DE69001088T2

DE69001088T2 - Oral zur verabreichendes arzneimittel zur gastrointestinalen waesche, insbesondere zur diagnostischen verwendung oder als kathartisches laxans.

Info

Publication number: DE69001088T2
Application number: DE9090200874T
Authority: DE
Inventors: Virginio Castagnola; Giuliano Frigerio; Enzo Giorgetti
Original assignee: Giuliani SpA
Current assignee: Giuliani SpA
Priority date: 1989-04-17
Filing date: 1990-04-10
Publication date: 1993-08-19
Anticipated expiration: 2010-04-11
Also published as: EP0396165B1; JPH02292223A; CA2014569C; CA2014569A1; DK0396165T3; US5124144A; DE69001088D1; IT8920168A0; IT1229568B; ATE86861T1; EP0396165A1; JP3255641B2

Description

Zubereitungen bestehend aus wäßrigen Lösungen von Polyethylenglykol und Elektrolyten, wie beispielsweise wasserfreiem Natriumsulfat, Natriumbicarbonat, Natriumchlorid und Kaliumchlorid sind zur Verwendung des schnellen Waschens des Colon bekannt. Wenn eine wirkungsvolle gastrointestinale Spülung erforderlich ist, wird diese Zubereitung allgemein oral in einer Menge von etwa 4 l, wobei die Zusammensetzung pro Liter üblicherweise folgende ist:
Polyethylenglykol 59 g
Natriumsulfat 5,68 g
Natriumbicarbonat 1,68 g
Natriumchlorid 1,46 g
Kaliumchlorid 0,745 g
und Wasser, um 1 l zu ergeben,
eingesetzt.
Die Vorteile der Verwendung derartiger Zubereitungen sind die drastische Reduktion der Spülungszeit (von 2 bis 3 Tagen auf 4 bis 5 h) und die Minimierung von Wasser und elektrolytischen Verlusten.
Dies stellt wesentliche Verbesserungen, welche aus zwei essentiellen Charakteristika der Zubereitung herrühren, dar, nämlich ihre Isoosmotizität mit physiologischen Flüssigkeiten und den Ausgleich der ionischen Spezies in Lösung, um die Transportmechanismen, welche die gastrointestinale Absorption regulieren, zu kompensieren.
Diese Charakteristaka resultieren in einer im wesentlichen Isotonizität zwischen der Zubereitung und den intra- und extrazellulären Fluids der Darmröhrenwände.
Bei der Entwicklung derartiger Präparationen wurde diese Isotonizität durch experimentellen Ausgleich der ionischen Spezies in Lösung erreicht und ebenfalls durch Kalkulieren des osmotischen Druckes und Berechnen des Mechanismus mit kontrolliertem Transfer über die Magen-Darm-Wände.
Ein schwerer Nachteil dieser bekannten Zubereitungen ist jedoch ihr unzweifelhaft unangenehmer, bitterer, salzartiger Geschmack, welcher bei empfindlicheren Patienten zum Erbrechen führt und so die Aufnahme verhindert. Jedoch ist das Erfordernis der Isotonizität der Lösung notwendig, um die zuvor beschriebenen Vorteile zu erreichen, was die Einführung von wasserlöslichen Adjuvantien in bekannte Formulierungen nicht allgemein möglich oder zumindest sehr problematisch macht, da sie die Isotonizität ändern würden. In diesem Bezug führen einige kommerzielle Präparationen ausdrücklich an, daß Geschmackskorrektoren nicht zugesetzt werden dürfen beim Verdünnen der Zubereitung.
Weiters ist es in den zuvor genannten Zubereitungen der bekannten Art nicht opportun, merkbare Mengen von Substanzen, welche durch die Intestinalflora fermentiert werden können, zuzusetzen, da Gas gebildet werden könnte, welches in bezug auf die Colonoscopie mit Elektrokauterisierung extrem gefährlich wäre. Es ist auch nicht möglich, wasserlösliche Substanzen in derartigen Mengen, daß sie die osmotischen Bedingungen der Lösung verändern, zuzusetzen. Dieser Effekt würde zu dem Verlust der Effektivität und der Toleranz der Zubereitung führen. Es ist auch nicht möglich, Elektrolyten zuzusetzen, welche die Konzentration von einer oder mehrerer der ionischen Spezies, die in der Zubereitung enthalten sind, signifikant verändern würden. Das Ergebnis wäre analog zu jenem, welches durch Verändern der Osmolarität erreicht würde. Ein weiteres Hindernis, wasserlösliche Substanzen zur Geschmackskorrektur zuzusetzen, insbesondere Süßungsmittel, ist, daß die meisten natürlichen Süßstoffe, wie Saccharose, Fructose, Glucose und Sorbitan eine Fermentation der Zubereitung bewirken würden und eine Änderung seiner Osmolarität.
Für andere Süßungsmittel, wie synthetische Süßstoffe, besteht ein weiteres Problem beim Zusatz auf Grund der oben beschriebenen allgemeinen Probleme, insbesondere dem Problem der Toxizität in hohen Dosen, so daß die verträgliche tägliche Dosis (ADD) in Betracht gezogen werden muß.
Wenn man sich in Erinnerung ruft, daß die Zubereitungen der bekannten Art oral in einer Menge von 4 l Lösung pro Einheit der Verabreichung gegeben werden, sind praktisch alle synthetischen Süßungsmittel, wenn sie in effektiven Dosen gegeben würden, unverträglich mit den durch Regeln fixierten ADD's.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß es möglich ist, eine Zubereitung zur oralen Verwendung der oben beschreibenden Art zur Verfügung zu stellen, welche, obwohl sie in bezug auf die Kapazität zur schnellen gastrointestinalen Spülung unverändert geblieben ist, von wesentlich geändertem Geschmack in bezug auf die Tatsache, daß sie für den Patienten wohltuend ist, geändert wurde.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde auch gefunden, daß diese Zubereitung nicht nur eine wirksame gastrointestinale Spülung, sondern in geringeren Dosen auch eine wirksame Aktivität als kathartisches Laxan besitzt.
Die vorliegende Erfindung, welche die oben beschriebenen überraschenden Effekte und andere Vorteile zeigt, wird in der Folge noch weiter deutlich und besteht aus einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwen-dung bei gastrointestinalen Spülungen, insbesondere für diagnostische Zwecke, oder als kathartisches Laxan, des Typus enthaltend Polyethylenglykol, wasserfreies Natriumsulfat, Natriumbicarbonat, Natriumchlorid und Kaliumchlorid, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie auch folgende Komponenten: Saccharin, Acesulfam-K und einen Geschmacksstoff gewählt aus Mandarinen, frischen Fruchtgeschmacksrichtungen, enthält.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß der Zusatz der Komponenten in den in der Folge beschriebenen geeigneten Konzentrationen die Isotonizität der Endlösung nicht verändert, wie sie für eine korrekte und zufriedenstellende gastrointestinale Spülung in der erforderlichen kurzen Zeit von ein paar Stunden notwendig ist. Es wurde auch gefunden, daß keine anderen nachteiligen Effekte, wie die Fermentation und ein ionisches Ungleichgewicht auftreten und daß die Zusammensetzung fähig ist, den Zusammensetzungs-ADD auf verträglichen Werten zu halten. Diese Effekte, kombiniert mit einem guten Geschmack, sollten sämtliche Probleme ihrer Verabreichung an den Patienten vermeiden.
Die Charakteristika und Vorteile dieser Erfindung werden aus den folgenden praktischen Beispielen weiter erläutert.

Beispiel 1:

Granulat mit Spezial-Mandarinenaroma. (Kathartisches Laxan oder gastrointestinale Spülung)

Dies ist eine granuläre Zusammensetzung, welche in Einzeldosis-Fraktionen geteilt ist, die zum Zeitpunkt der Verwendung in einem vorbestimmten Volumen Leitungswasser gelöst werden.
Die Formel zur Herstellung von 0,5 l extemporaner Lösung ist folgende: kathartisches Laxan max. Dasis 1 l gastrointestinale Spülung max. Dosis 4 l - PA1 Polyethylenglykol (3000-4000) - PA2 wasserfreies Natriumsulfat - PA3 Natriumbicarbonat - PA4 Natriumchlorid - PA5 Kaliumchlorid - SC1 Saccharin - SC2 Natriumcyclamat - SC3 Acesulfam-K - SC4 wasserlösliches Mandarinenaroma Nahrungsmittelreinheit (Puder oder Flüssigkeit, Ausbeute ≥ 1:500) ≤ 1.000 g (je nach Ausbeute)

Herstellungsverfahren:

A - Auswiegen der Komponenten in dem durch die Dosierungsformel angegebenen Verhältnis je nach der Größe der herzustellenden Fraktion.
B - Einfügen der Komponente PA1 in einen geeigneten rostfreien Stahl-Pulver-Mixer, nachdem sie durch ein 10-20 mesh rostfreies Stahlsieb gesiebt wurde.
C - Zusetzen der Komponente PA2, nachdem sie durch ein 20-30 mesh rostfreies Stahlsieb gesiebt wurde.
D - Zusetzen der Komponenten PA3, PA4, PA5, SC1, SC2, SC3 und SC4 (nur wenn sie ein Pulver ist), nachdem diese durch ein 30- 40 mesh rostfreies Stahlsieb gesiebt wurden und miteinander vermischt wurden.
E - 15-30 min Mischen, je nach dem verwendeten Mischer.
F - Wenn die Komponente SC4 vollständig oder teilweise in flüssiger Form verwendet wird, wird sie auf die anderen Komponenten während dem Vermischen aufgesprüht, indem eine übliche Sprüheinrichtung, die mit sehr geringem Druck arbeitet, verwendet wird.
G - Teilen der Mischung in Einzeldosis-Fraktionen (Cachets, Flaschen usw.) mit einem üblichen Verteiler, wobei eine Verteilungsgenauigkeit von ± 5 der Theorie für jede Fraktion eingehalten werden muß.
H - Herstellen der Endpackung, welche die nötige Nummer der Fraktionen enthält, um den pharmazeutischen und kommerziellen Erfordernissen der Präparation zu genügen.

Beispiel 2:

Granulate mit verschiedenem Frischfrucht-Geschmack.

Beispiel 1 wird mit Ausnahme der Komponente SC4 wiederholt. An ihrer Stelle werden verschiedene flüssige oder pulverförmige Frischfruchtaromen mit Nahrungsmittelreinheit, welche eine Ausbeute gleich oder größer von 1:500 haben, wahllos entweder alleine oder in verschiedenen Kombinationen in den Mengen, die in der Formel von Beispiel 1 angegeben sind, zugesetzt. Analoge Ergebnisse werden mit allen Fruchtaromen erzielt, welche den Geschmack von frischen Früchten zur Verfügung stellen (jedoch nicht sogenannte Trockenfrüchte wie Walnüsse, Haselnüsse, Erdnüsse usw.) u.zw. auch von verschiedenen Kategorien, wie:
- klassische Früchte (Kirsche, Pflaume, Apfel, Aprikose usw.)
- Zitrusfrüchte (ohne Orange usw.)
- Wildfrüchte (Erdbeere, Blaubeere, Himbeeren usw.)
- tropische Früchte (Grapefruit, Ananas, Banane usw.)

Beispiel 3:

Konzentrierte Lösung mit speziellem Mandarinenaroma. (Kathartisches Laxan oder gastrointestinale Spülung)

Dies ist eine konzentrierte Lösung, welche in Einzeldosis- Fraktionen geteilt wird, welche zum Zeitpunkt der Verwendung mit Wasser auf ein gegebenes Endvolumen verdünnt werden sollen.
Die Formel für eine Dosis, welche 0,5 l extemporane Lösung ergeben soll: kathartisches Laxan max. Dosis 1 l gastrointestinale Spülung max. Dosis 4 l - PA1 Polyethylenglykol (3000-4000) - PA2 wasserfreies Natriumsulfat - PA3 Natriumbicarbonat - PA4 Natriumchlorid - PA5 Kaliumchlorid - SC1 Saccharin - SC2 Natritimcyclamat - SC3 Acesulfam-K - SC4 wasserlösliches Mandarinenaroma in Nahrungsmittelreinheit (Puder oder Flüssigkeit, Ausbeute ≥ 1:1000) - SC5 ca. 50% "ana"-Lösung von Methyl-, Ethyl- und Propylestern von p-Hydroxybenzoesäure stabilisiert mit NaOH und Natriumbenzoat - VSI Leitungswasser auf 250 ml

Herstellungsverfahren:

A - Auswiegen der Komponenten in den in der Dosierungsformel angegebenen Verhältnissen, je nach Größe der herzustellenden Fraktion.
B - Einfügen der Komponente VSI in einen geeignet großen rostfreien Stahlkessel, welcher mit einem mechanischen Rührer versehen ist und Beginn des Rührens.
C - Während dem Rühren werden alle anderen Komponenten in der umgekehrten Reihenfolge der Dosierungsformel eingefügt.
D - Fortsetzen des Rührens, bis sämtliche Komponenten gelöst wurden (klare Lösung) etwa 30 min.
E - Teilen der Lösung in Einzeldosis-Fraktionen (Flaschen Cachets usw.) mit Hilfe eines üblichen Verteilers mit einer Verteilungsgenauigkeit von 5% der Theorie für jede Fraktion.
F - Herstellen einer Endpackung, welche die notwendige Anzahl von Fraktionen enthält, um die pharmazeutischen und kommerziellen Erfordernisse der Zubereitung zu erfüllen.

Beispiel 4:

Konzentrierte Lösungen, verschiedene Frischfruchtaromen.

Beispiel 3 wird in seiner Gesamtheit mit Ausnahme der Komponente SC4 wiederholt.
An ihrer Stelle werden verschiedene flüssige oder pulverförmige Frischfruchtaromen mit Nahrungsmittelreinheit, welche eine Ausbeute gleich oder größer 1:1000 ergeben, wahllos entweder allein oder in verschiedenen Kombinationen in den in der Formel von Beispiel 3 angeführten Mengen einge-setzt. Analoge Ergebnisse werden mit allen Fruchtaromen, welche einen frischen Fruchtgeschmack ergeben (doch nicht mit den sogenannten Trockenfrüchten, wie Walnüssen, Haselnüssen, Erdnüssen usw.), erhalten, selbst aus verschiedensten Kategorien, wie
- klassische Früchte (Kirsche, Pflaume, Apfel, Aprikose usw.)
- Zitrusfrüchte (Zitrone, Orange usw.)
- Wildfrüchten (Erdbeere, Blaubeere, Himbeere usw.)
- tropische Früchte (Grapefruit, Ananas, Banane usw.)
erzielt.

Beispiel 5:

Fertiglösung mit speziellem Mandarinenaroma.

Dies ist eine verwendungsfertige Lösung, welche in Einzeldosis-Fraktionen, die je nach der angegebenen Posologie verwendet werden kann. Formel für eine 0,5 l-Dosis. kathartisches Laxan max. Dosis 1 l gastrointestinale Spülung max. Dosis 4 l - PA1 Polyethylenglykol (3000-4000) - PA2 wasserfreies Natriumsulfat - PA3 Natriumbicarbonat - PA4 Natriumchlorid - PA5 Kaliumchlorid - SC1 Saccharin - SC2 Natriumcyclamat - SC3 Acesulfam-K - SC4 wasserlösliches Mandarinenaroma in Nahrungsmittelreinheit (Puder oder Flüssigkeit, Ausbeute > 1:2000) - SC5 ca. 50% "ana"-Lösung von Natriumsalzen von Methyl-, Ethyl- und Propylestern von p-Hydroxybenzoesäure stabilisiert mit NaOH und Natriumbenzoat - VSI Leitungswasser auf 500 ml

Herstellungsverfahren:

A - Auswiegen der Komponenten in den in der Dosierungsformel angegebenen Verhältnissen je nach herzustellender Fraktion.
B - Einfügen der VSI-Komponente in einen geeignet großen rostfreien Stahl-Lösungskessel, welcher mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist und Beginn des Rührens.
C - Während dem Rühren werden alle anderen Komponenten in umgekehrter Reihenfolge als dies in der Formel angegeben ist, eingefügt.
D - Fortsetzung des Rührens, bis alle Komponenten gelöst sind (klare Lösung), d.h. etwa 30 min.
E - Teilen der Lösung in Einzeldosis-Fraktionen (Flaschen, Cachets usw.) mit Hilfe eines üblichen Verteilers mit einer Verteilungsgenauigkeit von ± 5% der Theorie für jede Fraktion.
F - Herstellen der Endpackung, welche die notwendige Anzahl von Fraktionen enthält, um die pharmazeutischen und kommerziellen Erfordernisse der Zubereitung zu erfüllen.

Beispiel 6:

Fertiglösungen mit verschiedenen frischen Fruchtaromen.

Beispiel 5 wird wiederholt in seiner Gesamtheit mit Ausnahme der Komponente SC4.
An ihrer Stelle werden flüssige oder pulverförmige Frischfruchtaromen mit Nahrungsreinheit, welche eine Ausbeute gleich oder größer 1:2000 ermöglichen, wahllos entweder alleine oder in Kombinationen in den in der Formel von Beispiel 5 angegebenen Mengen verwendet. Analoge Ergebnisse werden mit allen Fruchtaromen, welche einen Frischfrucht- Geschmack ergeben (jedoch nicht mit den sogenannten Trockenfrüchten, wie Walnüssen, Haselnüssen, Erdnüssen usw.) selbst der verschiedenen Kategorien, wie
- klassische Früchte (Kirsche, Pflaume, Apfel, Aprikose usw.)
- Zitrusfrüchte (Zitrone, Orange usw.)
- Wildfrüchten (Erdbeere, Blaubeere, Himbeere usw.)
- tropische Früchte (Grapefruit, Ananas, Banane usw.)
erreicht.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden experimentell getestet. Das folgende wurde in jedem Fall in Betracht gezogen: jedes Hervorrufen von Effekten, wie Fermentation; Instabilität bei pH 7,5; das Aufrechterhalten der Osmolarität in den gewünschten Limits, d.h. im Bereich von 237-321 m osMol/l; ionisches Ungleichgewicht; ADD 70 in 1 l (Verwendung als kathartisches Laxan); ADD 70 in 4 l (Verwendung als gastrointestinale Spülung).
Totale Abwesenheit von negativen Effekten wurde in allen Fällen gefunden. Die Zusammensetzungen wurden dann an Patienten verabreicht, welche den Geschmack in einer 0-10 aufweisenden Skala, welche von sehr schlecht bis sehr gut gereiht war, beurteilten. Alle experimentellen Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben: TABELLE Gesamtbewertung Zusammensetzg. d. Erfindung: zur Basis zusammengesetzten Komponenten Geschmack Fermentation Stabilität bei pH 7,5 Osmolarität ionisches Ungl. Formel Mittelwerte akzeptabel Saccharin Acesulfam K Frischfruchtaroma Mandarinenaroma Natriumcyclamat je nach Ausbeute entspricht nein TABELLE (Fortsetzung) akzeptabel hoch Saccharin Natriumcyclamat Acesulfam-K Mandarinenaroma Frischfruchtaroma je nach Ausbeute entspricht nein
Aus den Daten der Tabelle kann ersehen werden, daß die Erfindung es erlaubt, Zubereitungen herzustellen, welche die zu Beginn ausgeführten technischen Probleme in bezug auf den unannehmbaren Geschmack der Zusammensetzung lösen, wobei sie vollständig die negativen Effekte aus dem Stand der Technik, welche durch den Zusatz von weiteren Komponenten zu der Basisformulierung hervorgerufen werden, vermeiden.
Gemäß der Erfindung wurde auch gefunden, daß bei den zuvor beschriebenen geringeren Dosen der formulierten Zusammensetzungen diese auch eine weitere wirksame Verwendung als kathartisches Laxan aufweisen, was bis dato in der Technik nicht bekannt war.

Claims

1. Oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei gastrointestinalen Spülungen, insbesondere für diagnostische Zwecke, oder als kathartisches Laxan, des Typus enthaltend Polyethylenglykol, wasserfreies Natriumsulfat, Natriumbicarbonat, Natriumchlorid und Kaliumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch folgende Komponenten: Saccharin, Acesulfam-K und einen Geschmacksstoff gewählt aus Mandarinen, frischen Fruchtgeschmacksrichtungen enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in 0,5 l wäßriger Lösung folgende Bestandteile enthalten sind:

Polyethylenglykol (3000-4000) 25,5 g ± 20%

wasserfreies Natriumsulfat 2,843 g ± 10%

Natriumbicarbonat 0,843 g ± 10%

Natriumchlorid 0,733 g ± 10%

Kaliumchlorid 0,371 g ± 10%

Saccharin 0,010-0,320 g

Acesulfam-K 0,040-0,160 g

Geschmacksstoff ≤ 1000 g (je nach Erfordernis)

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch Natriumcyclamat enthält.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in 0,5 l wäßriger Lösung folgende Bestandteile enthalten sind:

Polyethylenglykol (3000-4000) 25,5 g ± 20%

wasserfreies Natriumsulfat 2,843 g ± 10%

Natriumbicarbonat 0,843 g ± 10%

Natriumchlorid 0,733 g ± 10%

Kaliumchlorid 0,371 g ± 10%

Saccharin 0,010-0,320 g (kathartisches Laxan) 0,010-0,025 g (gastrointestinale Spülung)

Natriumcyclamat bis zu 0,100 g

Acesulfam-K 0,040-0,160 g (kathartisches Laxan) 0,040-0.080 g (gastrointestinale Spülung)

Geschmacksstoff ≤ 1000 g (je nach Erfordernis)

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, insbesondere zur Verwendung als kathartisches Laxan, welches in einer Maximaldose von 1 l Lösung verabreicht wird, dadurch gekennzeichnet, daß in 0,5 l wäßriger Lösung folgende Bestandteile enthalten sind:

Polyethylenglykol (3000-4000) 25,5 g ± 20%

wasserfreies Natriumsulfat 2,843 g ± 10%

Natriumbicarbonat 0,843 g ± 10%

Natriumchlorid 0,733 g ± 10%

Kaliumchlorid 0,371 g ± 10%

Saccharin 0,010-0,320 g

Natriumcyclamat 0,000-0,100 g

Acesulfam-K 0,040-0,160 g

Geschmacksstoff ≤ 1000 g (je nach Erfordernis)

6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, insbesondere zur Verwendung als gastrointestinale Spülung, welche in einer Maximaldose von 4 l Lösung verabreicht wird, dadurch gekennzeichnet, daß in 0,5 l wäßriger Lösung folgende Bestandteile enthalten sind:

Polyethylenglykol (3000-4000) 25,5 g ± 20%

wasserfreies Natriumsulfat 2,843 g ± 10%

Natriumbicarbonat 0,843 g ± 10%

Natriumchlorid 0,733 g ± 10%

Kaliumchlorid 0,371 g ± 10%

Saccharin 0,010-0,025 g

Natriumcyclamat 0,050-0,100 g

Acesulfam-K 0,040-0,080 g

Geschmacksstoff ≤ 1000 g (je nach Erfordernis)

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in fester Form, z.B. als Granulat, vorliegt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer wäßrigen Lösung vorliegt.

9. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche als gastrointestinale Spülung.

10. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines kathartischen Laxans.

11. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines laxativen Agens in Form eines Medikamentes, welches für die laxative Verwendung geeignet ist.