CH671881A5

CH671881A5 -

Info

Publication number: CH671881A5
Application number: CH62387A
Authority: CH
Inventors: Terry Way
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba Ltd
Priority date: 1987-02-18
Filing date: 1987-02-19
Publication date: 1989-10-13
Also published as: DE3705074A1; GB8602664D0; GB2185887B; GB2185887A

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft eine Temazepam (3-Hydroxydi-azepam)zusammensetzung.

Die Zusammensetzung ist eine flüssige Temazepamzube-reitung, die zur oralen Verabreichung geeignet ist. Kapseln, die Temazepam zur oralen Verabreichung enthalten, sind schon bekannt, und das Ziel zur Entwicklung einer flüssigen Zubereitung des-Arzneimittels war es, eine schnellere Absorption und somit eine schnelle Herbeiführung des Schlafes zu fördern, sowie für praktische Ärzte und Patienten eine nützliche Alternative zur Verfügung zu stellen.

Temazepam ist nur leicht löslich in Wasser und in wässri-ger Lösung instabil. Bei längerem Stehen neigen Temazepam selbst und seine Zersetzungsprodukte somit dazu, aus wäss-riger Lösung auszufallen. Andererseits sind nichtwässrige Lösungsmittel im allgemeinen für menschlichen Verzehr unannehmbar.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine flüssige Temazepamzubereitung zur Verfügung zu stellen, die zur oralen Verabreichung geeignet und wohlschmeckend ist, während sie eine annehmbare Lagerbeständigkeit und Viskosität aufweist.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch eine gat-tungsgemässe Zusammensetzung gelöst, wie sie in Patentanspruch 1 definiert ist.

Die Konzentration von Temazepam liegt vorzugsweise bei etwa 0,2%, was einer Konzentration von 10 mg/5 ml entspricht, d.h. eine Normaldosis pro Teelöffel.

Der Lösungsvermittler sorgt dafür, das Temazepam und den (die) Geschmacksstoff(e) (die im allgemeinen wasserunlöslich sind) zu stabilisieren, dispergieren und komplexieren, und umfasst vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon (Povidon), das wenigstens 2% Gew./Vol. der Zusammensetzung ausmacht.

Die Zusammensetzung enthält ein Lösungsmittelsystem, das typischerweise aus wasserfreiem Ethanol, Glycerin, einem Polyethylenglycol und einem sechswertigen Alkohol, wie Mannit oder Sorbit, gebildet ist. Das Ethanol wird benötigt als ein Lösungsmittel für das Temazepam, um die Viskosität der Zusammensetzung während der Herstellung und Verwendung auf einem annehmbaren niedrigen Niveau zu halten, und als Konservierungsmittel, um mikrobielles Wachstum zu hemmen. Die Menge an Ethanol sollte vorzugsweise etwa 10% nicht übersteigen.

Das Polyethylenglycol kann Polyethylenglycol 100 sein, ist vorzugsweise aber Polyethylenglycol 400. Der sechswertige Alkohol ist vorzugsweise Sorbit, das leichter verfügbar ist und eine bessere Löslichkeit in Wasser hat als Mannit. Die Menge an Glycerin liegt vorzugsweise bei wenigstens 50% Gew./Vol. Diese Menge sollte nicht zu sehr erhöht werden, da dies den osmotischen Druck der Zusammensetzung erhöhen und zu einem «brennenden» Geschmack führen würde, während das Reduzieren des Glyceringehalts unter etwa 40% seine Wirkung als Konservierungsmittel verhindern würde.

Temazepam ist pH-empfindlich, wobei auch dessen eigene Zersetzung über die Zeit gesehen den pH der Zusammensetzung ändern kann. Daher ist eine Puffersubstanz erforderlich, und der anfängliche pH liegt vorzugsweise bei etwa 7,8. Geeignete Puffersubstanzen schliessen Dinatriumhydro-genphosphat (Natriumphosphat BP, wasserfrei) und Zitronensäuremonohydrat (wobei die Wassermenge, die in der geringen Menge Zitronensäure, die verwendet wird, vorhanden ist, vernachlässigbar ist) ein.

Der (die) Aromastoff(e) kann (können) Pfefferminzöl BP und/oder Zitronenöl umfassen. Das Zitronenöl ist vorzugsweise terpenfrei, um seine Wassermischbarkeit zu verbessern.

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Die Zusammensetzung umfasst typischerweise zusätzlich einen Farbstoff, wie Chlorophyll, um ihren ästhetischen Eindruck zu verbessern.

Die Reihenfolge, in der die Bestandteile der Zusammensetzung vermischt werden, ist wichtig. Vorzugsweise besteht das Verfahren darin, dass die wässrige Lösung und die Puf-fersubstanz(en) zu einer ersten Lösung A kombiniert werden, dass der (die) alkoholischen) Bestandteil(e), der Lösungsvermittler und das Temazepam zu einer zweiten Lösung B kombiniert werden, dass die Lösungen A und B kombiniert werden, und dass der (die) Aromastoff(e) hinzugefügt werden.

Die Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf ein Beispiel näher beschrieben.

Beispiel

Eine erfindungsgemässe Zusammensetzung wurde aus den Bestandteilen, die in der Tabelle aufgelistet sind, hergestellt.

Tabelle

% Gew./Vol. (g/100ml)

mg/5 ml

Temazepam*

0,206

10

Povidon (Kollidon 25) BP

2,000

100

Polyethylenglycol 400 BP

5,000

250

absolutes Ethanol (wasserfrei) BP

8,800

440

Glycerin BP

50,000

2500

Natriumphosphat (wasserfrei) BP

2,500

125

Zitronensäure

0,125

6,25

Chlorophyll <JJ>

0,012

0,60

Sorbitlösung (70%) BP

45,000

2250

Pfefferminzöl BP

0,035

1,75

Zitronenaroma Supara SL 2300

0,060

3

Glycerin BP

auf 100,000 Vol.-

Teile/5 ml

* Ein Überschuss von 3% ist eingerechnet worden. Die Entscheidung, dieses einzurechnen, basierte auf den Versuchsergebnissen von Pilotproduktionschargen, bei denen Verluste zwischen 2 und 7 % auftraten. Es wird vermutet, dass die Verluste auf der hohen Viskosität der Temazepamlösung, die zum Glycerin hinzugefügt wird, beruhen.

Der Sorbitsirup wurde in einen rostfreien Stahlbehälter hineindispensiert und auf 60 °C erhitzt. Das wasserfreie Natriumphosphat wurde hinzugefügt und mit einem Hochlei-stungsrührer bis zur Auflösung verrührt. Die Mischung liess man auf etwa 40 JC abkühlen, und die Zitronensäure wurde hinzugefügt und mit einem Hochleistungsrührer bis zur Auflösung verrührt. Das Chlorophyll JJ wurde dann hinzugefügt und mit einem Hochleistungsrührer verrührt, bis eine gleichmässig grüne Lösung entstanden war. Die Mischung liess man etwa 24 Stunden lang auf Raumtemperatur (d.h. etwa 20 "C) abkühlen, und erhielt so Lösung A.

In einen separaten rostfreien Stahlbehälter wurde Glycerin eingewogen, und das Polyethylenglycol 400 und 90% des Ethanols wurden dann hinzugefügt und mit einem Hochleistungsrührer verrührt. Unter kontinuierlichem Rühren wurde dann das Povidon langsam hinzugefügt und bis zur Auflösung verrührt. Das Temazepam wurde dann hinzugefügt und bis zur Auflösung verrührt, und man erhielt so Lösung B.

Die abgekühlte Lösung A wurde langsam zur Lösung B hinzugefügt, wobei mit einem Paddel verrührt wurde. Die Pfefferminz- und Zitronenaromen wurden dann hinzugefügt und verrührt. Die Aromabehälter wurden mit dem restlichen Ethanol gespült und die Waschflüssigkeiten zur Zubereitung hinzugefügt und verrührt. Die Zubereitung wurde mit Glycerin auf Volumen aufgefüllt und verrührt, und der pH wurde auf 7,6 bis 8,0 unter Verwendung von Zitronensäure oder, wenn dazu geeignet, konzentrierter Natriumhydroxidlösung eingestellt.

Das erhaltene Produkt war eine klare, helle, viskose grüne Flüssigkeit mit dem Geruch und Geschmack von Zitrone und Pfefferminz. Der pH lag bei 20 °C zwischen 7,3 und 8,3 und das Gewicht pro ml zwischen 1,20 und 1,26 g bei 20 =C. Absorptionsspektren zeigten das Vorhandensein von Temazepam und Chlorophyll und das HPLC zeigte das Vorhandensein von 1,96 bis 2,2 mg pro ml (98 bis 110%) Temazepam. HPLC und spektrophotofluorometrische Analyse zeigten das Vorhandensein von nicht mehr als 2,5% organischen Verunreinigungen, einschliesslich nicht mehr als 0,5% 2-Me-thylamino-5-chlorbenzophenon und fluoreszierenden Abbauprodukten. Das GLC zeigte einen Ethanolgehalt zwischen 7,4 und 9% Gew./Vol.

Beim Stehenlassen blieb die Spezifikation des Produktes wie oben ausgeführt, nur dass der Temazepamgehalt auf nicht weniger als 1,8 mg/ml (90%) abnahm und das Verhältnis von organischen Verunreinigungen auf nicht mehr als 5% anstieg, einschliesslich nicht mehr als 2,5% 2-Methyl-amino-5-chlorbenzophenon und nicht mehr als 1,5% fluoreszierenden Abbauprodukten. Das Produkt blieb innerhalb dieser (annehmbaren) Grenzwerte für nicht weniger als 2'/a Jahre.

Zusätzlich wurde festgestellt, dass das Produkt annehmbar im Geschmack ist und eine schnelle Absorption begünstigt, wobei die therapeutischen Plasmaniveaus des Temaze-pams etwa 15 Minuten nach Einnahme erreicht wurden, im Vergleich zu 30 Minuten, die vorher mit Kapseln erzielt wurden.

Die in der vorstehenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebigen Kombinationen für die Verwirklichung der Erfindung an ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Temazepamzusammensetzung, geknnzeichnet durch nicht mehr als 0,2% Gew./Vol. Temazepam, nicht mehr als 15% Gew./Vol. wenigstens eines polymeren Alkohols, nicht weniger als 8% Gew./Vol. eines niedrigsiedenden Alkohols, nicht weniger als 40% Gew./Vol. Glycerin, nicht mehr als 45% Gew./Vol. einer wässrigen Lösung wenigstens eines sechswertigen Alkohols, einen Lösungsvermittler, wenigstens einen Aromastoff und wenigstens eine Puffersubstanz, iim den pH der Zusammensetzung zwischen 7,3 und 8,3 zu halten.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 0,2% Gew./Vol. Temazepam.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Lösungsvermittler Polyvinylpyrro-lidon ist und wenigstens 2% Gew./Vol. der Zusammensetzung umfasst.
4. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Alkohol polymeres Glykol ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Alkohol Polyethylenglycol 400 oder Polyethylenglycol 100 ist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch 5 bis 15% Gew./Vol. des (der) polymeren Alkohols(e).
7. Zusammensetzimg nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch 5% Gew./Vol. des (der) polymeren Akkohols(e).
8. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch 8 bis 10% Gew./Vol. Äthanol.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch 8,8% Gew./Vol. Äthanol.
10. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch wenigstens 50% Gew./ Vol. Glycerin.
11. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der sechswertige Alkohol Mannit oder Sorbit ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung eine 70%ige Gew./ Gew. Sorbitlösung ist.
13. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der anfängliche pH der Zusammensetzung zwischen 7,5 und 8 liegt.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der anfängliche pH der Zusammensetzung wenigstens 7,6 ist.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der anfängliche pH der Zusammensetzung etwa 7,8 ist.
16. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Puffersubstan-z(en) Natriumphosphat und/oder Zitronensäure umfasst (umfassen).
17. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der (die) Aroma-stoff(e) Pfefferminzöl und/oder Zitronenöl umfasst (umfassen).
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, gekennzeichnet durch terpenfreies Zitronenöl.
19. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Farbstoff.
20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Farbstoff Chlorophyll ist.