seiner physiologisch annehmbaren Salze zusammen mit Äthanol und den Arzneimittelträgerstoffen bzw. -hilfsstoffen mit der wässerigen Lösung oder Dispersion des Viskositätsverbesserers hergestellt.
Die erfindungsgemäßen wässerigen Präparate werden vorzugsweise unter Verwendung von Ranitidin in Form seines Hydrochloridsalzes hergestellt.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. In diesem Beispiel sind die relativen Anteile von Ranitidinhydiochlorid und Puffersalzen so gewählt, daß die Zubereitung einen pH-Wert von ungefähr 7 aufweist.
Beispiel:
Flüssiges Präparat für die orale Verabreichung, das Ranitidin (ISOmg/lOmI), ausgedrückt als freie Base, enthält. % Masse/Vol.
Ranitidinhydiochlorid 1,68 Äthanol 7,5 Kaliumdihydrogenorthophosphat 0,095 Wasserfreies Dinatriumhydrogenorthophosphat 0,350 Hydroxypropylmethylzellulose qs Konservierungsmittel qs Süßstoffe qs Geschmacksmittel qs Gereinigtes Wasser BP auf 100 ml
Die überraschenden Ergebnisse, die durch den Zusatz von Äthanol zu einer wässerigen Ranitidinformulierung erzielt werden, können durch die folgenden Ergebnisse illustriert werden.
Es wurden Stabilitätsuntersuchungen duichgeführt, in welchen die obige Formulierung mit einer identischen Formulierung (Beispiel 3 der GB-PS 2 142 820), die aber kein Äthanol enthielt, verglichen wurde. Proben jeder Formulierung wurden einige Monate lang bei 30, 37 und 45 °C gelagert und der Ranitidingehalt gegen einen Standard, d. h. die bei 4,5 °C gelagerten entsprechenden Formulierungen, gemessen.
Es wird angenommen, daß die annehmbare Haltbarkeit für eine Ranitidinhydrochlorid enthaltende wässerige Formulierung die Zeit ist, bei der nicht mehr als 5 % des in der Formulierung vorhandenen Ranitidins abgebaut weiden. Demgemäß war der aus den Stabilitätsuntersuchungen bestimmte Wert die Zeit (in Monaten) für 5 % Ranitidinverlust. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Temperatur ohne Äthanol mit 7,5 % Äthanol 30 °C 13,20 22,01 37 °C 5,99 8,17 45 °C 2,36 3,12
Auf Grund dieser Ergebnisse kann man annehmen, daß auch bei der wahrscheinlicheren Lagertemperatur von 25 °C die Formulierung mit 7,5 % Äthanol eine wesentlich höhere Haltbarkeit auf weisen wird als jene ohne Äthanol. Dies ist eine wertvolle Verbesserung.
Auch die Stabilität von oralen flüssigen Formulierungen, wie sie oben beschrieben sind wurde in Abhängigkeit von variierenden Äthanolmengen bei 37 °C untersucht. Die vorteilhaften Wirkungen der Anwesenheit von Äthanol gehen aus der folgenden Tabelle hervor, die den Ranitidingehalt nach 3 Monaten Lagerung angibt:
Claims (1)
- AT 395 373 B % Äthanol 0 2.5 5 7.5 10 % Ranitidingehalt 95.1 97,9 99,5 99.1 97.1 Diese Ergebnisse zeigen auch deutlich die signifikante Wirkung von Äthanol auf die Stabilität von Ranitidin in wässeriger Formulierung. Es sei bemerkt, daß sich alle obigen Ergebnisse auf Formulierungen beziehen, die ein Konservierungsmittel enthalten, d. h. sowohl die Kontroll- als auch die Äthanolformulierungen enthalten einen Konservierungsmittelzusatz. Diese Ergebnisse beweisen somit, daß die Wirkung auf die Stabilität von Ranitidin in keinem Zusammenhang mit irgendwelchen Konservierungseigenschaften von Äthanol steht. PATENTANSPRUCH Pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung in Form einer wässerigen Formulierung, das Ranitidin und/oder ein oder mehrere physiologisch annehmbare Salze hievon, vorzugsweise Ranitidinhydrochlorid, insbesondere in einer Konzentration von 20 bis 400 mg, vorzugsweise 20 bis 200 mg, insbesondere 150 mg, Ranitidin, ausgedrückt als freie Base, pro 10 ml der wässerigen Formulierung als einzigen therapeutischen Wirkstoff enthält und einen pH im Bereich von 6,5 bis 7,5, vorzugsweise 6,8 bis 7,4, insbesondere 7,0 bis 73, aufweist, der vorzugsweise durch den Einsatz von Puffersalzen eingestellt ist, dadurch gekennzeichnet, daß es 2,5 bis 10 % Masse/Volumen, vorzugsweise 7 bis 8 % Masse/Volumen, Äthanol, bezogen auf das fertige Präparat, enthält. -4-
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