AT390191B - Verfahren zur herstellung von fluessigen pharmazeutischen zusammensetzungen mit einem gehalt an 2-tert.butylamino-1-(4'-hydroxy-3'hydroxymethylphenyl)-aethanol (1) - Google Patents

Description

Nr. 390 191

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von wässerigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff das ß-stimulierende Salbutamol «ithalten. 2-terLButylamino-l-(4'-hydroxy-3'-hydroxymethylphenyl)äthanol (1), (Salbutamol) und dessen physiologisch annehmbaren Salze sind in der GB-PS 1 200 8S6 beschrieben. In der genannten PS ist ein Hinweis auf pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Salbutamol enthalten und es werden u. a. feste und flüssige Präparate für orale und intravenöse Verwendung beschrieben.

Flüssige Präparate von Salbutamol und/oder eines physiologisch annehmbaren Salzes hievon basieren zweckmäßigerweise auf Wasser und für die orale Verwendung enthalten die Präparate Saccharose oder Sorbit, die beide als Süßstoffe und Verdickungsmittel wirken.

Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen wurden erfolgreich verkauft Es ist jedoch bekannt, daß die Anwesenheit einer Substanz, wie Saccharose, Sorbit oder Glycerin, in wässerigen Zusammensetzungen von Salbutamol oder eines physiologisch annehmbaren Salzes hievon mit einer beschleunigten Verschlechterung der Stabilität von Salbutamol in der Zusammensetzung einhergeht Da Zellulose ein Kohlehydratpolymer von Glucoseresteinheiten darstellt, wäre zu erwarten gewesen, daß Zellulose dieselbe Wirkung auf die Stabilität von Salbutamol hat wie Glucose.

Es gab daher nicht nur keinen Grund für den Fachmann, Zellulose aus dem großen Bereich von bekannten Verdickungsmitteln auszuwählen, sondern er wäre tatsächlich von der Verwendung von Zellulose als Alternative zu Saccharose äbgehalten. Überraschenderweise wurde nun aber gefunden, daß Zellulose den völlig unerwarteten Vorteil aufweist, den Abbau von Salbutamol zu verhindern. Es wurden Versuche durchgeführt um die Wirkung eines Zellulosederivats, nämlich Hydroxyäthylzellulose, auf die Stabilität von Salbutamol im Vergleich mit Saccharose zu demonstrieren. Die Untersuchungen und erhaltenen Ergebnisse sind im nachstehenden angeführt

Salbutamolsulfatlösungen wurden hergestellt und die Stabilität von Salbutamolsulfat wurde untersucht. Drei Lösung«i wurden hergestellt wie in d« folgenden Tabelle I angegeben.

Tabelle I Lösung A Lösung B Lösung C Salbutamolsulfat 0,48 mg 0,48 mg 0,48 mg Natriumcitrat-dihydrat 1,92 mg 1,92 mg - Citronensäuremonohydrat 3,05 mg 3,05 mg - verdünnte Schwefelsäure - - auf pH 3,5 Hydroxyäthylzellulose destilliertes Wasser auf 3,05 mg 1 ml 1 ml 1 ml Lösung A ist eine Salbutamolsulfatlösung, die Hydroxyäthylzellulose enthält und unter Verwendung eines Natriumcitrat-Citronensäurepuffers auf pH 3,5 gepuffert ist und die der Zusammensetzung von Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung entbricht Lösung B ist die gleiche Lösung, mit der Ausnahme, daß Hydroxyäthylzellulose weggelassen ist und Lösung C ist eine wässerige Lösung von Salbutamolsulfat, die mit Schwefelsäure auf pH 3,5 eingestellt ist Die Lösung C wurde als zusätzliche Kontrolle gewählt, weil wässerige Lösungen von Salbutamolsulfat, die auf pH 3,5 eingestellt sind, zur Verwendung mit einem Zerstäuber und/oder einem Atemschutzgerät und für parenterale Verabreichung am Markt sind.

Früher vorgenommene Untersuchungen haben gezeigt, daß Salbutamolsulfat in wässeriger Lösung bei einem pH im Bereich von 2,5 bis 7, insbesondere bei einem pH von 3,5, am stabilsten ist. Somit wurden die Stabilitätsuntersuchungen bei einem pH von 3,5 durchgeführt 1 ml jeder der drei Lösungen wurde unter Luft in 5 ml-Ampullen eingefüllt und dann gemäß einem die Stabilität anzeigenden HPLC-Untersuchungsverfahren auf den Salbutamolgehalt untersucht. Die Ampullen wurden dann im Dunkeln bei 90 °C gelagert und der Salbutamolgehalt täglich während 7 Tagen durch HPLC festgestellt wobei die erzielten Ergebnisse in der folgenden Tabelle Π angegeben sind.

Tabellen

Tag % vorhandenes Salbutamol A B C 1 102,3 96,7 96,8 2 100,2 87,7 96,7 3 98,9 82,8 84,8 4 96,1 72,7 78,5 5 92,3 63,3 73,7 6 87,9 55,7 68,3 7 87,0 46.9 64.2 -2-

Nr. 390 191

Es dürfte klar sein, daß für die Lösung A die für die Tage 1,2 und 3 angegebenen Werte 100 % darstellen, wobei Abweichungen von diesem Wert innerhalb der üblichen Versuchsfehlergrenzen liegen.

Tabelle Π zeigt klar, daß eine gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Zusammensetzung unter Verwendung von Hydroxyäthylzellulose als Zellulosederivat eine bemerkenswerte Verbesserung der Stabilität von wässerigen Salbutamolzubereitungen zeigt Nach 7 Tagen bei 90 °C im Dunkeln betrug der Salbutamolgehalt der Lösung A (gemäß Beispiel 2) 87,0 % im Vergleich zu 46,9 % für die gleiche Lösung ohne Zellulosederivat (Lösung B) und 64,2 % für eine einfache Lösung von Salbutamolsulfat in Wasser, die mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 3,5 eingestellt war. Somit ist überraschenderweise die Stabilität von Salbutamolsulfat in wässeriger Lösung, die ein Zellulosederivat, wie Hydroxyäthylzellulose enthält, gegenüber einfachen gepufferten wässerigen Salbutamolsulfadösungen merklich verbessert.

Weiterhin wurden Salbutamolsulfatstabilitätsuntersuchungen durchgeführt, wobei eine erfindungsgemäß erhältliche Lösung mit einer am Markt befindlichen Salbutamolsirupformidierung verglichen wurde. Es entspricht die Lösung D dem Beispiel 4 und die Lösung E ist die am Markt befindliche Salbutamolsulfatsirupformulierung folgender Zusammensetzung:

Salbutamolsulfat % Masse/Volumen 0,05 Saccharose 55,0 Glycerin 10,0 Nipasept (Nipa Laboratories Limited) 0,10 Natriumcitrat 0,575 Citronensäure 1,00 Aromastoff 0,05 Amaranth 0,01 destilliertes Wasser auf 100,0 Der wesentliche Unterschied zwischen den beiden Lösungen besteht darin, daß in der Lösung D das die

Viskosität erhöhende Mittel Hydroxypropylmethylzellulose und der Süßstoff Saccharin-Natrium BP sind, während in Lösung E die Saccharose sowohl als das die Viskosität erhöhende Mittel als auch als Süßstoff dient.

Die Lösungen D und E wurden während eines Zeitraumes von zwei Jahren bei 20 bis 30 °C gelagert und dann wurde der Salbutamolgehalt durch HPLC bestimmt Nach zwei Jahren bei 20 °C betrug der Salbutamolgehalt der Lösung D 99,5 % im Vergleich mit 91 % für die Lösung E. Nach zwei Jahren bei 30 °C betrug der Salbutamolgehalt der Lösung D 98,5 % im Vergleich mit 68,3 % für die Lösung E. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß bei der Lösung D während des Zeitraumes von zwei Jahren weder bei 20 noch bei 30 °C ein signifikanter Salbutamolabbau stattfand. Jedoch gibt es unter den gleichen Bedingungen einen sehr signifikanten Salbutamolabbau in der Lösung E und es ist weiterhin die Abbaurate durch eine relativ geringe Temperaturerhöhung signifikant erhöht

Die für die Lösung D erhaltenen Stabilitätsdaten zeigen deutlich eine annehmbare Haltbarkeit von mindestens zwei Jahren und dies zeigt eine anwendbare Haltbarkeit von mindestens vier Jahren an, ohne die Notwendigkeit, eine Lagerungstemperatur von 25 °C oder weniger einzuhalten. Dies steht in eindeutigem Gegensatz zur Lösung E, wo eine maximale Haltbarkeit von 18 Monaten bei Lagerung bei einer Temperatur im Bereich von 2 bis 25 °C erzielbar ist

Diese Ergebnisse demonstrieren eine signifikante Verbesserung der Stabilität von Salbutamolsulfat in wässeriger Lösung, die ein Zellulosederivat, wie Hydroxyäthylzellulose oder Hydroxypropylzellulose enthält, welche Verbesserung unerwartet war und durch den bekannten Stand der Technik nicht vorhergesagt werden konnte. Im Gegenteil, die Lehren des Standes der Technik, beispielsweise jene des Artikels in J. Pharm. Pharmacol. 22,1980, Suppl. Seite 49P, erwähnten, daß die Stabilität von Salbutamol in wässeriger Lösung durch die Anwesenheit von Polyhydroxyverbindungen, wie Saccharose, Mannit oder Glycerin, nachteilig berührt wird, so daß man erwarten konnte, daß ein Zellulosederivat auch eine nachteilige Wirkung auf dessen Stabilität in wässeriger Lösung hätte.

Die ersterwähnten obigen Untersuchungen zeigen, daß die Stabilität von Salbutamolsulfat in wässeriger Lösung, die ein Zellulosederivat enthält, gegenüber einfachen gepufferten wässerigen Salbutamolsulfatlösungen markant verbessert ist Im Stand der Technik gibt es keinen Hinweis, der nahelegen würde, daß durch Aufnahme eines Zellulosederivats in eine wässerige Salbutamollösung die Stabilität der Lösung steigen würde. Die zweitgenannten Untersuchungen demonstrieren die verbesserte Stabilität von Salbutamol in wässeriger Lösung, in der ein Zellulosederivat vorhanden ist, wobei die erhaltenen Ergebnisse im Gegensatz zu den Lehren des Standes der Technik stehen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Stabilität von Salbutamol in wässerigen Formulierung«) durch die Anwesenheit eines Hydroxyalkylzellulose· bzw. Hydroxyalkyl-alkyl-zellulosederivates (beide weiden im folgenden kurz als Hydroxy-alkylzellulosederivat bezeichnet), welches in Wasser eine kolloidale Dispersion bildet, signifikant «höht werden kann.

Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Verfahren zur Herstellung von verbesserten pharmazeutischen -3-

Nr. 390 191

Zusammensetzungen, die eine wässerige Dispersion eines oder mehrerer Hydroxyalkylzellulosederivate sind, die Salbutamol und/oder eines oder mehrere der physiologisch annehmbaren Salze hievon enthalten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die flüssige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung formuliert, in der das Zellulosederivat vorteilhafterweise als Verdickungsmittel verwendet wird.

Geeignete Hydroxyalkylzellulosederivate sind jene, die in Wasser eine optisch transparente oder opaleszierende Dispersion, vorzugsweise eine optisch transparente kolloidale Dispersion, bilden.

Bevorzugte Zellulosederivate sind Hydroxy-C j.^-alkyläther von Zellulose, z. B. Hydroxymethylzellulose,

Hydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyäthylmethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Hydroxyäthyläthylzellulose.

Besonders bevorzugte Zellulosederivate sind Hydroxyäthylzellulose und insbesondere Hydroxypropylmethylzellulose.

Ein bevorzugtes Salz von Salbutamol zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren ist das Sulfat.

Der Gesamtgehalt an dispergierbaren Zellulosederivaten, der in den erfindungsgemäß erhältlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen vorhanden ist, ist derart, daß die resultierende kolloidale Dispersion die erwünschte erhöhte Stabilität besitzt und eine Viskosität aufweist, die für die vorgeschlagene Verabreichungsart geeignet ist. Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält mindestens 0,1 % Masse/Vol. Zellulosederivate. Für flüssige Zubereitungen, die für orale Verabreichung geeignet sind, wird der Gesamtanteil an Zellulosederivaten in erster Linie durch das Erfordernis bestimmt, eine Lösung mit einer Viskosität zu erhalten, die für orale Verabreichung geeignet ist, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 5 bis 10 000 Centipoise, insbesondere 10 bis 100 Centipoise.

Die Konzentration des Salbutamols oder der Salze hievon in der Formulierung kann entsprechend der Verwendung, für welche die Formulierung benötigt wird, und/oder den Anforderungen des Patienten eingestellt werden. Beispielsweise entspricht für orale Verwendung die Konzentration zweckmäßigerweise 1 bis 4 mg, vorzugsweise 2 mg, Salbutamol, ausgedrückt als freie Base Salbutamol, pro 5 ml Flüssigkeit

Vorzugsweise wird der pH der pharmazeutischen Zusammensetzung im Bereich von 2,5 bis 7, insbesondere 3,5, eingestellt und dies wird zweckmäßigerweise durch Verwendung eines Puffers erreicht Für orale Zusammensetzungen ist ein Natriumcitrat/Citronensäure-Puffer geeignet

Die erfindungsgemäß erhältlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch ein antimikrobielles Konservieningsmittel enthalten, wie Benzoesäure oder ein Salz hievon, welches die Säure in situ erzeugt oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylhydroxybenzoat Zur oralen Verwendung enthält die Zusammensetzung vorzugsweise auch ein Aromatisierungsmittel, einen Süßstoff, wie Saccharinnatrium oder Natriumcyclamat, und/oder einen Farbstoff.

Erfindungsgemäß werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen dadurch hergestellt, daß man ein oder mehrere Hydroxyalkylzellulosederivate in Wasser dispergiert und dann das Salbutamol oder ein physiologisch annehmbares Salz hievon zugibt oder dazumischt, zweckmäßigerweise gelöst in Wasser, zusammen mit anderen gegebenenfalls möglichen Bestandteilen der Zusammensetzung.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern (ausgedrückt als Herstellung einer 5 ml-Dosis für orale Verabreichung).

Beispiel 1:

Salbutamol-sulfat 2,40 mg

Hydroxyäthylzellulose (1 % wässerige Lösung hat bei 25° eine Brookfield-Viskosität von 1500-2500 Pas) (Natrosol 250H der Fa. Hercules UK) 22,5 mg destilliertes Wasser auf 5 ml

Zur Herstellung der Formulierung wird die Hydroxyäthylzellulose in Wasser dispergiert und dann mit einer Lösung von Salbutamolsulfat in Wasser gemischt.

Beispiel 2:

Salbutamol-sulfat 2,40 mg

Natriumcitrat-dihydrat 9,60 mg

Citronensäuremonohydrat 15,15 mg

Natrosol 250H (der Fa. Hercules UK) 15,0 mg destilliertes Wasser auf 5 ml

Zur Herstellung der Formulierung wird die Hydroxyäthylzellulose in Wasser dispergiert und dann mit einer Lösung von Salbutamol und der Puffersalze in Wasser gemischt -4-

Claims (9)

1. Nr. 390 191 Beispiel 3: Salbutamol-sulfat Natriumcitrat-dihydrat Citronensäuremonohydrat Hydroxypropylmethylzellulose 2,40 mg 9,60 mg 15,25 mg Viskosität Typ 4000 destilliertes Wasser auf 22,5 mg 5 ml Beispiel 4: Salbutamol-sulfat B. P. Natriumcitrat B. P. Citronensäuremonohydrat Hydroxypropylmethylzellulose 2,40 mg 7,5 mg 25,0 mg Viskosität Typ 4000 Natriumbenzoat B. P. Saccharinnatrium B. P. Aromatisierungsmittel gereinigtes Wasser auf 22,5 mg 10,0 mg 2,5 mg q.s. 5 ml Zur Herstellung der Formulierungen der Beispiele 3 und 4 wird die Hydroxypropylmethylzellulose in heißem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wässerigen Lösung gemischt, die das Salbutamolsulfat und die anderen Bestandteile der Formulierung enthält. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer flüssigen, vorzugsweise zur oralen Verabreichung bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzung auf wässeriger Basis, welche 2-tert.Butylamino-l-(4'-hydroxy-3'-hydroxymethylphenyl)-äthanol (1) und/oder ein oder mehrere physiologisch annehmbare Salze hievon, sowie Zellulosederivate und gegebenenfalls weitere Zusätze enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man als Zellulosederivat mindestens einen Hydroxyalkyläther in einem Gesamtanteil von mindestens 0,1 % Masse/Vol., bezogen auf die resultierende pharmazeutische Zusammensetzung einsetzt, wobei das (die) ZelluIosederivat(e) mit 2-tertButylamino-l-(4,-hydroxy-3'-hydroxymethylphenyl)-äthanol (1) und/oder einem oder mehreren der physiologisch annehmbaren Salze hievon in Anwesenheit von Wasser gemischt und vor, während oder nach dem Mischen gegebenenfalls gewünschte Bestandteile der Zusammensetzung eingeführt werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das (oder die) Hydroxyalkylzellulosederivat(e) in Wasser dispergiert und dann mit 2-tert.Butylamino-l-(4’-hydroxy-3’-hydroxymethylphenyl)-äthanol (1) und/oder einem oder mehreren der physiologisch annehmbaren Salze hievon mischt
3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Zellulosederivat Hydroxymethylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyäthylmethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder Hydroxyäthyläthylzellulose einsetzt
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Zellulosederivat Hydroxypropylmethylzellulose einsetzt
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 unter Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man das (die) Hydroxyalkylzellulosederivat(e) in einem derartigen Gesamtanteil einsetzt daß das flüssige Präparat eine Viskosität im Bereich von 5 bis 10 000 Centipoise aufweist -5- Nr. 390 191
6. 6. Verfahren nach Anspruch S unter Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung zur malen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß die Viskosität auf einen Bereich von 10 bis 100 Centipoise eingestellt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6 unter Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-tert.Butylamino-l-(4'-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-äthanol (1) bzw. dessen physiologisch annehmbare Salze in einer Konzentration von 0,2 bis 0,8 mg, ausgedrückt als freie Base, pro 1 ml der flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung einsetzt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffkonzentration auf 0,4 mg, ausgedrückt als freie Base, pro 1 ml der flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung einstellL
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert der flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung auf 3,5 einstellL 15 -6-